FARMACOLOGIA: LEZIONE 18 - AUTACOIDI

INSEGNANTE

• Prof.ssa Sassone

DATA

• 17/04/2026

AUTORI

• Davide Maffezzoni
• Alessio Cuzzolino

REVIEWER

• Daniela Gianani

PATHWAY DELLA LIPOSSIGENASI

• La 5-lipossigenasi è una proteina:
    - Presente sulla membrana delle cellule ematiche della serie bianca
    - Libera nel citosol quando la cellula non è stimolata
  

• Quando la cellula riceve uno stimolo pro-infiammatorio (indotto da attivazione di eosinofili, mastociti, monociti e polimorfonucleati):
    - Aumenta la concentrazione di calcio
    - L'acido arachidonico viene trasferito da una proteina di membrana chiamata FLAP
      - FLAP partecipa anche all'attivazione della 5-lipossigenasi
  

• Una volta attivata, la 5-lipossigenasi:
    - Trasloca nel nucleo
    - Induce la produzione di leucotrieni A4 (a partire dall'acido arachidonico)
    - Il leucotriene A4 può essere convertito in altri prodotti pro-infiammatori:
      - LTB4: È una potente sostanza chemiotattica per i neutrofili (recettori denominati BLT)
      - Leucotrieni sulfidopeptidici: (LTC4, LTD4, LTE4) con recettori chiamati CYSLT1-2

• Questo pathway è fondamentale per la terapia contro l'asma:
    - Inibendo i leucotrieni sulfidopeptidici, che sono potenti sostanze costrittrici pro-infiammatorie a livello della muscolatura vascolare e bronchiale
    - Regolano produzione di muco, permeabilità vascolare e iper-reattività bronchiale

• Farmaci utilizzati nel trattamento dell'asma:
    - Zileuton: Inibitore della 5-lipossigenasi
      - Induce riduzione di edema, infiammazione, bronco-costrizione e produzione di muco
    - Farmaci che agiscono su recettori per leucotrieni sulfidopeptidici (CYSLT1-2)
      - Farmaci anti-asmatici per trattamento asma e rinite allergica

OSSIDO NITRICO

• L'ossido nitrico (NO) è una piccola molecola gassosa conosciuta anche come monossido di azoto.

• È un importante mediatore fisiologico, fondamentale in:
    - Regolazione del tono vascolare
    - Regolazione del sistema immunitario
    - Trasmissione nervosa
    - Metabolismo
    - Funzionalità del sistema muscoloscheletrico
  

• Produzione di NO:
    - Viene prodotto da enzimi endogeni denominati NOS 1-2-3, dove:
      - nNOS (NOS-1): Identificato in neuroni, ma presente anche in altri tessuti, produce NO in quantità nanomolari
      - iNOS (NOS-2): Prodotto durante infiammazioni, produce NO in quantità micromolari (fattore di differenza di 1000 rispetto a nNOS)
      - eNOS (NOS-3): Presente in cellule endoteliali, piastrine e miociti cardiaci, produce anch'essa NO in quantità nanomolari

• Funzione di NO:
    - Ha due principali bersagli:
      1. Guanilato ciclasica citosolica:
         - Enzima che produce cGMP attivando chinasi e canali cGMP-dipendenti
         - Risultato finale: riduzione del calcio intracellulare, inibendo PLC e canali del calcio
      2. Citocromo c ossidasi:
         - Enzima della catena respiratoria, converte O2 in H2O e partecipa alla produzione di ATP
         - In condizioni di ipossia, il NO si lega all'eme, riducendo produzione di radicali liberi e favorendo glicolisi per ATP

• Uso clinico del NO:
    - Nitroglicerina: Libera NO nell'organismo; usata come vasodilatatore in angina pectoris, ipertensione e scompenso cardiaco (somministrazione orale)
    - Usato anche come farmaco gassoso in insufficienza respiratoria neonatale
    - Effetti sul sistema nervoso: NO ha un ruolo nella long-term potentiation, fondamentale per la memoria e il rimodellamento sinaptico

• NO e emicrania:
    - Genera vasodilatazione di vasi cerebrali, causando potenziali effetti avversi

• NO nel sistema periferico:
    - Agisce come neurotrasmettitore in fibre non adrenergiche e colinergiche; essenziale per erezione del pene nei tessuti cavernosi
    - Sviluppo di farmaci come Sildenafil (Viagra): Agisce bloccando la fosfodiesterasi-5 (PDE5), aumentando effetti vasodilatatori

CHININE

• Le chinine includono due molecole: bradichinina e callidina.
    - Bradichinina: Composta da 9 amminoacidi
    - Callidina: Formata da 10 amminoacidi (identica alla bradichinina, ma con un residuo di lisina in più)
• Svolgono ruoli nei danni tissutali, reazioni allergiche, infezioni, eventi infiammatori:
    - Causano dolore, vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare
  
• Prodotte a partire da un precursore, il chininogeno, soggetto a modificazioni per formare bradichinina e callidina.
• Metabolizzate da peptidasi plasmatiche e tissutali, tra cui chininasi 2 (ACE), che converte angiotensina 1 in angiotensina 2, aumentando pressione arteriosa.
    - ACE inibitori: utilizzati contro l'ipertensione, ma possono causare tossi se bloccano anche il metabolismo delle chinine
  
• Ruolo pro-infiammatorio:
    - Interagiscono con recettori accoppiati a proteine G, con pathway intracellulare complesso
    - Ruoli fisiologici inclusi effetto cardioprotettivo e aumento dell'escrezione di sodio
  
• Farmaci inibitori delle chinine usati in caso di angioedema ereditario

ISTAMINA

• L'istamina è una molecola presente nel nostro organismo.
    - Prodotta da istidina e degradata in vari tessuti; elevata concentrazione nei mastociti e basofili
    - Funziona nella produzione di acido cloridrico a livello gastrico e in risposte allergiche
    - Ha 4 recettori distinti: H1, H2, H3, H4
  
• Risposta triplice di Lewis alla iniezione intradermica di istamina:
    - Eritema
    - Edema locale
    - Iperemia
  
• Effetti patologici dell'istamina:
    - Ipotensione, tachicardia, stress respiratorio, shock anafillatico
  
• Effetti fisiologici dell'istamina nel SNC:
    - Regola il ciclo sonno-veglia e i processi cognitivi
  
• A livello gastrico, stimola la produzione di acido tramite recettori H2;
    - Sinergia con acetilcolina e gastrina

FARMACI

• Recettori H3 e H4:
    - Non sono target di farmaci, ma ci sono molecole in studio
  

• Recettori H1 e H2:
    - H1 utilizzati nei farmaci anti-istaminici contro le allergie
      - Rappresentano un importante mediatore dell'allergia
    - H2 usati in farmaci antiacidi per lo stomaco:
      - Antagonisti competitivi bloccano il recettore, riducendo effetto acido
      - Permettono produzione di idrogenioni post-prandiali, ma bloccano produzione acida notturna

• Antistaminici:
    - Prima generazione: Attraversano barriera ematoencefalica, provocano sonnolenza
    - Seconda generazione: Meno attraversamento, meno sonnolenza; indicati in attività di attenzione, come guida
      - Prima generazione usati anche come induttori del sonno

SEROTONINA

• Prodotta a partire dal triptofano.
    - Ha 17 recettori, di cui quasi tutti accoppiati a proteine G; eccetto il 5-HT3 (recettore canale)
  

• Ruolo della serotonina include:
    - Regolazione della contrazione cardiaca
    - Controllo della pressione
    - Patogenesi dell'ipertensione polmonare
    - Funzione a livello gastrointestinale

• In SNC, regola umore e dolore:
    - Modulatori della percezione del dolore (es. tramadolo)
    - Farmaci contro recettori della serotonina usati per cefalea
    - Recettore 5-HT3 utilizzato come antiemetico

• Attività nelle piastrine:
    - Rilascio di serotonina durante attivazione piastrinica, rilevante nel controllo dell'emostasi