Lezione 13 – Anemie ed Emoglobinopatie

Eritrociti: morfologia e fisiologia

  • Anucleati; nucleo perso in maturazione
    • Forma disco-biconcava ➜ facilita empilamento e scambi gassosi
  • Diametro medio ≈ 8 μm8\ \mu m
  • Emivita fisiologica ≈ 120120 giorni
    • In emolisi ↓ drastica

Definizione di anemia (OMS)

  • Parametro discriminante = concentrazione Hb:
    • Donna: <12\ g/dL
    • Uomo: <13\ g/dL
  • Gradi di severità (entrambi i sessi):
    • Lieve: >10\ g/dL
    • Moderata: 8!÷!10 g/dL8!\div!10\ g/dL
    • Severa: <8\ g/dL

Patofisiologia generale

  • Hb ↓ ➜ trasporto O$_2$ ↓ ➜ compensi
    • ↑ gittata cardiaca, tachipnea, vasocostrizione selettiva
  • Perdita sanguigna
    • Acuta: collasso già a ≈13\approx\tfrac13 massa Hb
    • Cronica: compenso possibile fino a 50%50\% massa Hb

Epidemiologia essenziale

  • Elevata prevalenza in Africa, Medio Oriente, Sud-Est Asiatico
  • Picco: età prescolare, scolari, gravidanza, sesso femminile, anziani

Anamnesi mirata

  • Esposizione a farmaci anemizzanti (ATB, FANS, antiacidi, anticoagulanti, vit. D, chemioterapici)
  • Storia familiare: emoglobinopatie, talassemie, coagulopatie
  • Abitudini alimentari: alcol, vegetarianesimo, malassorbimenti (celiachia, sprue), carenze B9/B12/Fe
  • Perdite occulte: alvo, urine, mestruazioni, gravidanza

Diagnostica di laboratorio iniziale

  • Emocromo: Hb, GR, Ht (cut-off uomo <4.5\times10^6/\mu L; donna <4.0\times10^6/\mu L; Ht uomo <40\%, donna <37\%)
  • Conta reticolociti (numero assoluto!)
    • Formula: %Ret×GR(/μL)\%\text{Ret} \times GR(/\mu L)
    • Soglie: <25 000/μL<25\,000/\mu L → ipo-reticolocitosi; >100 000/μL>100\,000/\mu L → iper-reticolocitosi
  • Indici eritrocitari
    • MCVMCV: micro <80 fL<80\ fL, normo 80!÷!95 fL80!\div!95\ fL, macro >95 fL>95\ fL
    • MCHCMCHC: ipo/ normo/ ipercromia
  • Striscio periferico: forme anomale (schistociti, sferociti, falci ecc.)
  • Eventuali: chimica (LDH↑, bilirubina indiretta↑, haptoglobina↓), aspirato/biopsia midollare

Algoritmo semplificato

  1. Anemia isolata?
    • Se pancitopenia ➜ sospetto mielodisplasie, mieloftisi, B12/folati
  2. Reticolociti
    • Alti ➜ perdita/emolisi
    • Bassi ➜ produzione inadeguata ➜ valutare MCVMCV
  3. MCVMCV alto (macro) ➜ B12, B9, epatopatie, alcol, farmaci, mielodisplasia
  4. MCVMCV normale ➜ aplasia, IR, flogosi cronica
  5. MCVMCV basso (micro) ➜ sideropenia, talassemie, sideroblastiche

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA DELLE ANEMIE

Gruppo 1 – Ridotta formazione di eritroblasti (reticolociti bassi)

  • Diamond-Blackfan (congenita, AD, rara)
  • Eritroblastopenie acquisite idiopatiche/autoimmuni
    • Secondarie a timomi, mieloma, linfomi, infezioni, farmaci
  • Anemia da insufficienza renale
    • Deficit di eritropoietina ➜ terapia sostitutiva (EPO)

Gruppo 2 – Eritropoiesi inefficace (anemie MACROCITICHE megaloblastiche)

  • Deficit vitamina B12
    • Meccanismo: mancato complesso con Fattore Intrinseco (corpo gastrico) ➜ ileo distale
    • Gastrite atrofica autoimmune: anticorpi anti-parietali; acloridria, ipergastrinemia; associazioni Hashimoto, DM1
    • Malattie ileali (Morbo di Crohn, ileostomia), flora batterica, metformina, alcol, pancreatopatie
    • Clinica: colorito "giallo-limone", glossite, cheilite angolare, neuropatie (↓ mielina per mancata sintesi succinil-CoA)
    • Laboratorio: MCV>100, macro-ovalociti, neutrofili ipersegmentati, LDH↑, bilirubina indiretta↑, reticolociti↓, midollo "blu" con megaloblasti
    • Terapia: B12 i.m.; crisi reticolocitaria in 7-10 gg
  • Deficit folati (B9)
    • Assorbimento digiuno; cause: dieta cotta, malassorbimenti (celiachia, sprue), gravidanza, chemioterapici (methotrexate)
    • Stessi quadri megaloblastici; terapia orale
  • Anemia saturnina, farmaci antimetaboliti ➜ quadri analoghi

Gruppo 3 – Ridotta sintesi di Hb (MICROCITICHE ipocromiche)

Talassemie (difetti quantitativi catene globiniche)
Beta-talassemia
  • Trasmissione AR; >300 mutazioni (β$^0$, β$^+$, β$^{++}$)
  • Patogenesi: eccesso catene α ➜ precipitazione intramidollare ➜ eritropoiesi inefficace + emolisi periferica
  • Fenotipi
    • Major (Morbo di Cooley): omozigote/ doppia eterozigosi severa
    • Diagnosi <6 mesi; Hb molto bassa, ittero, epatosplenomegalia, "cranio a spazzola", ritardo crescita
    • Trasfusioni ogni 20 gg ➜ emosiderosi (cuore, fegato, endocrino)
    • Intermedia: β$^+$ β$^+$ ➜ anemia moderata
    • Minor (tratto): eterozigote asintomatico ➜ fondamentale screening prematrimoniale
  • Complicanze: cardiopatie, cirrosi, endocrinopatie, infezioni, ipersplenismo
  • Terapie: trasfusioni + chelanti (deferasirox ecc.), trapianto cellule staminali, induttori HbF (idrossiurea, decitabina), terapia genica
Alfa-talassemia
  • 4 geni α sul crom.16; fenotipi
    • 1 gene mutato: silente
    • 2 geni: tratto α-talassemico (microcitosi lieve)
    • 3 geni: HbH disease (anemia clinica)
    • 4 geni: idrope fetale (Hb Barts) ➜ incompatibile con la vita
Altre forme
  • δβ-talassemia, Hb Lepore (fusione δ-β), persistenza ereditaria HbF
Emoglobinopatie qualitative
  • Hb S (anemia falciforme)
    • Mutazione glutammato→valina posizione 6 catena β
    • Omozigoti: HbS 100% ➜ crisi vaso-occlusive, emolisi cronica
    • Eterozigoti: protezione malaria (selezione positiva), sintomi lievi
    • Fattori scatenanti: ipossia, febbre, acidosi, disidratazione
    • Striscio: eritrociti "a falce"
    • Terapia: idrossiurea (↑HbF), trasfusioni, trapianto CSE, gestione crisi (O$_2$, idratazione, analgesia)
  • Hb C, D, E, varianti ad affinità alterata, instabili, metHb, sulfHb, carbossiHb
Anemia sideropenica
  • Microcitica-ipocromica per carenza di ferro
  • Metabolismo ferro
    • Totale corpo: 4!÷!5 g4!\div!5\ g
    • Assorbimento duodeno ≈ 1 mg/d1\ mg/d equilibrato da perdite
    • Trasporto: transferrina; deposito: ferritina, emosiderina
    • Fabbisogno: uomo 1 mg/d1\ mg/d; donna 1.5 mg/d1.5\ mg/d; gravidanza ≈2 mg/d\approx2\ mg/d
  • Cause: dieta, malassorbimento, perdite (mestruazioni, GI, nefro-), aumento fabbisogno
  • Stadi carenza (ferritina↓ → sideremia↓ → transferrina↑/sat↓ → Hb↓, MCV<80)
  • Segni: coilonichia, glossite, stomatite angolare, disfagia (sindrome di Plummer-Vinson)
  • Terapia: ferro p.o./e.v. dopo ricerca causa; monitor reticolociti 1 settimana, ferritina a 3 settimane post-terapia
Anemia da flogosi cronica
  • Citochine (IL-6) ↑ ➜ hepcidina ↑ ➜ blocco ferroportina ➜ ferro sequestrato (ferritina↑, sideremia↓, transferrina↓)
  • Lattoferrina neutrofilica sottrae Fe alla transferrina
  • Anemia normo/microcitica, ferritina alta (dato distintivo)
Anemia da insufficienza renale
  • ↓ EPO + tossine uremiche + microperdite ➜ anemia normo-normo; trattamento: EPO ricombinante, ferro

Gruppo 4 – Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (ANEMIE EMOLITICHE)

Principi comuni
  • Emivita GR <120→20120→20 gg ➜ reticolocitosi, LDH↑, bilirubina indiretta↑, aptoglobina↓
  • Emolisi intravascolare vs extravascolare
    • Intra: Hb, emosiderina urine +, Coombs diretto −
    • Extra (milza/fegato): urine −, Coombs possibile +
  • Test di Coombs
    • Diretto: ricerca Ab/C3d legati a GR
    • Indiretto: ricerca Ab liberi nel siero
Cause intrinseche (congenite)
  • Difetti membrana
    • Sferocitosi ereditaria: mutazioni anchirina, band 3, spectrine, 4.2 (AD ⅔; AR ⅓)
    • Morfologia: sferociti (MCHC↑), fragilità osmotica (test di Ham)
    • Clinica: ittero lieve, calcolosi biliare, splenomegalia; forme severe ➜ anemia, ritardo crescita
    • Terapia: splenectomia + vaccinazioni
    • Ellissocitosi, stomatocitosi
  • Difetti enzimatici
    • G6PD deficit (favismo): X-linked, stress ossidativo da farmaci/fave/infezioni ➜ crisi emolitiche intermittenti
    • Carenza piruvato-chinasi
  • Emoglobinopatie (HbS, instabili)
  • PNH (mutazione somatica PIGA): crisi notturne, trombosi, insuff. renale
Cause estrinseche (acquisite)
  • Autoimmuni
    • Anticorpi caldi (IgG 37°): primarie o secondarie (LLC, LES, farmaci). Terapia: prednisone 1!÷!2 mg/kg1!\div!2\ mg/kg → splenectomia → immunosoppressori/IVIg
    • Anticorpi freddi (IgM <37°): crioagglutinine; evitare freddo, trattare causa
    • Anticorpi bifasici (Malattia di Donath-Landsteiner, IgG anti-P)
  • Isoimmuni: malattia emolitica del neonato, reazioni trasfusionali
  • Meccaniche: protesi valvolari, microangiopatie (PTT, CID), anemie da marcia; schistociti allo striscio
  • Tossiche/fisiche: ustioni, veleno serpenti, sostanze ossidanti
  • Infettive: malaria, clostridi, babesiosi
  • Ipersplenismo

Terapie trasversali & prevenzione

  • Trasfusione mirata ➜ rischio emosiderosi → chelanti (deferoxamina, deferiprone, deferasirox)
  • EPO ricombinante (anemia IR, chemioterapia)
  • Induzione HbF (idrossiurea, butirrici, decitabina)
  • Trapianto cellule staminali emopoietiche: talassemia major, HbS severa, PNH refrattaria
  • Terapia genica in sperimentazione (β-thal, HbS)
  • Screening genetico prematrimoniale per β-talassemia nelle aree endemiche
  • Vaccinazioni post-splenectomia (pneumococco, meningococco, Hib)

Formule e cut-off utili

  • Conta assoluta reticolociti: Ret%×GR(/μL)\text{Ret\%}\times GR(/\mu L)
  • Iperreticolocitosi: >100\,000/\mu L; iporeticolocitosi: <25\,000/\mu L
  • MCVMCV macro: >95\ fL; micro: <80\ fL
  • Vita media eritrociti: 120 gg120\ \text{gg} (normale); <20\ \text{gg} = emolisi scompensata
  • Assorbimento ferro: ≈1 mg/d\approx1\ mg/d (uomo); perdite mestruali 10!÷!20 mg/ciclo10!\div!20\ mg/ciclo