2Antiinfektiva und Chemotherapeutika: Tetracycline und Fenicole

Antiinfektiva / Chemotherapeutika/ Antibiotika

  • 四環素類，苯尼考類

廣效性抗生素（四環素類，苯尼考類）

  • 屬於常用化療藥物

  • 但是：並非對所有病原體都具有足夠的療效

  • 常見不利的抗藥性情況

  • 相較於例如β-內醯胺抗生素，耐受性較差 → 通常優先選擇其他化療藥物

  • 四環素類- 首個（從金色鏈黴菌中）分離出的四環素 = 氯四環素 (Aureomycin®)

    • 其他代表性藥物 = 四環素、土黴素、多西環素、米諾環素等

    • 於1944年首次描述，1950年代初期引入治療，但在實踐和臨床中的重要性逐漸下降

    • 部分為天然，部分為半合成抗生素

    • 四個（Tetra-）線性稠合的六元環（-cycline）

    • 取代基存在差異

OH O OH OH O OH R1 R3 R2 R4 N H3C CH3 C O NH R5

最重要特性

  • 廣效作用

  • 抑菌（高濃度下才具殺菌作用）

  • 四環素-Mg2+-複合物 → 經由孔蛋白進入周質空間

  • 複合物解離 → 擴散進入細胞質（在細胞溶膠中再次形成螯合物）

  • 結合於30S亞單位 → 抑制胺醯t-RNA與核醣體的受體區結合

藥物動力學

  • 口服生物利用度取決於胃的充盈狀態

  • 形成難溶性螯合物取決於陽離子濃度（吸收率低）

  • 分佈容積高（約1l/kg），但部分結合率高

  • 亦可針對細胞內病原體（衣原體、立克次體、布魯氏菌）

  • 可透過胎盤，不穿透血腦屏障

  • 經由腎臟以活性形式透過腎小球濾過排泄，但也經膽汁排泄 → 即使經非腸道給藥，仍可能引起腸道菌群紊亂。

  • 劑量：非腸道給藥5-15毫克/公斤或口服50毫克/公斤每天。

  • 適應症：用於不明病原體或混合感染的嚴重感染。對於已知病原體，應優先選擇其他化療藥物！

  • 抗藥性情況：抗藥性日益增加，部分原因是頻繁和劑量不足的使用，外排泵，核醣體結合位點的改變，酶促裂解，交叉抗藥性常見。

獸醫學 (VM) 的一般適應症

  • 呼吸道、泌尿生殖道和消化道以及皮膚感染

  • 可惜普遍存在不利的抗藥性情況：確保病原體對四環素敏感！

  • 四環素：產褥期的預防：分娩後、胎盤滯留以及子宮內膜炎；重度助產手術後（胎兒肢解術、剖腹產），呼吸道和消化道感染以及泌尿道感染

    • 土黴素：無形體病、肺炎和支氣管肺炎、傳染性流產（衣原體流產）、蹄感染、手術或損傷後的表淺傷口感染、蹄腐爛和趾間皮炎的局部治療

    • 氯四環素：表淺創傷性或手術傷口、皮膚和蹄感染（不推薦→ 病原體中度敏感或耐藥；過敏風險）胃腸道、呼吸器官和泌尿生殖道的傳染病

    • 多西環素：親脂性更強，分佈更好（包括細胞內），呼吸道和消化道疾病，用於立克次體和衣原體，狗和貓的劑量：10mg/kg BID，小心食道潰瘍，亦可口服用於豬、家禽（例如黴漿菌）

口服給藥問題

  • 將鹽酸四環素以3種濃度：125、250、500毫克/升，經由飲水給予豬（仔豬約15kg）

  • 測量104小時內的血漿濃度

  • 生物利用度僅為6%！單一豬隻間差異大

回顧

  • 牛呼吸道疾病抗生素治療方案的混合治療薈萃分析——更新

  • 比較不同用於牛呼吸道疾病 (BRD) 的抗生素方案

  • 土黴素在此分析中被研究。

不良藥物反應

  • 快速靜脈注射後：馬匹（多西環素致命！）、牛、狗出現循環障礙

  • 肌肉注射：局部刺激甚至壞死

  • 胃腸道功能紊亂，原因可能是局部不耐受（黏膜刺激、超級感染，甚至可能致命的結腸炎）

  • 光毒性

  • 四環素-鈣-正磷酸鹽螯合物沉積在骨骼生長區（生長障礙）和牙釉質

  • 影響免疫系統：趨化性和吞噬活性降低 → 作為免疫調節劑的應用存在爭議！

氯黴素 / 苯尼考類

  • 最重要特性：

    • 廣效作用

    • 可逆性結合於70S核醣體的50S亞單位，透過抑制肽基轉移酶來抑制蛋白質合成 = 抑菌

  • 藥物動力學：

    • 分佈容積高

    • 半衰期相對較短t_{0.5}（人類2-5小時，狗/貓4-5小時）

    • 亦可進入中樞神經系統

    • 經葡萄糖醛酸化後透過腎臟/肝臟排出；約10%未經代謝透過腎臟排出。

  • 劑量：口服30mg/kg，每日2-3次。

  • 適應症：主要用於耐藥沙門氏菌（獲準用於例如信鴿）

  • 可能是MRSP或多重耐藥性大腸桿菌的替代方案，但存在抗藥性，例如透過乙酰轉移酶

    • 對硝基

新型苯尼考類

  • 氯黴素新衍生物（「氯黴素組」）：氟苯尼考 (Nuflor®)

    • 由於消除了氯黴素的反應性基團（甲基磺酰基取代硝基），不會在人類中誘導再生不良性貧血。

    • 分佈良好，主要透過尿液排出（部分未代謝）

    • 獲準用於牛（非產奶牛）和豬：呼吸道疾病，牛主要為溶血性曼海姆氏菌、多殺性巴氏桿菌和嗜血桿菌；豬主要為胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌

    • 劑量：肌肉注射15（豬）20（牛）mg/kg，每48小時一次

    • 抗藥性主要透過特定轉運機制（flo-R）的外排系統，但整體抗藥性情況仍良好

  • 噻氨氟考，局部噴霧劑，用於治療例如蹄腐爛、趾間炎或趾皮炎

  • 副作用：

    • 抑制肝微粒體酶 (Cyp 450)，與大環內酯類抗生素有交互作用（亦結合於50S亞單位）

    • 胃腸道耐受性優於四環素類。

    • 但是：人類可能發生致死性骨髓發育不全（遺傳傾向者即使極低濃度亦可能發生）→ 氯黴素在食用動物中禁用！（歐盟自1994年起）