Aula_4-_Protein_misfolding___diseases
Introdução
As proteínas são macromoléculas fundamentais para a vida, desempenhando papéis essenciais na estrutura e função celular. No entanto, a má conformação das proteínas pode levar ao desenvolvimento de diversas doenças. Este documento explora a relação entre a desagregação proteica e algumas condições patológicas, sendo de particular interesse as doenças de expansão de repetições como a Doença de Huntington e a Doença de Alzheimer.
Doença de Huntington (HD)
Patologia
Degeneração neuronal com inclusões intracelulares de huntingtina.
Características fenotípicas incluem: perda do controle de movimentos rápidos, distúrbios motores, alterações de humor como depressão e dificuldades de aprendizado.
O avanço da doença resulta em disfunção mental e física progressiva, levando à incapacidade e morte.
Atinge o sistema nervoso central, especialmente o estriado e o córtex.
Doença de agregação de proteinas.
podem ser intracelularmente com estrutura desorganizada ou
estruturas muito organizados de proteinas com caracteristicas particular - amiloides
Huntington - Repetição de tripletos CAG - glutaminas repetidas (polyQ)
autossomal dominante
depois foi descoberta a proteina - huntingtina
gene no cromossoma 4
Repetiçao é variavel
6 - 35 repetições - normal
o aumento de repetições por ser maior que 35. leva a que a proteina fique não funcional com propensão a agregar - expanção da proteina. patologica apartir de 40 repetições.
Ao ser transmitida pode ocorrer alteração no numero de repetições, no geral aumenta
A gravidade da doença e a idade de manifestação está associada ao número de repetições
Neurodegenerativa com perda de capacidades
inclusões nas vias intracelulares com depositos proteicos nas celulas nervosas
Huntingtina
associada ao transporte dos axónios
A proteina alongada é cortada em fragmentos pequenos que se ligam e acumulam
Características Genotípicas
Doença autossômica dominante: alterações no gene da huntingtina (HTT) localizadas em 4p16.3.
Expansão dos tripletos de CAG: mais de 40 repetições indicam patologia (CAG codifica glutamina): 6-35 repetições são típicas da população não afetada.
A instabilidade da repetição e a antecipação da doença refletem que a quantidade de repetições pode aumentar através das gerações, resultando em formas mais precoces e severas da doença.
Proteína Huntingtina
A huntingtina é uma proteína grande e bem conservada, com 3144 aminoácidos e unidades repetitivas helicoidais.
Contém um traco poliglutamina seguido de um domínio rico em prolina.
Funciona no transporte axonal, ligando-se a vesículas e microtúbulos, sendo crucial para o transporte de organelas.
Regula a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
Proteínas alongadas podem se fragmentar e acumular em neurônios.
Doenças de Expansão de Repetições
Exemplos incluem distrofia muscular, síndrome do X frágil, ataxia de Friedreich, doença de Huntington e ataxias espinocerebelosas.
Estas doenças resultam de mutações dinâmicas, onde os tripletos se expandem ao longo das gerações, causando disfunção gênica.
Antecipação frequentemente se observa quando a severidade da doença aumenta com a transmissão para as gerações seguintes.
Outras doenças parecidas. Também aumentam a proteina, ou são de zonas reguladoras e alteram a regulação gênica
SCA - ataxia (taxina)
Doença de Parkinson (PD)
Características Gerais
Segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando 1,5% da população acima de 65 anos.
Sintomas incluem tremores, rigidez e instabilidade postural.
Resulta em perda de neurônios dopaminérgicos da substância negra e formação de corpos de Lewy, compostos principalmente por agregados de alfa-sinucleína.
Incapacidade de controlar movimentos
associada mais ao envelhecimento, late onset
perda de neuronios dopaminergicos de substancia nigra com corpos de lewis de agregados de alfa-sinucleina
5% - genetico; 95% - exporádicos
perda de eficidencia de sistema, deixa de haver uma resposta aos agregados proteicos
Fatores ambientais
Alfa-Sinucleína
Presente em grande quantidade no cérebro humano (córtex, hipocampo, substância negra, entre outros).
Seu papel exato ainda não é totalmente compreendido, mas envolve transporte vesicular, regulação da liberação de neurotransmissores, e atividade antioxidante.
modelador da libertação de transmissores
Transporte de vesicula e regulação proteica, homeostasia mitocondrial
Interação e ligação com acidos gordos
parcialmente desordenada - dependente de interações com noameadamente membranas
adquire maior organização quando interagem com lipidos de membrana (ricas em colestrol e esfingolipidos)
outras doenças tb a têm mas a parkinson é a mais associada
96 a 140 é mais desorganizada c terminal
tem regioes com lisinas que estão relacionadas com a ubiquitinação desta proteina. Alterações nos residuos de lisina vai impedir a ubiquitinação e a remoção de proteinas mal formadas
repetições de 11 aminoacidos que forma região para interação de membrana (helice anfipatico
Mutações no SNCA, existem muitas, maior propenção para agregar
forma agregados emparelhando de forma quirky em chave grega
a organização destas proteinas em chave grega forma extruturas tubulares - corpos de lewis.
Podem haver alterações geneticas e pós transdução (fosofrilações, ubiquitinações e nitrações)
Varias alterações no funcionamente celular, tb na membrana
AMILOIDOSES:
Forma mais organizada de agregação de proteinas, formas estaveis
quando é desencadeado a uma certa fase não é reversivel
Fibras que permitem a ligação de corantes - vermelho de congo, tem bifrengencia verde com luz polarizada para verificar exatamente o que é amiloide
compostas por folhas pregueadas
Há ligação de substancias entre as diverentes folhas, logo os corantes aromaticos no mesmo plano vai se intercalar com as folhas beta nas fibrsa de amiloides
outro corante: tioflafina T
fase inicial de formação de fibras é lento, depois torna-se exponencial e conduz ha estabilização a determinado ponto
Se processo é mais ou menos rápido
exposição sistemicas ou generalizada, no geral ou restritas a determinado orgão
formas herditarias e exporadicas
A mais comum destas doenças é o alzheimer - amiloide Beta e transalguma coisa
extrutura comum, ja referido- filamentos rolam em si proprios. prodominancia beta, estabilizada com pontes de hidrogénio
têm tb glicoseaminoglicanos e proteina P que se associa aos depositos e contribui para a estrutura fibrilar e de depositos de amiloide ainda mais estaveis do que a proteina nativa
padrao de difração caracteristico das fibras
Doença de Alzheimer (AD)
Características
Doença mais comum relacionada ao envelhecimento, representando 60-80% dos casos de demência.
Sintomas incluem perda progressiva da memória e alterações cognitivas.
Adoece principalmente o sistema nervoso central, com perda significativa de neurônios, especialmente no córtex frontal e hipocampo.
Em fases iniciais um taq não encontra nada, só numa fase avançada. há perda neuronal massiva - diminuição da massa neuronal
depositos intacelulares de proteina tau hiperfosforilada
Patologia
Presença de placas senis (depósitos de peptídeos beta-amiloide) e emaranhados neurofibrilares de proteína Tau hiperfosforilada intracelulares
A degeneração neuronal resulta de estresse oxidativo e resposta neuroinflamatória devido ao acúmulo de agregados patológicos.
formam as placas de amiloide Abeta extracelularmente. caracteristicas principais
Proteína Precursor de Amiloide (APP)
Proteína transmembranar implicada no desenvolvimento do cérebro, regulando a formação de sinapses.
Quando clivada por secretases, resulta na produção de peptídeos beta-amiloide que formam as placas típicas da doença.
A proteina é clivada por proteases secretases originando um peptido beta amiloide. estes são muito hidrofobicos e tendem a agregar
Esta ocorrencia é normal e é uma proteina abundante das sinapses. Esta clivagem depende das proteases e neste precesso formam-se novos peptidos
o desiquilibrio de fragmentos leva a mais abeta42
não se sabe qual é a função dos fragmentos. a proteina antes de clivagem esta na membrana, teoria de que a clivagem faz a ativação da proteina.
a ordem da atiação a secretase, a beta secretase faz a propensão da agregação
alterações genéticas - formas mais graves e precoses
ApoE - fator mais associado a doenças de alzheimer, mas não associada diretamente
Tratamento
Inibidores da Colinesterase: aumentam os níveis de acetilcolina, essencial para a comunicação neuronal. Exemplos incluem donepezilo, rivastigmina e galantamina.
para melhor comunicação das celulas nervosas
Memantina: bloqueia os receptores NMDA e diminui a acumulação de cálcio intracelular.
Aducanumab: primeiro medicamento direcionado contra o beta-amiloide aprovado em 2021。
abordagem de recuperação da função, não atuam diretamente na doença.
AMILOIDOSES DE TRANSTRIPTINA?
Existe muito em portugal. foi primeiro descrita a doença no hospital do santo antonio
Paramiloidose - publicação em 1952
Doença da póvoa do varsim
val30metionina
foco como uma doença portuguesa, mas veio-se a descobrir que ocorre em varios sitios do mundo, na suecia, no japao e alguns no brazil, em italia e grecia
alguns são relacionados, mas devem-se em diferentes mutações
neuropatia periferica
perda progressiva de sensibilidade
inicio de idade adulta - mais precose
manifestações oculares e cardíacas
subtituição de um aminoacido da trastiretina
quase todos os individuos são heterozigoticos, visualização rapida por pcr
deposição de amiloides em nervos perifericos
trastirretina
tetramero
beta antipapralelas fracas região central
no canal podem-se ligar varias substancias como hormonas da tiroide - proteina de transporte de hormonas de tiroide, tiroxina e de retinol (vita)
sintetizada no figado e libertada para o resto do corpo - plama
sintetizada pelos plexos pleideus - liquido cefaloraquidiano
Há mais mutações que descrevem esta doença, expressão clinica pode ser ligeiramente diferente, com manifestações mais neurologicas até ás cardiacas
há algumas mutações que não são patologicas
algumas das variantes têm alterações da função de transporte (não é a unica, logo as consequencias das alterações funcionais não tem alteração em doença destas mutações)
proteinas menos estaveis que vão agregar formando fibras e inicialmente pequenos oligomeros. ocorre extracelularmente e resulta na instabilidade da proteina