Genetica #lezione6: Classificazione delle Mutazioni

Introduzione

  • Le lezioni sono fondamentali per comprendere la patogenesi delle malattie genetiche.
  • Analisi delle tipologie di mutazioni e delle varianti del DNA correlate a effetti patogenetici.
  • Focus sulle malattie mendeliane causate da mutazioni in un singolo gene.
  • Obiettivo: comprendere perché certe mutazioni hanno effetti patogenetici, mentre altre rimangono varianti neutre.

Polimorfismi e Variabilità Genomica

  • Il genoma presenta notevoli variabilità con diversi polimorfismi.
  • Polimorfismo: definisce una regione del genoma con varianti di sequenza nella popolazione.
    • Media: circa 1 nucleotide ogni 300 è polimorfico.
    • Variazioni più comuni: differenze puntuali nella sequenza del DNA.
  • Esempio di polimorfismo: un individuo può avere citosina (C) mentre un altro timina (T).
    • Individui possono essere omozigoti (uno degli alleli) o eterozigoti (entrambi gli alleli).
  • Il genoma umano ha circa 3 miliardi di paia di basi e si stimano circa 10 milioni di polimorfismi comuni.
  • Polimorfismi non sono generalmente associati a malattie e rappresentano varianti neutre.

Polimorfismi Complessi

  • Alcuni polimorfismi possono influenzare la funzione genica e la suscettibilità a malattie multifattoriali.
  • Un esempio comune è il Single Nucleotide Polymorphism (SNP).

Varianti vs. Mutazioni

  • Variante: cambiamento nella sequenza del DNA senza effetto patogenetico.
  • Mutazione: variante associata a un effetto patogenetico, altera la funzione del gene provocando malattie.
  • Mutazioni possono influenzare singoli nucleotidi o porzioni di cromosoma (delezioni, duplicazioni, traslocazioni).
    • Esempio di mutazione cromosomica: trisomia del cromosoma 21 (sindrome di Down).
  • Mutazioni come principale fonte di variabilità genetica, fondamentali nella selezione naturale.

Mutazioni Somatiche e Germinali

  • Mutazioni somatiche: non trasmissibili ai discendenti (succedono in cellule somatiche).
  • Mutazioni germinali: trasmissibili ai discendenti e spesso sono alla base delle malattie ereditarie (malattie mendeliane).
  • Esempio: retinoblastoma congiunzione di mutazioni somatiche e germinali.

Classificazione delle Mutazioni

1. Delezioni

  • Perdita di uno o più nucleotidi, variabili da singole basi ad arenosi di DNA più ampie.

2. Inserzioni e Duplicazioni

  • Aggiunta di uno o più nucleotidi alla sequenza, inclusa la duplicazione di segmenti già presenti.

3. Sostituzioni di Singole Basi

  • Un nucleotide è sostituito; distinti tipi:
    • Mutazioni missenso: rischio di sostituire un amminoacido nella proteina.
    • Mutazioni nonsenso: trasformano un codone in un codone di stop, portando a una proteina tronca.
    • Mutazioni nello splicing: alterano i segnali per il corretto splicing dell'mRNA.

4. Mutazioni Frameshift

  • Implicano aggiunta o perdita di nucleotidi non multipli di tre, alterando radicalmente la cornice di lettura.

5. Mutazioni Dinamiche

  • Ripetizioni di brevi sequenze nucleotidiche come espansione di triplette.
  • Esempio: malattia di Huntington (espansione di CAG nel gene HTT).

Struttura di un Gene Umano

  • Esoni: regioni di codice mantenute nell'mRNA maturo; possono includere sequenze non tradotte.
    • 5' UTR: regione 5' non tradotta, influisce sulla traduzione.
    • 3' UTR: estende oltre il codone di stop, coinvolte nella stabilità dell'mRNA.
  • Promotore: regola l'espressione del gene; assemblaggio della sequenza per splicing.
  • Introni: sequenze non codificanti rimosse durante lo splicing.

Mutazioni Missenso e Nonsense

Mutazioni Missenso

  • Può alterare un amminoacido, cambiando le proprietà chimico-fisiche e influenzare la funzione della proteina.
  • Esempio: anemie falciformi causata da mutazioni nel gene della β-globina dell’emoglobina.

Mutazioni Nonsense

  • Sostituzione di un codone per un amminoacido con un codone di stop.
    • Produce una proteina tronca o induce degradazione dell'mRNA.
  • Meccanismo Nonsense Mediated Decay (NMD) riconosce e degrada mRNA con codone di stop prematuro.

Alterazioni nello Splicing

  • Importanza dei siti di splicing e delle sequenze essenziali per la correttezza del processo.
  • Riconoscimento di mutazioni che alterano gli splicing, influenzando l'efficienza della trascrizione.
  • ESE (Exonic Splicing Enhancer) ed ESS (Exonic Splicing Silencer) regolano l'efficienza dello splicing.

Conclusione e Implicazioni Cliniche

  • Eterogeneità allelica: variabilità delle mutazioni tra pazienti.
  • Mutazioni neutre vs. patogenetiche.
  • Importanza della comprensione dei meccanismi a livello molecolare per la diagnosi e il trattamento delle malattie genetiche.

Esempi Clinici di Mutazioni

Fibrosi Cistica e SMA

  • Fibrosi cistica (mutazione CFTR); molto frequente come portatori nella popolazione.
  • Atrofia muscolare spinale: perdita del gene SMN1.
  • SMN2 non può compensare adeguatamente.

Distrofia Muscolare di Duchenne

  • Malattia recessiva X-linked, causata da delezioni nel gene DMD.
    • Severa vs. forma Becker: le mutazioni gravi causano frameshift, mentre le varianti lievi non alterano il frame di lettura.