FISIOLOGIAS DIGERENTE

La fase orale della digestione

La digestione comincia nella cavità orale, dove il cibo viene introdotto, analizzato dal punto di vista gustativo, triturato dai denti e mescolato con la saliva. In questa prima fase avvengono contemporaneamente processi meccanici e chimici. I processi meccanici comprendono soprattutto la masticazione e l’attività della lingua, mentre quelli chimici dipendono principalmente dagli enzimi contenuti nella saliva. Il risultato finale è la formazione del bolo alimentare, cioè una massa morbida, umida, compatta e sufficientemente scivolosa da poter essere deglutita.

La prima attività meccanica è la masticazione, attraverso la quale il cibo viene ridotto in frammenti più piccoli. I diversi tipi di denti svolgono funzioni differenti: gli incisivi tagliano il cibo, i canini lo afferrano e lo lacerano, mentre premolari e molari, grazie alle loro superfici occlusali ampie e provviste di cuspidi, lo schiacciano e lo triturano. La masticazione non completa la digestione chimica, ma aumenta enormemente la superficie del cibo esposta alla saliva e, successivamente, alle secrezioni gastriche e intestinali. In questo modo gli enzimi digestivi possono raggiungere più facilmente i propri substrati e agire in maniera più efficace.

La masticazione viene iniziata volontariamente, ma, una volta cominciata, può proseguire attraverso movimenti ritmici coordinati da circuiti nervosi del tronco encefalico. Quando il cibo esercita una pressione sulle strutture della bocca, vengono stimolati recettori sensoriali che informano il sistema nervoso sulla consistenza e sulla posizione dell’alimento. La forza e la durata dei movimenti mandibolari vengono quindi continuamente adattate: un alimento duro richiede una forza maggiore e una masticazione più prolungata rispetto a un alimento morbido. Alla masticazione partecipano diversi muscoli scheletrici, tra cui il massetere, il temporale e gli pterigoidei.

Un ruolo fondamentale è svolto dalla lingua, un organo formato da muscolatura scheletrica. I suoi muscoli intrinseci ne modificano la forma, mentre quelli estrinseci ne modificano la posizione all’interno della cavità orale. Durante la masticazione, la lingua sposta continuamente il cibo da una parte all’altra della bocca, lo mantiene tra le superfici dentarie, lo mescola con la saliva e raccoglie i frammenti triturati. Alla fine li riunisce e li modella fino a formare il bolo alimentare. La lingua protegge anche la mucosa orale dal rischio che alcuni frammenti rimangano intrappolati tra denti e guance.

Oltre alla sua funzione meccanica, la lingua svolge una funzione sensoriale perché partecipa alla percezione del gusto. Sulla sua superficie sono presenti diversi tipi di papille. Le papille filiformi sono le più numerose e svolgono soprattutto una funzione meccanica e tattile, mentre le papille fungiformi, foliate e circumvallate possono contenere i calici gustativi. I calici sono le vere strutture sensoriali, formate da cellule recettoriali capaci di riconoscere le sostanze presenti negli alimenti.

I gusti fondamentali sono dolce, salato, acido, amaro e umami. L’umami è il gusto associato principalmente al glutammato e segnala generalmente la presenza di amminoacidi e alimenti ricchi di proteine. Non esiste, però, una rigida divisione della lingua in zone destinate esclusivamente a un singolo gusto: le diverse qualità gustative possono essere percepite in più regioni dotate di calici gustativi.

Per poter stimolare i recettori gustativi, le sostanze sapide, cioè le sostanze responsabili del sapore, devono prima sciogliersi nella saliva. Una volta in soluzione possono raggiungere i pori dei calici gustativi, entrare in contatto con i recettori e attivare le cellule gustative. La saliva, quindi, è indispensabile non soltanto per la digestione e la lubrificazione, ma anche per la corretta percezione dei sapori.

La saliva viene prodotta da numerose ghiandole salivari minori e soprattutto da tre coppie di ghiandole salivari maggiori: parotidi, sottomandibolari e sottolinguali.

Le parotidi sono situate lateralmente alla mandibola e anteriormente all’orecchio. Producono una secrezione prevalentemente sierosa, quindi liquida, acquosa e ricca di proteine ed enzimi, in particolare di alfa-amilasi salivare. Le ghiandole sottomandibolari, situate sotto la mandibola, producono una secrezione mista, sia sierosa sia mucosa, e forniscono la maggior parte della saliva nelle condizioni di riposo. Le ghiandole sottolinguali, collocate al di sotto della lingua, producono invece una secrezione prevalentemente mucosa, più viscosa e particolarmente importante per lubrificare il cibo e la mucosa della cavità orale.

Complessivamente, in un adulto vengono prodotti in media circa 1–1,5 litri di saliva al giorno, anche se la quantità varia in relazione all’idratazione, all’alimentazione, al sonno e alla stimolazione nervosa. La secrezione salivare è controllata principalmente dal sistema nervoso autonomo. La stimolazione parasimpatica produce generalmente una secrezione abbondante e relativamente fluida, mentre quella simpatica tende a produrre una quantità inferiore di saliva relativamente più ricca di proteine. Vista, odore, sapore e pensiero del cibo, insieme alla masticazione e alla presenza di sostanze nella bocca, possono stimolare i centri salivari del tronco encefalico.

La saliva è costituita prevalentemente da acqua, nella quale sono disciolti elettroliti e sostanze organiche. Tra gli elettroliti troviamo sodio, cloro, potassio, bicarbonato, fosfato e calcio. La componente organica comprende mucine, enzimi digestivi e proteine protettive come lisozima, lattoferrina e immunoglobuline A secretorie.

L’acqua umidisce il cibo e permette alle sostanze sapide di sciogliersi. Le mucine sono glicoproteine che trattengono acqua e rendono il contenuto orale più viscoso e scivoloso. Favoriscono la coesione dei frammenti nella formazione del bolo, lubrificano il cibo e proteggono la mucosa orale dall’attrito. La lubrificazione riguarda quindi sia il bolo sia le superfici della bocca con cui esso entra in contatto.

Il bicarbonato e il fosfato funzionano come sistemi tampone, perché neutralizzano gli acidi prodotti dai batteri o introdotti con gli alimenti e limitano variazioni eccessive del pH orale. Calcio e fosfato contribuiscono anche alla remineralizzazione dello smalto dei denti. Il cloro partecipa al mantenimento dell’equilibrio ionico e favorisce l’attività dell’amilasi salivare. Le proteine antimicrobiche, invece, limitano la crescita e l’adesione dei microrganismi, contribuendo alla protezione della cavità orale.

La produzione della saliva avviene in due fasi. Inizialmente, le cellule degli acini producono una secrezione primaria. Gli acini sono le unità secernenti delle ghiandole salivari e sono costituiti da gruppi di cellule disposte intorno a un piccolo lume centrale. Le cellule acinose riversano nel lume acqua, elettroliti, mucine ed enzimi. La secrezione primaria è approssimativamente isotonica rispetto al plasma. Ciò significa che presenta una concentrazione totale di particelle osmoticamente attive simile a quella del plasma, anche se la sua composizione non è perfettamente identica. Il plasma viene utilizzato come termine di paragone perché costituisce la principale componente liquida del sangue e, attraverso il liquido interstiziale, rappresenta la fonte dell’acqua e dei soluti utilizzati dalla ghiandola.

La saliva primaria entra successivamente nei dotti salivari, dove viene modificata dalle cellule duttali, cioè dalle cellule epiteliali che rivestono le pareti dei dotti. Queste cellule riassorbono soprattutto sodio e cloro dal lume verso il liquido interstiziale e quindi verso il sangue, mentre secernono potassio e bicarbonato dall’interstizio verso il lume. Questo non significa che la saliva venga trasferita interamente nel sangue: soltanto alcuni ioni vengono scambiati, mentre il liquido salivare continua a scorrere nei dotti fino a raggiungere la cavità orale.

L’epitelio duttale è relativamente poco permeabile all’acqua. Di conseguenza, mentre sodio e cloro vengono riassorbiti, l’acqua non riesce a seguirli nella stessa proporzione. La saliva perde quindi più soluti che acqua e la secrezione definitiva diventa ipotonica rispetto al plasma, cioè presenta una concentrazione complessiva di particelle osmoticamente attive inferiore. Rispetto al plasma, la saliva definitiva contiene generalmente meno sodio e cloro e una concentrazione relativamente maggiore di potassio. Il bicarbonato aumenta soprattutto quando la secrezione salivare viene fortemente stimolata.

La composizione finale dipende anche dalla velocità del flusso. Quando la salivazione è lenta, la saliva rimane più a lungo nei dotti e le cellule duttali hanno più tempo per riassorbire sodio e cloro. La secrezione finale diventa quindi particolarmente ipotonica. Quando il flusso è elevato, invece, la saliva attraversa rapidamente i dotti e viene modificata meno: le concentrazioni di sodio e cloro aumentano e la saliva si avvicina maggiormente all’isotonicità, pur rimanendo generalmente ipotonica. Durante una forte stimolazione aumenta anche la secrezione di bicarbonato, migliorando la capacità tampone della saliva.

Tra gli enzimi salivari è particolarmente importante l’alfa-amilasi, che avvia la digestione chimica dell’amido rompendo alcuni legami alfa-1,4. In questo modo si formano prodotti più piccoli, come maltosio, maltotriosio e destrine. Nella cavità orale, quindi, comincia la digestione dei carboidrati, ma essa non viene completata.

Nella regione della lingua viene prodotta anche la lipasi linguale, che comincia l’idrolisi dei trigliceridi. La sua azione nella bocca è limitata, ma l’enzima viene mescolato con il bolo e può continuare ad agire successivamente, soprattutto nell’ambiente acido dello stomaco.

Al termine di tutti questi processi, il cibo è stato frammentato dai denti, spostato e raccolto dalla lingua, mescolato con la saliva, parzialmente digerito e trasformato in un bolo umido, coeso e lubrificato. La lingua lo posiziona sul proprio dorso e, comprimendolo progressivamente contro il palato, lo spinge verso la parte posteriore della cavità orale. A questo punto termina propriamente la fase orale della digestione e può iniziare la deglutizione.

La deglutizione

Una volta terminata la fase orale della digestione, il cibo è stato triturato dai denti, mescolato con la saliva e raccolto dalla lingua in una massa morbida, umida e compatta chiamata bolo alimentare. A questo punto comincia la deglutizione, cioè il processo coordinato attraverso il quale il bolo viene trasferito dalla cavità orale allo stomaco passando attraverso la faringe e l’esofago.

La deglutizione comprende tre fasi: una fase orale, volontaria, una fase faringea e una fase esofagea, entrambe involontarie. È importante parlare di fase faringea, e non di fase laringea, perché il bolo deve attraversare la faringe; la laringe interviene soprattutto per proteggere le vie respiratorie.

La fase orale inizia quando la lingua raccoglie il bolo e lo posiziona sul proprio dorso. La punta della lingua si appoggia al palato duro e, attraverso una contrazione progressiva dalla parte anteriore verso quella posteriore, comprime il bolo contro il palato e lo spinge verso l’orofaringe. Questa è l’unica fase controllata volontariamente: possiamo decidere quando iniziare la deglutizione, trattenendo il bolo nella bocca oppure spingendolo posteriormente.

Quando il bolo raggiunge la regione posteriore della cavità orale e dell’orofaringe, stimola alcuni recettori sensoriali presenti soprattutto alla base della lingua, negli archi palatini e nella parete faringea. Le informazioni sensoriali vengono trasmesse al tronco encefalico, dove si trova il centro della deglutizione, localizzato principalmente nel bulbo, con il contributo del ponte. Da questo momento viene attivato il riflesso della deglutizione e la sequenza diventa involontaria, automatica e difficilmente interrompibile.

A livello nervoso, le informazioni sensoriali raggiungono soprattutto il nucleo del tratto solitario, mentre il programma motorio viene organizzato da una rete di neuroni bulbari che coinvolge anche il nucleo ambiguo. Le risposte motorie vengono poi trasmesse ai muscoli della lingua, della faringe, della laringe e dell’esofago attraverso diversi nervi cranici, in particolare trigemino, facciale, glossofaringeo, vago e ipoglosso. In questo modo numerosi muscoli vengono attivati secondo un ordine preciso.

Comincia così la fase faringea, che è molto rapida e dura generalmente meno di un secondo. Questa fase è particolarmente delicata perché la faringe costituisce una via comune per l’apparato digerente e per quello respiratorio. L’orofaringe e la laringofaringe possono infatti essere attraversate sia dall’aria sia dal bolo. Durante la deglutizione è quindi necessario chiudere temporaneamente le vie respiratorie e dirigere il bolo verso l’esofago.

Il primo importante evento è il sollevamento del palato molle, che aderisce alla parete posteriore della faringe e chiude la comunicazione con la rinofaringe. In questo modo il bolo non può risalire verso le cavità nasali. Contemporaneamente, la parte posteriore della lingua contribuisce a chiudere il passaggio verso la bocca, impedendo al bolo di tornare anteriormente.

Nel frattempo, la laringe si solleva e si sposta anteriormente. Questo movimento avvicina la laringe alla base della lingua, contribuisce a proteggere l’ingresso delle vie respiratorie e favorisce l’apertura dello sfintere esofageo superiore. Le corde vocali vere e false si avvicinano, provocando la chiusura della glottide, mentre l’epiglottide si inclina posteriormente sopra l’ingresso della laringe e contribuisce a deviare il bolo verso l’esofago.

Non bisogna quindi considerare l’epiglottide come l’unico sistema di protezione. La chiusura delle vie respiratorie dipende dall’azione coordinata di più meccanismi: adduzione delle corde vocali, chiusura della glottide, sollevamento e spostamento anteriore della laringe e abbassamento dell’epiglottide sull’ingresso laringeo. Questa protezione su più livelli impedisce al bolo di entrare nella trachea.

Durante il passaggio del bolo attraverso la faringe, la respirazione viene sospesa per un intervallo molto breve. Questo fenomeno prende il nome di apnea della deglutizione. La sospensione non è dovuta semplicemente all’ostruzione meccanica delle vie aeree, ma anche all’inibizione temporanea dei centri respiratori da parte del centro della deglutizione. In questo modo si evita che un atto inspiratorio trascini il bolo verso la laringe e la trachea.

Mentre le vie respiratorie vengono protette, i muscoli costrittori della faringe si contraggono in sequenza dall’alto verso il basso. La loro contrazione genera una pressione dietro al bolo e lo spinge attraverso l’orofaringe e la laringofaringe in direzione dello sfintere esofageo superiore.

La laringofaringe non è propriamente divisa in due compartimenti separati. Anteriormente comunica con la laringe e quindi con le vie respiratorie, mentre posteriormente continua nell’esofago. Durante la deglutizione l’ingresso anteriore della laringe viene chiuso e il bolo viene indirizzato posteriormente verso l’esofago.

Lo sfintere esofageo superiore è costituito principalmente dal muscolo cricofaringeo. In condizioni di riposo si trova tonicamente contratto. Questa contrazione impedisce all’aria inspirata di entrare continuamente nell’esofago e limita la risalita del contenuto esofageo verso la faringe.

Durante la fase faringea il muscolo cricofaringeo si rilassa. Contemporaneamente, il sollevamento e lo spostamento anteriore del complesso formato da osso ioide e laringe esercitano una trazione meccanica che contribuisce ad aprire lo sfintere. La pressione generata dalla lingua e dai muscoli costrittori permette quindi al bolo di attraversarlo ed entrare nell’esofago. Subito dopo il passaggio del bolo, lo sfintere superiore si richiude, la laringe ritorna nella posizione di riposo, la glottide si riapre e la respirazione riprende.

A questo punto comincia la fase esofagea, che è completamente involontaria. L’esofago non è un semplice tubo passivo, perché la sua muscolatura produce onde peristaltiche coordinate. Nella parte superiore dell’esofago è presente prevalentemente muscolatura scheletrica, nella parte intermedia si trova una combinazione di muscolatura scheletrica e liscia, mentre nella parte inferiore prevale la muscolatura liscia.

La progressione del bolo avviene grazie alla peristalsi, cioè una sequenza nella quale la muscolatura circolare si contrae dietro il bolo e si rilassa davanti a esso. La contrazione dietro il bolo restringe il lume e lo spinge in avanti, mentre il rilassamento a valle ne facilita il passaggio. Lo strato longitudinale si contrae contemporaneamente, accorciando il tratto esofageo interessato. La peristalsi è controllata attraverso l’azione coordinata del nervo vago e del sistema nervoso enterico, in particolare del plesso mioenterico di Auerbach.

Si distinguono due tipi di peristalsi esofagea. La peristalsi primaria rappresenta la continuazione nell’esofago dell’onda iniziata durante la deglutizione. Essa si propaga dall’alto verso il basso e normalmente trasporta il bolo fino allo stomaco nell’arco di alcuni secondi, generalmente circa 8–10 secondi per i boli solidi, mentre i liquidi possono arrivare più rapidamente.

Se la prima onda non riesce a eliminare completamente il bolo e una parte del materiale rimane nell’esofago, la distensione della parete attiva la peristalsi secondaria. Questa può comparire senza che venga eseguita una nuova deglutizione e ha la funzione di ripulire l’esofago spingendo il materiale residuo verso lo stomaco.

All’estremità inferiore dell’esofago si trova lo sfintere esofageo inferiore, che non corrisponde a un vero anello anatomico ben delimitato, ma a una zona della muscolatura liscia caratterizzata da una pressione più elevata. A riposo lo sfintere inferiore è tonicamente contratto e impedisce la risalita del contenuto acido dello stomaco verso l’esofago.

Quando viene avviata la deglutizione, lo sfintere esofageo inferiore si rilassa anticipatamente, prima ancora che il bolo lo raggiunga. Questo rilassamento è mediato principalmente da neuroni enterici inibitori che utilizzano neurotrasmettitori come ossido nitrico e VIP. Il bolo può così attraversare lo sfintere ed entrare nello stomaco. Dopo il suo passaggio, lo sfintere recupera il proprio tono e ristabilisce la barriera contro il reflusso gastroesofageo.

In conclusione, la deglutizione è un processo estremamente coordinato. Inizia volontariamente con la spinta della lingua, diventa riflessa quando il bolo stimola i recettori orofaringei, protegge temporaneamente le vie respiratorie durante la fase faringea e prosegue nell’esofago attraverso onde peristaltiche involontarie. Il risultato finale è il trasferimento sicuro del bolo dalla bocca allo stomaco, senza che esso risalga nelle cavità nasali o penetri nelle vie respiratorie.

Organizzazione generale della parete del tubo digerente

Dall’esofago fino al canale anale, la parete del tubo digerente presenta un’organizzazione generale comune. Procedendo dal lume verso l’esterno, si distinguono quattro tonache: mucosa, sottomucosa, tonaca muscolare esterna e sierosa oppure avventizia. Questa organizzazione subisce alcune modificazioni nei diversi tratti, in relazione alla funzione svolta.

La mucosa è lo strato più interno, direttamente a contatto con il contenuto del lume. È costituita da tre componenti: epitelio, lamina propria e muscolaris mucosae.

L’epitelio cambia nei diversi tratti del tubo digerente. Nell’esofago è un epitelio pavimentoso pluristratificato non cheratinizzato, adatto a resistere all’attrito provocato dal passaggio del bolo. Nello stomaco, invece, è costituito da cellule cilindriche specializzate soprattutto nella secrezione di muco, bicarbonato, acido, enzimi e ormoni. Lo stomaco non rappresenta una sede importante per l’assorbimento dei nutrienti, anche se può assorbire quantità limitate di acqua, alcol e alcuni farmaci.

Nell’intestino tenue l’epitelio è specializzato soprattutto nell’assorbimento: gli enterociti possiedono microvilli che aumentano enormemente la superficie disponibile. I nutrienti attraversano l’epitelio e raggiungono i capillari sanguigni oppure, nel caso della maggior parte dei lipidi, i vasi linfatici. Nell’intestino crasso vengono assorbiti prevalentemente acqua ed elettroliti e viene secreto muco per lubrificare il contenuto fecale.

Al di sotto dell’epitelio si trova la lamina propria, costituita da tessuto connettivo lasso. Contiene capillari sanguigni, vasi linfatici, fibre nervose, ghiandole e numerose cellule immunitarie. I capillari raccolgono soprattutto i nutrienti idrosolubili assorbiti, mentre i vasi linfatici intestinali partecipano al trasporto dei lipidi. Le cellule immunitarie difendono l’organismo dai microrganismi e dagli antigeni presenti nel lume.

La componente più esterna della mucosa è la muscolaris mucosae, un sottile strato di muscolatura liscia. Le sue contrazioni producono piccoli movimenti locali della mucosa, indipendenti dai grandi movimenti propulsivi del tubo digerente. Questi movimenti:

• modificano localmente le pieghe della mucosa;

• rinnovano il contatto tra epitelio e contenuto luminale;

• favoriscono secrezione e assorbimento;

• comprimono delicatamente alcune ghiandole, facilitando la fuoriuscita del secreto.

Quindi la muscolaris mucosae muove la mucosa, ma non è responsabile della progressione del bolo lungo il canale digerente.

Esternamente alla mucosa troviamo la sottomucosa, formata da tessuto connettivo più resistente. Contiene vasi sanguigni e linfatici di calibro maggiore, fibre elastiche e, soltanto in determinati tratti, delle ghiandole, come quelle dell’esofago e le ghiandole duodenali di Brunner.

Nella sottomucosa si trova il plesso sottomucoso di Meissner, che appartiene al sistema nervoso enterico. Questo plesso regola soprattutto:

• la secrezione delle ghiandole;

• il trasporto di sostanze attraverso l’epitelio;

• il flusso sanguigno locale;

• l’attività della muscolaris mucosae.

In questo modo il plesso di Meissner adatta l’attività della mucosa alla composizione e alla quantità del contenuto presente nel lume.

Procedendo verso l’esterno troviamo la tonaca muscolare esterna, generalmente costituita da uno strato circolare interno e da uno strato longitudinale esterno. La contrazione dello strato circolare restringe il lume, mentre quella dello strato longitudinale accorcia il segmento interessato.

L’attività coordinata dei due strati produce i principali movimenti gastrointestinali:

• i movimenti di segmentazione, che mescolano il contenuto con le secrezioni e lo mettono a contatto con la mucosa;

• i movimenti peristaltici, che ne determinano la progressione lungo il tubo digerente.

In alcuni punti la muscolatura circolare si ispessisce formando gli sfinteri, che regolano il passaggio del contenuto da un compartimento all’altro e impediscono movimenti retrogradi indesiderati.

Tra lo strato circolare e quello longitudinale si trova il plesso mioenterico di Auerbach, anch’esso appartenente al sistema nervoso enterico. Dire che controlla la motilità significa che regola:

• il tono della muscolatura;

• l’intensità e la frequenza delle contrazioni;

• la propagazione della peristalsi;

• i movimenti di mescolamento;

• l’apertura e la chiusura coordinate degli sfinteri.

Il plesso di Auerbach, quindi, coordina la contrazione a monte del contenuto e il rilassamento del tratto situato a valle, permettendone la progressione.

Nello stomaco la tonaca muscolare presenta anche uno strato obliquo interno, oltre a quelli circolare e longitudinale. La presenza di tre direzioni muscolari consente allo stomaco di rimescolare energicamente gli alimenti con il succo gastrico e di trasformare il bolo in chimo.

La tonaca più esterna può essere rappresentata dalla sierosa oppure dall’avventizia. La sierosa è costituita da un sottile strato di tessuto connettivo rivestito da mesotelio e corrisponde al peritoneo viscerale. Il liquido prodotto dalle superfici sierose riduce l’attrito e consente agli organi addominali di scorrere gli uni sugli altri durante i movimenti digestivi.

Nei tratti non rivestiti dal peritoneo, la superficie esterna prende invece il nome di avventizia. È formata da tessuto connettivo che si continua con quello circostante e contribuisce a fissare l’organo. Per esempio, gran parte dell’esofago è rivestita esternamente da avventizia.

Infine, molti organi intraperitoneali sono collegati alla parete addominale tramite il mesentere, formato da due foglietti di peritoneo. Il mesentere sostiene gli organi lasciando loro una certa mobilità e costituisce una via di passaggio per arterie, vene, vasi linfatici e nervi.

In sintesi, la mucosa svolge soprattutto secrezione, assorbimento e protezione; la sottomucosa sostiene la mucosa e contiene il plesso di Meissner; la muscolare esterna produce mescolamento e propulsione sotto il controllo del plesso di Auerbach; la sierosa o l’avventizia riveste e protegge esternamente il tubo digerente.

Il sistema nervoso enterico e il controllo dell’apparato digerente

Una caratteristica fondamentale dell’apparato digerente è la presenza di un proprio sistema nervoso intrinseco, chiamato sistema nervoso enterico. Il termine intrinseco significa che questo sistema si trova all’interno della parete stessa del tubo digerente: i suoi neuroni e le sue cellule gliali non sono localizzati nell’encefalo o nel midollo spinale, ma direttamente negli organi gastrointestinali.

Il sistema nervoso enterico è formato da una rete molto estesa di neuroni e cellule gliali enteriche, organizzata prevalentemente in due plessi: il plesso mioenterico di Auerbach e il plesso sottomucoso di Meissner. Le cellule gliali enteriche sostengono e proteggono i neuroni, partecipano alla comunicazione nervosa e contribuiscono al mantenimento dell’integrità della barriera intestinale.

Il sistema nervoso enterico può rilevare ciò che accade nel lume e nella parete del tubo digerente, elaborare localmente le informazioni e produrre risposte motorie, secretorie e vascolari. Per questo motivo viene spesso definito secondo cervello. Questa espressione, però, non significa che possieda coscienza o capacità di pensiero: significa che contiene circuiti nervosi completi capaci di organizzare autonomamente numerose funzioni digestive senza richiedere, per ogni risposta, un comando diretto dell’encefalo o del midollo spinale.

Il sistema nervoso centrale continua comunque a influenzarlo attraverso l’innervazione simpatica e parasimpatica. Possiamo quindi dire che il sistema enterico possiede una notevole autonomia, ma la sua attività viene modulata dal sistema nervoso autonomo in relazione alle condizioni dell’intero organismo.

Il plesso mioenterico di Auerbach

Il plesso mioenterico di Auerbach si trova tra lo strato circolare interno e lo strato longitudinale esterno della tonaca muscolare. Per questa posizione è particolarmente adatto a controllare la motilità gastrointestinale, cioè l’insieme dei movimenti che mescolano e fanno progredire il contenuto lungo il tubo digerente.

Attraverso i suoi neuroni, il plesso mioenterico regola il tono di base della muscolatura liscia, la forza e la frequenza delle contrazioni, i movimenti di mescolamento, la propagazione delle onde peristaltiche e l’apertura o la chiusura degli sfinteri.

Nel plesso sono presenti motoneuroni eccitatori e inibitori. I motoneuroni eccitatori liberano prevalentemente acetilcolina e sostanza P e provocano la contrazione della muscolatura liscia. I motoneuroni inibitori, invece, liberano soprattutto ossido nitrico e VIP e provocano il rilassamento della muscolatura.

VIP significa peptide intestinale vasoattivo. È un neuropeptide prodotto da alcuni neuroni enterici che svolge diverse funzioni: rilassa la muscolatura liscia e gli sfinteri, favorisce la vasodilatazione e può aumentare la secrezione intestinale di acqua ed elettroliti. Nel riflesso peristaltico collabora con l’ossido nitrico nel determinare il rilassamento del tratto situato davanti al bolo.

Dire che la muscolatura si rilassa “davanti al bolo” significa considerare la direzione in cui il contenuto deve procedere. Il tratto che il bolo non ha ancora attraversato deve dilatarsi e offrire una minore resistenza. Se anche la muscolatura davanti al bolo fosse contratta, il contenuto rimarrebbe bloccato tra due segmenti ristretti.

Il plesso sottomucoso di Meissner

Il plesso sottomucoso di Meissner è localizzato nella sottomucosa ed è particolarmente sviluppato nell’intestino tenue e nel colon, mentre è più scarso o può essere assente in altri tratti. La sua funzione principale è regolare l’attività della mucosa e l’ambiente presente nel lume.

Il plesso sottomucoso controlla la secrezione di acqua, elettroliti, muco ed enzimi, modula i processi di assorbimento, regola la contrazione della muscolaris mucosae e modifica il flusso sanguigno locale in base alle necessità digestive.

Questa regolazione locale è importante perché la composizione del contenuto intestinale cambia continuamente. Quando arrivano dei nutrienti, la mucosa deve produrre secrezioni appropriate, attivare i meccanismi di assorbimento e aumentare il flusso sanguigno. Il sangue deve infatti fornire ossigeno alle cellule intestinali e allontanare rapidamente i nutrienti assorbiti.

Se nel lume arrivano sostanze irritanti, microrganismi o un contenuto troppo concentrato, i circuiti sottomucosi possono aumentare la secrezione di acqua, elettroliti e muco. L’acqua diluisce le sostanze irritanti, il muco protegge e lubrifica la mucosa e l’aumento della motilità può contribuire ad allontanare il contenuto potenzialmente dannoso.

La contrazione della muscolaris mucosae produce inoltre piccoli movimenti locali della mucosa. Questi movimenti rinnovano il contatto tra l’epitelio e il contenuto del lume, facilitano l’assorbimento e favoriscono lo svuotamento delle ghiandole. Il plesso di Meissner permette quindi di adattare, tratto per tratto, l’attività della mucosa alla composizione del contenuto intestinale, senza dover attivare contemporaneamente tutto il tubo digerente.

I riflessi enterici

Il sistema nervoso enterico possiede tutti gli elementi necessari per costruire un arco riflesso completo. Un arco riflesso comprende una componente sensitiva, un centro di integrazione e una componente effettrice.

Nella mucosa e nella parete gastrointestinale sono presenti cellule e terminazioni sensoriali capaci di rilevare la distensione, l’acidità, l’osmolarità e la composizione chimica del contenuto. Alcune cellule enteroendocrine della mucosa possono percepire le sostanze luminali e liberare mediatori che stimolano le terminazioni nervose vicine.

Le informazioni vengono raccolte dai neuroni sensitivi enterici, chiamati anche neuroni afferenti primari intrinseci. Questi neuroni trasmettono i segnali agli interneuroni enterici, che elaborano l’informazione e la distribuiscono lungo la parete intestinale.

Gli interneuroni possono essere ascendenti o discendenti. In questo caso, “ascendente” e “discendente” non indicano necessariamente alto e basso rispetto al corpo, ma la direzione lungo il tubo digerente. I circuiti ascendenti trasmettono prevalentemente le informazioni verso il lato orale, cioè in direzione della bocca, mentre quelli discendenti le trasmettono verso il lato anale, cioè in direzione dell’ano.

Gli interneuroni attivano infine differenti neuroni effettori: motoneuroni che controllano la muscolatura, neuroni secretomotori che regolano le ghiandole e la secrezione epiteliale e neuroni vasodilatatori che modificano il flusso sanguigno locale.

Il riflesso peristaltico e la legge dell’intestino

Un esempio fondamentale di riflesso enterico è il riflesso peristaltico. Quando un bolo o un’altra massa di contenuto distende un tratto dell’intestino, i neuroni sensitivi enterici rilevano la deformazione della parete.

Sul lato orale, cioè dietro al bolo, vengono attivati interneuroni ascendenti e motoneuroni eccitatori. Questi liberano acetilcolina e sostanza P e provocano la contrazione della muscolatura circolare. Il lume dietro al bolo si restringe e genera una pressione che lo spinge in avanti.

Sul lato anale, cioè davanti al bolo, vengono invece attivati interneuroni discendenti e motoneuroni inibitori. Questi liberano ossido nitrico e VIP, provocando il rilassamento della muscolatura circolare. Il lume davanti al bolo si dilata e offre una minore resistenza.

Di conseguenza, si verifica una contrazione a monte e un rilassamento a valle: dietro al bolo il lume si restringe, mentre davanti si apre. Questa organizzazione spinge il contenuto in direzione anale e prende il nome di legge dell’intestino, o legge di Bayliss e Starling.

La direzione è normalmente verso l’ano perché i circuiti enterici sono organizzati in modo polarizzato: la via eccitatoria tende a risalire verso il lato orale, mentre quella inibitoria tende a scendere verso il lato anale.

Riflessi brevi e riflessi lunghi

I circuiti che iniziano e terminano completamente nella parete gastrointestinale vengono chiamati riflessi brevi. In questi casi, il recettore, il neurone sensitivo, gli interneuroni e i neuroni effettori appartengono tutti al sistema nervoso enterico. Il riflesso peristaltico locale ne rappresenta un esempio.

I riflessi lunghi, invece, coinvolgono strutture esterne alla parete gastrointestinale. Le informazioni sensitive possono raggiungere il sistema nervoso centrale oppure alcuni gangli autonomici prevertebrali e successivamente ritornare al tubo digerente attraverso vie parasimpatiche o simpatiche.

Un esempio è rappresentato dai riflessi vagovagali: l’informazione parte dall’apparato digerente, raggiunge il tronco encefalico attraverso il nervo vago e ritorna all’apparato digerente sempre attraverso il vago. Questi riflessi partecipano, per esempio, alla regolazione della motilità e della secrezione gastrica.

Controllo parasimpatico

L’innervazione parasimpatica dell’apparato digerente è fornita principalmente dal nervo vago e dai nervi splancnici pelvici.

Il nervo vago controlla l’esofago, lo stomaco, l’intestino tenue e gran parte dell’intestino crasso, fino circa alla parte prossimale del colon. I nervi splancnici pelvici, provenienti dai segmenti sacrali S2–S4, controllano soprattutto la parte distale del colon, il retto e le strutture coinvolte nella defecazione.

Le fibre parasimpatiche sono prevalentemente pregangliari e terminano sui neuroni del sistema nervoso enterico. Il parasimpatico, quindi, non sostituisce i circuiti enterici, ma li attiva e ne potenzia l’attività.

In generale, la stimolazione parasimpatica:

• aumenta la motilità e la peristalsi;

• aumenta le secrezioni digestive;

• favorisce il flusso sanguigno necessario all’attività digestiva;

• facilita il rilassamento coordinato di molti sfinteri attraverso i neuroni enterici inibitori.

Il principale neurotrasmettitore delle fibre parasimpatiche pregangliari è l’acetilcolina, che agisce sui recettori nicotinici presenti sui neuroni enterici. Questi ultimi attivano poi motoneuroni, neuroni secretomotori e circuiti locali.

Per questo il parasimpatico viene associato alla condizione di riposo e digestione: quando l’organismo si trova in una situazione tranquilla, favorisce il mescolamento del contenuto, la sua progressione e la produzione delle secrezioni necessarie alla digestione.

Controllo simpatico

L’innervazione simpatica dell’apparato digerente origina dalla regione toraco-lombare del midollo spinale. Le fibre pregangliari raggiungono attraverso i nervi splancnici i gangli prevertebrali, come i gangli celiaco, mesenterico superiore e mesenterico inferiore. Da questi gangli partono fibre postgangliari dirette alla parete gastrointestinale, ai vasi sanguigni e agli sfinteri.

Il principale neurotrasmettitore liberato dalle fibre simpatiche postgangliari è la noradrenalina. In generale, l’attivazione simpatica:

• riduce la motilità gastrointestinale;

• diminuisce le secrezioni;

• inibisce numerosi neuroni del sistema enterico;

• aumenta il tono di alcuni sfinteri;

• provoca vasocostrizione e riduce il flusso sanguigno gastrointestinale.

Il simpatico diventa particolarmente importante nelle condizioni di stress, paura, esercizio intenso o emergenza. In queste situazioni l’organismo indirizza sangue ed energia verso cuore, muscoli scheletrici e sistema nervoso, riducendo temporaneamente le attività digestive.

Integrazione complessiva

Il controllo dell’apparato digerente dipende quindi dall’integrazione di tre livelli. Il primo livello è rappresentato dai circuiti locali del sistema nervoso enterico, capaci di rilevare direttamente il contenuto e generare riflessi brevi. Il secondo è costituito dal parasimpatico, che generalmente favorisce motilità, secrezione e attività digestiva. Il terzo è rappresentato dal simpatico, che generalmente riduce l’attività digestiva, aumenta il tono di alcuni sfinteri e diminuisce il flusso sanguigno.

Il sistema nervoso enterico rimane però il coordinatore locale fondamentale. Esso decide quali muscoli devono contrarsi o rilassarsi, quali secrezioni devono essere prodotte e quanto sangue deve raggiungere ciascun tratto. Il simpatico e il parasimpatico non comandano ogni singolo movimento, ma modulano l’attività di una rete enterica già capace di funzionare autonomamente.

Esofago e peristalsi esofagea

Dopo aver superato la faringe e lo sfintere esofageo superiore, il bolo entra nell’esofago. Questa parte riprende quindi la fase esofagea della deglutizione, concentrandosi sul meccanismo che permette al cibo di raggiungere lo stomaco.

L’esofago è un condotto muscolare lungo circa 25 centimetri che collega la faringe allo stomaco. Inizia nel collo, decorre nel torace posteriormente alla trachea, attraversa il diaframma tramite lo iato esofageo ed entra nello stomaco a livello del cardias. A riposo il suo lume è generalmente chiuso e le pareti sono accostate tra loro; si dilata soltanto quando viene attraversato dal bolo.

La sua funzione principale è il trasporto. Nell’esofago non avvengono processi significativi di digestione o assorbimento. La mucosa è rivestita da un epitelio pavimentoso pluristratificato non cheratinizzato, adatto a resistere all’attrito esercitato dal cibo. Le ghiandole esofagee producono muco, che lubrifica la parete e facilita lo scorrimento del bolo.

La muscolatura non è uguale lungo tutto l’esofago. Nel terzo superiore prevale la muscolatura scheletrica, direttamente controllata dai circuiti motori della deglutizione. Nel terzo intermedio si trovano sia muscolatura scheletrica sia liscia, mentre nel terzo inferiore prevale la muscolatura liscia, regolata principalmente dal nervo vago e dal sistema nervoso enterico.

La peristalsi

Il bolo viene trasportato attraverso la peristalsi, cioè una sequenza coordinata di contrazioni e rilassamenti della muscolatura esofagea. Non si tratta della contrazione contemporanea di tutto l’esofago, ma di un’onda che procede in direzione dello stomaco.

Dietro al bolo si contrae soprattutto la muscolatura circolare, restringendo il lume e impedendo al contenuto di tornare indietro. Davanti al bolo la muscolatura circolare si rilassa, creando una regione a minore resistenza verso la quale il contenuto può avanzare. Contemporaneamente, la contrazione della muscolatura longitudinale accorcia e allarga il tratto situato davanti al bolo, contribuendo ad accoglierlo.

Il principio generale è quindi molto semplice: contrazione dietro al bolo e rilassamento davanti al bolo. Tuttavia, per ottenere un movimento efficace, queste attività devono essere coordinate con grande precisione dal centro della deglutizione, dal nervo vago e dai circuiti del plesso mioenterico.

La peristalsi consente al bolo di raggiungere lo stomaco anche quando il soggetto è sdraiato o addirittura capovolto. La gravità può facilitare il passaggio, soprattutto per i liquidi, ma non costituisce la forza principale della propulsione.

Peristalsi primaria

La peristalsi primaria è la continuazione dell’onda di contrazione iniziata nella faringe durante la deglutizione. Ogni atto deglutitorio genera normalmente un’onda che percorre progressivamente tutto l’esofago, dalla regione superiore fino allo stomaco.

Nel tratto superiore, costituito da muscolatura scheletrica, la sequenza viene organizzata direttamente dal centro della deglutizione attraverso le fibre motorie vagali. Nella parte inferiore, formata da muscolatura liscia, il nervo vago agisce soprattutto attraverso il sistema nervoso enterico, che coordina neuroni eccitatori e inibitori.

I neuroni eccitatori, che utilizzano prevalentemente acetilcolina e sostanza P, provocano la contrazione della muscolatura dietro al bolo. I neuroni inibitori, che utilizzano ossido nitrico e VIP, producono il rilassamento del tratto davanti al bolo e dello sfintere esofageo inferiore.

L’onda primaria attraversa l’esofago generalmente in circa 8–10 secondi, anche se i liquidi possono raggiungere lo stomaco più velocemente, soprattutto in posizione eretta.

Peristalsi secondaria

Se l’onda primaria non riesce a far arrivare tutto il bolo nello stomaco, il materiale rimasto distende la parete esofagea. La distensione attiva recettori meccanici e genera una nuova onda, chiamata peristalsi secondaria.

A differenza della peristalsi primaria, quella secondaria non viene preceduta da una nuova deglutizione e non parte necessariamente dalla faringe. Ha origine nella zona dilatata e serve a liberare l’esofago dal cibo residuo o dal materiale eventualmente risalito dallo stomaco.

La risposta può essere organizzata da riflessi locali del plesso mioenterico e da riflessi che coinvolgono il nervo vago. Le onde secondarie possono ripetersi fino a quando l’esofago non è stato svuotato.

Non bisogna confonderle con le contrazioni terziarie, che sono contrazioni non coordinate e non propulsive: non spingono efficacemente il bolo e possono comparire soprattutto in alcune alterazioni della motilità esofagea.

Gli sfinteri esofagei

Alle due estremità dell’esofago si trovano due zone ad alta pressione.

Lo sfintere esofageo superiore, costituito soprattutto dal muscolo cricofaringeo, rimane contratto a riposo per impedire l’ingresso di aria durante la respirazione. Quando inizia la fase faringea della deglutizione, si rilassa per pochi istanti e permette al bolo di entrare nell’esofago; successivamente si richiude.

Lo sfintere esofageo inferiore non è sempre identificabile come un anello anatomico netto, ma costituisce una zona funzionale di muscolatura liscia mantenuta tonicamente contratta. Questa pressione basale, insieme all’azione delle fibre del diaframma che circondano lo iato esofageo, impedisce normalmente la risalita del contenuto acido dello stomaco.

Durante la deglutizione, l’attivazione dei neuroni enterici inibitori provoca il rilassamento anticipato dello sfintere esofageo inferiore. Il bolo trova quindi la via aperta prima ancora che l’onda peristaltica lo raggiunga. Anche la parte prossimale dello stomaco si rilassa per accoglierlo: questo fenomeno è il rilassamento recettivo gastrico. Dopo il passaggio del bolo, lo sfintere recupera il proprio tono e ristabilisce la barriera antireflusso.

La manometria esofagea

Le immagini della slide mostrano anche la manometria esofagea, una tecnica utilizzata per registrare le variazioni di pressione lungo l’esofago. Un sottile catetere dotato di più sensori viene fatto passare attraverso il naso e posizionato nell’esofago.

A riposo, lo sfintere superiore e quello inferiore appaiono come zone di pressione elevata, mentre il corpo dell’esofago presenta una pressione più bassa. Dopo una deglutizione si osserva prima il rilassamento dello sfintere superiore, seguito da una serie ordinata di picchi pressori che compaiono progressivamente sempre più in basso. Questi picchi rappresentano la contrazione peristaltica che procede verso lo stomaco. Lo sfintere inferiore si rilassa prima dell’arrivo dell’onda e si contrae nuovamente dopo il passaggio del bolo.

Nella manometria ad alta risoluzione, i diversi valori pressori vengono rappresentati con colori differenti. La banda obliqua che procede dall’alto verso il basso corrisponde alla propagazione dell’onda peristaltica.

Queste registrazioni permettono di riconoscere eventuali disturbi della motilità. Nell’acalasia, per esempio, la perdita dei neuroni enterici inibitori impedisce un adeguato rilassamento dello sfintere esofageo inferiore e altera la peristalsi, rendendo difficile il passaggio del cibo nello stomaco. Al contrario, una riduzione eccessiva del tono dello sfintere inferiore favorisce il reflusso gastroesofageo.

In condizioni normali, quindi, l’esofago trasporta efficacemente il bolo grazie all’alternanza tra contrazione e rilassamento: la peristalsi primaria continua l’atto della deglutizione, mentre quella secondaria interviene quando la distensione segnala che nell’esofago è rimasto del materiale. Entrambe terminano con il rilassamento coordinato dello sfintere esofageo inferiore e con l’ingresso del bolo nello stomaco.

Lo stomaco

Dopo aver attraversato l’esofago, il bolo alimentare supera lo sfintere esofageo inferiore e arriva nello stomaco. Lo stomaco è un organo cavo, muscolare e molto dilatabile, che non funziona semplicemente come un contenitore, ma accoglie temporaneamente il cibo, lo mescola con le secrezioni gastriche, ne inizia soprattutto la digestione proteica e regola attentamente il suo passaggio nel duodeno.

Dal punto di vista anatomico, la prima regione che il bolo incontra è il cardias, situato in corrispondenza dello sbocco dell’esofago. Superiormente si trova il fondo, cioè la parte a cupola dello stomaco, mentre la porzione centrale e più estesa prende il nome di corpo. Procedendo verso l’intestino si incontra l’antro pilorico, seguito dal canale pilorico e infine dal piloro, che comunica con il duodeno attraverso lo sfintere pilorico.

Lo stomaco presenta inoltre una piccola curvatura sul margine mediale e una grande curvatura sul margine laterale. La superficie interna non è liscia, ma presenta delle pieghe chiamate rughe gastriche, che si distendono quando lo stomaco si riempie e gli permettono di aumentare notevolmente il proprio volume.

La parete gastrica mantiene l’organizzazione generale del tubo digerente, ma la sua muscolatura è particolarmente sviluppata. Oltre allo strato longitudinale esterno e a quello circolare intermedio, è presente uno strato obliquo interno. La presenza di tre strati muscolari permette allo stomaco di contrarsi in direzioni differenti e di produrre un rimescolamento molto efficace. Dal punto di vista funzionale, fondo e corpo formano prevalentemente la parte che riceve e conserva il cibo, mentre l’antro costituisce la regione che lo tritura e lo spinge verso il piloro.

Quando avviene la deglutizione, il nervo vago provoca già un rilassamento della parte prossimale dello stomaco, chiamato rilassamento recettivo. Quando il bolo entra effettivamente nello stomaco e ne distende la parete, il fondo e il corpo continuano a rilassarsi attraverso il fenomeno dell’accomodamento gastrico. In questo modo lo stomaco può accogliere una quantità considerevole di cibo senza che la pressione interna aumenti eccessivamente. Se questo meccanismo non esistesse, anche una piccola quantità di alimento provocherebbe subito un forte aumento della pressione e una sensazione precoce di pienezza.

Una volta entrato nello stomaco, il bolo viene progressivamente mescolato con il succo gastrico e trasformato in una massa semiliquida chiamata chimo. Lo stomaco svolge quindi sia una digestione meccanica, attraverso le contrazioni della muscolatura, sia una digestione chimica, attraverso le sostanze prodotte dalle ghiandole gastriche.

La digestione chimica gastrica riguarda soprattutto le proteine. L’acido cloridrico ne modifica la struttura tridimensionale, cioè le denatura, rendendole più accessibili all’azione della pepsina. La digestione dei grassi inizia soltanto in misura limitata attraverso la lipasi linguale e la lipasi gastrica.

La digestione dei carboidrati, invece, non rappresenta una funzione significativa dello stomaco. L’amilasi salivare continua ad agire per un breve periodo nella parte più interna del bolo, ma viene progressivamente inattivata quando l’acido penetra nel cibo e abbassa il pH. Lo stomaco non trasforma in maniera significativa gli zuccheri semplici in glucosio: la digestione dei carboidrati sarà completata nell’intestino tenue.

Anche l’assorbimento gastrico è piuttosto limitato. Possono attraversare la mucosa piccole quantità di acqua, alcol e alcuni farmaci, ma la maggior parte delle sostanze nutritive, compreso il glucosio, viene assorbita nell’intestino tenue. L’ambiente acido dello stomaco contribuisce però a rendere alcuni minerali più disponibili per il successivo assorbimento. In particolare, favorisce la solubilizzazione del ferro e le condizioni necessarie per il passaggio dalla forma trivalente Fe³⁺ alla forma bivalente Fe²⁺, più facilmente assorbibile nel duodeno.

L’acidità gastrica svolge anche una funzione difensiva perché riduce fortemente il numero dei microrganismi introdotti con gli alimenti. Non si può dire che lo stomaco sterilizzi completamente il cibo, perché alcuni microrganismi possono sopravvivere, ma l’ambiente fortemente acido rappresenta comunque un’importante barriera contro le infezioni.

La mucosa dello stomaco si invagina formando le foveole o fossette gastriche, sul fondo delle quali si aprono le ghiandole gastriche. All’interno di queste ghiandole sono presenti diverse popolazioni cellulari, distribuite in maniera differente nelle varie regioni dello stomaco.

Le cellule mucose superficiali e del colletto producono muco e bicarbonato, formando una barriera protettiva. Nel corpo e nel fondo sono particolarmente abbondanti le cellule parietali, che producono acido cloridrico e fattore intrinseco, le cellule principali, che secernono pepsinogeno e lipasi gastrica, e le cellule ECL, che liberano istamina. Nell’antro si trovano soprattutto le cellule G, che producono gastrina, e le cellule D, che secernono somatostatina.

Queste cellule non lavorano separatamente, ma collaborano nella produzione e nella regolazione del succo gastrico. A questo punto possiamo analizzare in maniera più approfondita le loro funzioni, cominciando dalla cellula parietale e dalla secrezione dell’acido cloridrico.

La foveola gastrica come unità funzionale dello stomaco

Per comprendere come lo stomaco produca il succo gastrico, dobbiamo osservare l’organizzazione della sua mucosa. La superficie interna dello stomaco, infatti, non è costituita da una parete uniforme, ma da un epitelio cilindrico semplice che si ripiega verso la profondità formando numerose invaginazioni chiamate foveole o fossette gastriche. Sul fondo di ogni foveola sboccano le ghiandole gastriche. Perciò, più precisamente, l’unità funzionale è costituita dalla foveola insieme alle ghiandole che vi riversano le proprie secrezioni.

Procedendo dalla superficie verso la profondità si distinguono la foveola propriamente detta, l’istmo, il colletto e la base della ghiandola. In queste diverse zone non troviamo sempre le stesse cellule, perché ogni popolazione cellulare svolge una funzione specifica.

La superficie della mucosa e la parete delle foveole sono rivestite dalle cellule mucose superficiali. Queste producono un muco denso e aderente contenente bicarbonato. Il muco forma una barriera fisica, mentre il bicarbonato neutralizza gli ioni idrogeno che si avvicinano all’epitelio. In questo modo, anche se nel lume gastrico il pH è fortemente acido, sulla superficie delle cellule viene mantenuto un ambiente quasi neutro.

A livello dell’istmo si trovano soprattutto le cellule staminali gastriche, che si dividono continuamente. Da esse derivano tutte le altre cellule della ghiandola. Alcune cellule appena formate migrano verso l’alto e sostituiscono le cellule mucose superficiali, che vengono rinnovate molto rapidamente perché sono continuamente esposte all’acido, alla pepsina e alle sollecitazioni meccaniche. Altre migrano verso il basso e si differenziano nelle cellule ghiandolari.

Nel colletto sono presenti le cellule mucose del colletto, che producono un muco più fluido rispetto a quello delle cellule superficiali. Questo muco contribuisce soprattutto a lubrificare il contenuto delle ghiandole. Nella stessa regione, soprattutto nelle ghiandole del corpo e del fondo, sono abbondanti le cellule parietali. Queste producono acido cloridrico, necessario per creare l’ambiente acido e favorire la trasformazione del pepsinogeno in pepsina, e il fattore intrinseco, indispensabile per il successivo assorbimento della vitamina B12 nell’ileo.

Avvicinandosi alla base della ghiandola diventano più numerose le cellule principali, dette anche fondamentali o zimogeniche. Queste producono pepsinogeno, il precursore inattivo della pepsina, e lipasi gastrica. Il pepsinogeno viene secreto nel lume e, grazie all’ambiente acido creato dall’acido cloridrico, viene trasformato in pepsina, che comincia la digestione delle proteine.

Nella parte profonda delle ghiandole sono presenti anche diverse cellule enteroendocrine. Queste non riversano i propri prodotti direttamente nel lume gastrico, ma liberano ormoni e mediatori nel liquido interstiziale e nel sangue. Tra queste troviamo le cellule ECL, che producono istamina, le cellule G, che producono gastrina, e le cellule D, che producono somatostatina.

La distribuzione delle cellule cambia a seconda della regione dello stomaco. Nell’antro le foveole sono più profonde e le ghiandole relativamente più brevi e ramificate. Qui prevalgono le cellule mucose e le cellule endocrine, soprattutto le cellule G e le cellule D. Le cellule G producono gastrina, che attraverso il sangue raggiunge il corpo e il fondo e favorisce la secrezione acida; le cellule D producono somatostatina, che esercita invece un’azione inibitoria.

Nel corpo e nel fondo, invece, le foveole sono meno profonde e le ghiandole ossintiche sono lunghe e quasi rettilinee. Qui si trovano numerose cellule parietali nella parte superiore e centrale della ghiandola, mentre le cellule principali diventano più abbondanti verso la base. Sono presenti anche cellule ECL, che liberano istamina e stimolano le cellule parietali.

Questa diversa organizzazione permette alle regioni gastriche di collaborare. L’antro svolge soprattutto una funzione di regolazione ormonale attraverso gastrina e somatostatina; il corpo e il fondo producono gran parte dell’acido cloridrico, del fattore intrinseco e del pepsinogeno. Le cellule mucose, invece, si occupano della protezione dell’epitelio.

La foveola e le ghiandole gastriche formano quindi una struttura integrata nella quale le cellule staminali rinnovano l’epitelio, le cellule mucose proteggono la parete, le cellule parietali producono acido cloridrico e fattore intrinseco, le cellule principali secernono pepsinogeno e lipasi gastrica e le cellule enteroendocrine regolano l’attività delle altre cellule. È proprio grazie a questa organizzazione che lo stomaco può produrre sostanze fortemente aggressive contro il cibo senza danneggiare, in condizioni normali, la propria mucosa.

Il fattore intrinseco e l’assorbimento della vitamina B12

Oltre all’acido cloridrico, la cellula parietale produce il fattore intrinseco, una glicoproteina indispensabile per l’assorbimento della vitamina B12. Le due secrezioni sono strettamente collegate: l’acido permette di liberare la vitamina dagli alimenti, mentre il fattore intrinseco la protegge e ne consente il riconoscimento da parte dell’intestino.

La vitamina B12, chiamata anche cobalamina, è presente soprattutto negli alimenti di origine animale, come carne, pesce, uova e prodotti lattiero-caseari. Negli alimenti non si trova libera, ma è legata alle proteine. Quando il cibo raggiunge lo stomaco, l’acido cloridrico denatura queste proteine e la pepsina ne rompe i legami peptidici, liberando progressivamente la vitamina B12. Non è quindi l’acido da solo a digerire le proteine, ma è l’azione combinata dell’HCl, che le denatura, e della pepsina, che ne rompe i legami peptidici.

Una volta liberata nello stomaco, la vitamina B12 non si lega immediatamente in quantità rilevante al fattore intrinseco. Inizialmente si lega soprattutto a una proteina chiamata aptocorrina, detta anche proteina R, proveniente dalla saliva e dalle secrezioni gastriche. Nell’ambiente acido dello stomaco l’aptocorrina presenta una forte affinità per la vitamina e la protegge.

Nel frattempo, le cellule parietali secernono il fattore intrinseco, che procede insieme al contenuto gastrico verso il duodeno. Quando il chimo entra nel duodeno, il bicarbonato pancreatico neutralizza l’acidità e gli enzimi proteolitici pancreatici digeriscono l’aptocorrina. La vitamina B12 viene così nuovamente liberata e, nel nuovo ambiente a pH più elevato, può finalmente legarsi al fattore intrinseco.

Il complesso formato da vitamina B12 e fattore intrinseco è resistente alla digestione e attraversa quasi tutto l’intestino tenue senza essere degradato. Raggiunge quindi l’ileo terminale, dove si lega a recettori specifici presenti sulla membrana apicale degli enterociti. Il complesso viene introdotto nella cellula mediante endocitosi mediata da recettore. All’interno dell’enterocita il fattore intrinseco viene degradato, mentre la vitamina B12 viene trasferita verso il sangue.

Nel sangue, la quota biologicamente disponibile della vitamina B12 si lega alla transcobalamina II, che la trasporta ai tessuti. Una parte importante viene accumulata nel fegato, che possiede riserve sufficienti per diversi anni. Per questo motivo una carenza di vitamina B12 può manifestarsi anche molto tempo dopo l’inizio di un problema di assorbimento.

La vitamina B12 svolge due importanti funzioni metaboliche. Partecipa alla conversione dell’omocisteina in metionina e permette di mantenere disponibile il folato necessario alla sintesi del DNA. Per questo è fondamentale per le cellule che si dividono rapidamente, come i precursori delle cellule del sangue presenti nel midollo osseo. Quando manca, la sintesi del DNA rallenta e si possono formare globuli rossi grandi ma immaturi, determinando un’anemia megaloblastica. Nelle forme più gravi possono diminuire anche i globuli bianchi e le piastrine.

La vitamina B12 partecipa inoltre alla conversione del metilmalonil-CoA in succinil-CoA. Quando la vitamina manca, aumenta la concentrazione di acido metilmalonico e possono essere alterati il metabolismo degli acidi grassi e il mantenimento della mielina. Per questo motivo una sua carenza può causare anche manifestazioni neurologiche, come formicolii, perdita di sensibilità, debolezza, alterazioni dell’equilibrio e difficoltà cognitive. Queste alterazioni neurologiche permettono di distinguere la carenza di vitamina B12 da una semplice carenza di folati, che può causare anch’essa anemia megaloblastica ma generalmente non gli stessi danni neurologici.

Se le cellule parietali vengono distrutte, non si riduce soltanto la secrezione di acido, ma anche quella del fattore intrinseco. Questo può verificarsi nella gastrite atrofica autoimmune, nella quale il sistema immunitario colpisce le cellule parietali e può produrre anticorpi anche contro il fattore intrinseco. La vitamina B12 introdotta con la dieta non può quindi essere assorbita correttamente e può svilupparsi la cosiddetta anemia perniciosa. Una carenza può comparire anche dopo l’asportazione dello stomaco o dell’ileo terminale e in alcune patologie intestinali.

Il passaggio complessivo è quindi questo: nello stomaco, acido e pepsina liberano la vitamina B12 dalle proteine alimentari; inizialmente la vitamina si lega all’aptocorrina; nel duodeno gli enzimi pancreatici degradano l’aptocorrina e la B12 si lega al fattore intrinseco; il complesso raggiunge l’ileo terminale, viene assorbito dagli enterociti e, infine, la vitamina entra nel sangue legata alla transcobalamina II.

La cellula parietale contribuisce quindi alla digestione non soltanto producendo acido cloridrico, ma anche rendendo possibile l’assorbimento di una vitamina essenziale per il sangue e per il sistema nervoso.

Le cellule principali dello stomaco

Dopo aver parlato delle cellule parietali, che producono acido cloridrico e fattore intrinseco, passiamo alle cellule principali, chiamate anche cellule fondamentali o zimogeniche. Queste cellule sono localizzate soprattutto nella parte profonda, cioè nella base delle ghiandole ossintiche del corpo e del fondo dello stomaco. La loro funzione principale è produrre e secernere pepsinogeno, il precursore inattivo della pepsina, e una certa quantità di lipasi gastrica.

La struttura della cellula principale riflette la sua funzione di produzione proteica. Nella parte basale è presente un reticolo endoplasmatico rugoso molto sviluppato, formato da numerose cisterne associate ai ribosomi. In questa regione viene sintetizzata la componente proteica del pepsinogeno. La presenza di numerosi ribosomi rende la parte basale della cellula particolarmente basofila nelle preparazioni istologiche, cioè facilmente colorabile con coloranti basici.

Le proteine appena sintetizzate entrano nel reticolo endoplasmatico rugoso e vengono successivamente trasferite all’apparato di Golgi, situato generalmente al di sopra del nucleo. Nel Golgi vengono ulteriormente elaborate, concentrate e racchiuse in vescicole chiamate granuli di zimogeno. Al microscopio elettronico questi granuli appaiono come strutture scure concentrate soprattutto nella parte apicale della cellula, cioè vicino al lume della ghiandola.

Quando la cellula principale viene stimolata, i granuli di zimogeno si fondono con la membrana apicale e liberano il proprio contenuto nel lume mediante esocitosi. La stimolazione parasimpatica, tramite l’acetilcolina, rappresenta uno dei segnali principali. Anche la presenza di acido e di proteine nello stomaco può favorire la secrezione attraverso riflessi locali e segnali ormonali.

Il pepsinogeno viene prodotto in forma inattiva perché una proteasi già attiva potrebbe danneggiare le proteine della cellula che la sintetizza e quelle della ghiandola gastrica. Una volta secreto, il pepsinogeno raggiunge il lume dello stomaco, dove incontra l’acido cloridrico prodotto dalle cellule parietali. L’ambiente acido modifica la struttura del pepsinogeno e provoca il distacco di una porzione della molecola, trasformandolo in pepsina attiva.

La pepsina appena formata può attivare altre molecole di pepsinogeno, determinando un processo autocatalitico. Successivamente rompe i legami peptidici interni delle proteine alimentari, trasformandole in polipeptidi e peptidi più piccoli. In questo modo si evidenzia chiaramente la collaborazione tra cellule parietali e cellule principali: le cellule principali producono il precursore dell’enzima, mentre le cellule parietali creano l’ambiente necessario alla sua attivazione e al suo funzionamento.

La pepsina agisce in modo ottimale in un ambiente fortemente acido. Quando il chimo passa nel duodeno e viene neutralizzato dal bicarbonato pancreatico, il pH aumenta e la pepsina perde progressivamente la propria attività. La digestione delle proteine viene quindi proseguita dagli enzimi proteolitici pancreatici.

Le cellule principali secernono anche la lipasi gastrica, un enzima capace di iniziare la digestione dei trigliceridi. Nell’adulto il suo contributo è inferiore rispetto a quello della lipasi pancreatica, ma partecipa comunque alla digestione dei lipidi, soprattutto durante la permanenza del cibo nello stomaco.

Le cellule principali sono quindi cellule fortemente polarizzate:

• nella parte basale possiedono un reticolo endoplasmatico rugoso molto sviluppato, necessario alla sintesi proteica;

• nella regione intermedia si trova l’apparato di Golgi, che elabora e confeziona i prodotti;

• nella parte apicale i granuli di zimogeno conservano il pepsinogeno fino al momento della secrezione.

La loro struttura rappresenta quindi un esempio molto chiaro di come l’organizzazione di una cellula sia direttamente collegata alla funzione che deve svolgere.

La barriera protettiva della mucosa gastrica

Lo stomaco produce due sostanze molto aggressive: acido cloridrico e pepsina. Queste sono indispensabili per digerire le proteine alimentari, ma potrebbero teoricamente digerire anche la parete dello stomaco, perché anch’essa è formata da cellule e proteine. Per evitare l’autodigestione, la mucosa gastrica possiede diversi sistemi protettivi che collaborano tra loro.

L’acido cloridrico e la pepsina agiscono insieme. L’acido denatura le proteine, facendo perdere loro la struttura tridimensionale e rendendo più accessibili i legami peptidici. Inoltre, trasforma il pepsinogeno in pepsina e mantiene il pH acido necessario al funzionamento dell’enzima. La pepsina può quindi rompere i legami peptidici delle proteine alimentari.

Quando il chimo passa nel duodeno, il bicarbonato pancreatico neutralizza l’acidità: il pH aumenta e la pepsina perde progressivamente la propria attività. La digestione proteica viene quindi proseguita dagli enzimi pancreatici.

Muco e bicarbonato

La prima protezione della parete gastrica è costituita dalla barriera di muco e bicarbonato, prodotta dalle cellule mucose superficiali.

Queste cellule sintetizzano grandi glicoproteine chiamate mucine. La parte proteica viene prodotta nel reticolo endoplasmatico rugoso, mentre nell’apparato di Golgi vengono aggiunte numerose catene di carboidrati. Le mucine vengono poi concentrate e conservate in vescicole secretorie.

Quando la cellula viene stimolata, le vescicole si fondono con la membrana apicale e liberano le mucine nel lume. Dopo la secrezione, le mucine richiamano acqua, si espandono e formano un gel mucoso denso e viscoso, che aderisce alla superficie dell’epitelio.

Questo gel svolge una funzione fisica:

• rallenta la diffusione degli ioni H⁺ verso le cellule;

• impedisce alla pepsina di raggiungere direttamente l’epitelio;

• trattiene il bicarbonato vicino alla superficie cellulare.

Contemporaneamente, le cellule mucose superficiali secernono bicarbonato. Il bicarbonato rimane intrappolato nel gel e neutralizza gli H⁺ che riescono a penetrarvi:

H⁺ + HCO₃⁻ → H₂CO₃ → CO₂ + H₂O

Si crea quindi un gradiente di pH: nel lume, sopra lo strato di muco, il pH può essere estremamente acido; immediatamente a contatto con le cellule epiteliali, invece, viene mantenuto vicino alla neutralità.

Muco e bicarbonato devono essere presenti insieme:

• il muco forma la barriera fisica e trattiene il bicarbonato;

• il bicarbonato forma la barriera chimica e neutralizza gli H⁺.

Se ci fosse soltanto bicarbonato, verrebbe rapidamente disperso nel lume. Se ci fosse soltanto muco, senza bicarbonato, gli H⁺ che lo attraversano non verrebbero neutralizzati efficacemente.

Le cellule mucose del colletto, invece, producono un muco più fluido e solubile, che serve soprattutto a lubrificare il contenuto delle ghiandole. La barriera protettiva dipende principalmente dal muco più denso e aderente delle cellule mucose superficiali.

Giunzioni strette e rinnovamento cellulare

Alla protezione partecipano anche le giunzioni strette che uniscono le cellule epiteliali. Queste chiudono gli spazi tra una cellula e l’altra e ostacolano il passaggio degli H⁺ attraverso la via paracellulare.

La mucosa possiede inoltre una notevole capacità di rinnovamento. Le cellule superficiali danneggiate vengono rapidamente sostituite grazie alle cellule staminali presenti nell’istmo. Le cellule epiteliali vicine possono anche migrare e chiudere rapidamente piccole lesioni: questo processo prende il nome di restituzione epiteliale.

Importanza del flusso sanguigno

Anche un adeguato flusso sanguigno della mucosa è essenziale perché:

• trasporta ossigeno e sostanze nutritive alle cellule;

• porta bicarbonato alla mucosa;

• rimuove gli H⁺ eventualmente penetrati nei tessuti;

• sostiene il metabolismo, il rinnovamento e la riparazione dell’epitelio.

Se il flusso sanguigno diminuisce, la mucosa diventa meno capace di difendersi e ripararsi.

Ruolo delle prostaglandine

Tutti questi meccanismi vengono sostenuti dalle prostaglandine, sostanze prodotte localmente a partire dall’acido arachidonico attraverso gli enzimi ciclossigenasi, soprattutto COX-1 nella protezione gastrica fisiologica. Nella mucosa sono particolarmente importanti la PGE₂ e la prostaciclina.

Le prostaglandine:

• stimolano la produzione di muco e bicarbonato;

• provocano vasodilatazione e mantengono un adeguato flusso sanguigno;

• favoriscono il rinnovamento e la riparazione dell’epitelio;

• limitano la secrezione di HCl da parte delle cellule parietali.

Mantengono quindi l’equilibrio tra i fattori aggressivi, cioè acido e pepsina, e quelli difensivi, cioè muco, bicarbonato, giunzioni strette, flusso sanguigno e riparazione cellulare.

Perché i FANS possono danneggiare lo stomaco

I farmaci antinfiammatori non steroidei, o FANS, comprendono farmaci come ibuprofene, ketoprofene, naprossene e acido acetilsalicilico. Questi farmaci inibiscono le ciclossigenasi e riducono la produzione di prostaglandine.

Quando diminuiscono le prostaglandine:

• viene prodotto meno muco;

• viene secreto meno bicarbonato;

• può diminuire il flusso sanguigno della mucosa;

• rallentano il rinnovamento e la riparazione dell’epitelio;

• viene meno parte dell’inibizione esercitata sulle cellule parietali.

Il problema principale non è necessariamente un enorme aumento dell’acidità: i FANS rendono soprattutto la mucosa meno capace di difendersi dall’acido e dalla pepsina normalmente presenti.

Gli H⁺ possono quindi raggiungere più facilmente l’epitelio, danneggiare le cellule e favorire l’infiammazione. Se il danno progredisce, possono comparire erosioni, ulcere e sanguinamenti. Alcuni FANS, soprattutto l’aspirina, possono esercitare anche un’azione irritante diretta sulla superficie gastrica, ma il meccanismo principale rimane la riduzione sistemica delle prostaglandine.

In conclusione, lo stomaco vive in un equilibrio continuo:

Le cellule parietali e principali producono acido e pepsinogeno per iniziare la digestione proteica; muco, bicarbonato, giunzioni strette, flusso sanguigno, rinnovamento epiteliale e prostaglandine impediscono che queste stesse sostanze digeriscano la parete gastrica.

L’ulcera può comparire quando i fattori aggressivi superano le capacità difensive della mucosa, come può avvenire durante l’uso prolungato di FANS.

Regolazione della secrezione gastrica

La secrezione acida dello stomaco non dipende soltanto dalle cellule parietali, ma dalla comunicazione coordinata tra neuroni, cellule G, cellule ECL, cellule D e cellule parietali. I tre principali stimoli della produzione di acido cloridrico sono acetilcolina, gastrina e istamina. Queste sostanze vengono prodotte in regioni differenti e raggiungono la cellula parietale attraverso modalità diverse.

Le cellule G sono cellule enteroendocrine localizzate soprattutto nella parte profonda delle ghiandole dell’antro pilorico. Presentano microvilli sulla superficie apicale, attraverso i quali possono rilevare la composizione del contenuto gastrico. Quando nel lume sono presenti peptidi e amminoacidi derivati dalla digestione delle proteine, le cellule G vengono stimolate e liberano gastrina dal loro versante basolaterale.

La gastrina non viene riversata nel lume dello stomaco, ma entra nei capillari e raggiunge il corpo e il fondo attraverso la circolazione sanguigna. Si tratta quindi di un segnale endocrino, perché l’ormone viene trasportato dal sangue verso cellule bersaglio relativamente distanti.

La distensione dello stomaco dopo l’arrivo del pasto favorisce anch’essa la liberazione di gastrina attraverso riflessi locali del sistema nervoso enterico e riflessi vagovagali. Il nervo vago stimola le cellule G mediante il peptide di rilascio della gastrina, indicato con la sigla GRP. È importante ricordare che il vago utilizza acetilcolina per stimolare molte cellule gastriche, ma sulle cellule G agisce prevalentemente attraverso il GRP.

Una volta entrata nel sangue, la gastrina raggiunge la mucosa ossintica del corpo e del fondo. Qui si lega ai recettori CCK-B, presenti sia sulle cellule ECL sia sulle cellule parietali. La gastrina può quindi stimolare direttamente la cellula parietale, ma gran parte del suo effetto avviene indirettamente attraverso le cellule ECL, chiamate anche cellule enterocromaffino-simili.

Le cellule ECL sono localizzate vicino alle cellule parietali e, quando vengono stimolate dalla gastrina o dall’acetilcolina, liberano istamina. L’istamina non deve entrare nella circolazione generale, ma diffonde localmente nel liquido interstiziale e raggiunge le cellule parietali vicine. Per questo viene considerata un mediatore paracrino.

Sulla cellula parietale, l’istamina si lega ai recettori H₂ e aumenta la produzione di AMP ciclico. Questo segnale intracellulare favorisce l’inserimento e l’attivazione delle pompe H⁺/K⁺-ATPasi sulla membrana dei canalicoli secretori, aumentando la secrezione di acido cloridrico.

L’acetilcolina, invece, viene liberata dai neuroni parasimpatici ed enterici e rappresenta un segnale neurocrino. Agisce direttamente sui recettori muscarinici delle cellule parietali, aumentando il calcio intracellulare. Contemporaneamente, stimola le cellule ECL a liberare istamina e può stimolare le cellule principali a secernere pepsinogeno. Il parasimpatico favorisce quindi contemporaneamente la produzione di acido, la secrezione enzimatica e la motilità gastrica.

Anche la gastrina aumenta il calcio intracellulare nella cellula parietale, mentre l’istamina aumenta l’AMP ciclico. Queste due vie intracellulari si potenziano reciprocamente. Ciò significa che durante il pasto l’effetto complessivo di acetilcolina, gastrina e istamina è maggiore della semplice somma dei singoli effetti. Quando i tre segnali sono presenti contemporaneamente, la secrezione acida raggiunge livelli elevati.

La gastrina svolge anche altre funzioni: aumenta la motilità gastrica e favorisce la crescita e il mantenimento della mucosa del corpo e del fondo. Non deve quindi essere considerata semplicemente un interruttore della produzione di HCl, ma un ormone capace di coordinare diversi aspetti dell’attività gastrica.

Controllo inibitorio mediante la somatostatina

Il sistema possiede anche un controllo inibitorio, rappresentato soprattutto dalle cellule D, presenti sia nell’antro sia nella mucosa del corpo e del fondo. Queste cellule producono somatostatina.

Quando il contenuto dell’antro diventa eccessivamente acido, le cellule D rilevano la diminuzione del pH e liberano somatostatina. Nell’antro, la somatostatina diffonde localmente e inibisce le cellule G, riducendo la secrezione di gastrina. Di conseguenza, vengono stimolate meno le cellule ECL e le cellule parietali e la produzione di acido diminuisce.

Nel corpo e nel fondo, la somatostatina può inibire direttamente le cellule ECL, riducendo la liberazione di istamina, e le cellule parietali, diminuendo la secrezione di HCl. Agisce quindi sui principali livelli della stimolazione acida: frena la gastrina, riduce l’istamina e inibisce direttamente la cellula parietale.

Si crea così un meccanismo di feedback negativo. Subito dopo il pasto, gli alimenti tamponano inizialmente l’acidità e il pH gastrico aumenta. La minore acidità riduce l’attività delle cellule D, permettendo alle cellule G di liberare gastrina. Aumentano quindi la liberazione di istamina e la secrezione acida.

Quando la digestione procede, la capacità tamponante del pasto diminuisce e il contenuto gastrico torna a essere molto acido. Le cellule D vengono allora stimolate e liberano somatostatina, che spegne progressivamente il sistema. In questo modo lo stomaco produce l’acido necessario senza continuare indefinitamente.

Anche la stimolazione vagale contribuisce a rimuovere temporaneamente il freno esercitato dalla somatostatina. Durante la fase cefalica e la fase gastrica, il vago stimola le cellule che producono acido e contemporaneamente riduce l’attività delle cellule D. Il risultato è una secrezione gastrica particolarmente efficace quando il cibo sta per arrivare o è già presente nello stomaco.

La grelina

Nelle ghiandole del corpo e soprattutto del fondo si trovano anche cellule endocrine che producono grelina. Questo ormone viene liberato principalmente durante il digiuno, quando lo stomaco è vuoto.

La grelina passa nel sangue e raggiunge il sistema nervoso centrale, in particolare l’ipotalamo, dove aumenta la sensazione di fame e favorisce la ricerca del cibo. Stimola inoltre la liberazione dell’ormone della crescita e può aumentare la motilità e la secrezione gastrica, preparando l’apparato digerente all’arrivo di un nuovo pasto. I livelli di grelina tendono ad aumentare prima di mangiare e a diminuire dopo l’assunzione di cibo.

Possiamo quindi immaginare lo stomaco come una vera rete di comunicazione. Nell’antro, le cellule G rilevano l’arrivo dei prodotti della digestione proteica e liberano gastrina, mentre le cellule D rilevano l’eccessiva acidità e producono somatostatina. Nel corpo e nel fondo, le cellule ECL liberano istamina, le cellule parietali secernono acido cloridrico e fattore intrinseco e le cellule endocrine produttrici di grelina segnalano lo stato di digiuno. L’equilibrio tra questi segnali permette allo stomaco di adattare secrezione e motilità alla presenza o all’assenza del pasto.

Le fasi della secrezione gastrica

Dopo aver compreso il ruolo di acetilcolina, gastrina, istamina e somatostatina, possiamo vedere come questi mediatori vengano utilizzati durante il pasto. La produzione del succo gastrico viene tradizionalmente suddivisa in tre fasi: cefalica, gastrica e intestinale.

Queste fasi non sono completamente separate, ma si sovrappongono. Permettono allo stomaco prima di prepararsi all’arrivo del cibo, poi di digerirlo e infine di rallentare la propria attività quando il chimo raggiunge il duodeno.

La fase cefalica

La fase cefalica comincia ancora prima che il cibo entri nello stomaco. La vista, l’odore, il pensiero e il sapore di un alimento attivano aree della corteccia cerebrale, dell’ipotalamo e del tronco encefalico. Anche la masticazione e la deglutizione contribuiscono a questa risposta.

Le informazioni raggiungono i nuclei vagali del bulbo, dai quali partono fibre parasimpatiche dirette allo stomaco attraverso il nervo vago. Lo scopo della fase cefalica è quindi preparare lo stomaco all’arrivo del pasto.

Le fibre vagali attivano i neuroni del sistema nervoso enterico, che liberano acetilcolina. L’acetilcolina:

• stimola direttamente le cellule parietali a produrre acido cloridrico;

• stimola le cellule principali a secernere pepsinogeno;

• stimola le cellule ECL a liberare istamina.

L’istamina si lega ai recettori H₂ delle cellule parietali e potenzia ulteriormente la secrezione acida.

Il nervo vago stimola anche le cellule G dell’antro, ma lo fa principalmente attraverso il GRP, cioè il peptide di rilascio della gastrina. Le cellule G liberano quindi gastrina nel sangue. La gastrina raggiunge la mucosa ossintica del corpo e del fondo e aumenta ulteriormente la produzione di acido, soprattutto stimolando le cellule ECL a liberare istamina.

Contemporaneamente, la stimolazione vagale riduce la liberazione di somatostatina da parte delle cellule D, rimuovendo uno dei principali freni della secrezione acida.

Durante la fase cefalica aumentano anche la motilità gastrica e la produzione di muco. Lo stomaco viene quindi preparato prima ancora che il bolo lo raggiunga. Questa fase è responsabile indicativamente di circa il 30% della risposta secretoria associata a un pasto.

La fase cefalica può comprendere sia riflessi innati sia risposte condizionate. La presenza del cibo nella bocca attiva direttamente recettori gustativi e tattili; la vista, l’odore o il pensiero di un alimento possono invece provocare una risposta anticipatoria appresa. In entrambi i casi, la principale via efferente è rappresentata dal parasimpatico vagale.

La fase gastrica

Quando il bolo entra nello stomaco comincia la fase gastrica, che rappresenta normalmente la parte quantitativamente più importante della secrezione. I due stimoli principali sono:

• la distensione della parete gastrica;

• la presenza nel lume di peptidi e amminoacidi.

La distensione attiva i meccanocettori presenti nella parete gastrica e genera due tipi di riflessi.

I riflessi brevi vengono organizzati interamente nel sistema nervoso enterico: i recettori attivano i neuroni dei plessi gastrici, che stimolano direttamente le cellule secernenti e la muscolatura.

I riflessi lunghi, invece, sono riflessi vagovagali: le informazioni sensitive raggiungono il tronco encefalico attraverso le fibre afferenti del nervo vago e ritornano allo stomaco mediante le fibre vagali efferenti.

In entrambi i casi aumenta la liberazione di acetilcolina. Vengono quindi stimolate le cellule parietali, le cellule principali e le cellule ECL, con un aumento della secrezione di acido cloridrico, pepsinogeno e istamina. La distensione favorisce anche la motilità gastrica, permettendo di mescolare il cibo con le secrezioni.

Contemporaneamente, peptidi e amminoacidi entrano in contatto con le cellule G dell’antro e stimolano la liberazione di gastrina. La gastrina passa nel sangue, raggiunge la mucosa ossintica e stimola soprattutto le cellule ECL, che liberano istamina. L’istamina si lega ai recettori H₂ delle cellule parietali e aumenta la produzione di HCl.

All’inizio del pasto, il cibo tampona temporaneamente l’acido già presente e il pH dello stomaco aumenta. Poiché l’ambiente è meno acido, le cellule D producono meno somatostatina e il freno sulle cellule G si riduce. La gastrina può quindi aumentare e la secrezione acida diventa particolarmente intensa.

Con il procedere della digestione, il cibo perde progressivamente la propria capacità tamponante e il pH dell’antro diminuisce. Quando il contenuto diventa molto acido, soprattutto a valori inferiori a circa 3, le cellule D vengono stimolate e liberano somatostatina.

La somatostatina inibisce le cellule G, riducendo la secrezione di gastrina, e frena anche le cellule ECL e le cellule parietali. La secrezione acida viene così progressivamente limitata attraverso un meccanismo di feedback negativo.

La fase gastrica non consiste quindi in una stimolazione continua e incontrollata. Inizialmente prevalgono distensione, acetilcolina, gastrina e istamina; successivamente, man mano che il pH diminuisce, aumenta la somatostatina e il sistema viene rallentato.

La fase intestinale

Quando il chimo comincia a passare nel duodeno ha inizio la fase intestinale. In un primo momento, la presenza di piccoli peptidi e amminoacidi nel duodeno può produrre una modesta stimolazione della secrezione gastrica, ma questo effetto è breve. La funzione prevalente della fase intestinale è infatti inibire lo stomaco.

Il duodeno deve ricevere il chimo a una velocità compatibile con la propria capacità di:

• neutralizzarne l’acidità;

• completare la digestione dei nutrienti;

• assorbirli.

Se arriva un contenuto troppo acido, ricco di grassi, ipertonico oppure eccessivamente abbondante, vengono attivati chemiocettori e meccanocettori presenti nella parete duodenale.

Questi recettori generano il riflesso enterogastrico, che può essere organizzato localmente dal sistema nervoso enterico oppure coinvolgere vie più lunghe attraverso il sistema nervoso autonomo. Il risultato è:

• riduzione della stimolazione vagale dello stomaco;

• diminuzione della secrezione acida;

• rallentamento della motilità gastrica;

• rallentamento dello svuotamento gastrico.

Contemporaneamente, il duodeno libera diversi ormoni. L’acidità stimola soprattutto la produzione di secretina, mentre i grassi e i prodotti della digestione proteica stimolano la colecistochinina, o CCK. Anche GIP e GLP-1 partecipano alla risposta intestinale.

Questi ormoni riducono la secrezione gastrica, indeboliscono la pompa antrale e rallentano il passaggio del chimo attraverso il piloro.

La fase intestinale consente quindi al duodeno di esercitare un controllo a distanza sullo stomaco. Quando l’intestino è pronto a ricevere altro materiale, l’inibizione diminuisce e lo svuotamento può continuare. Quando invece il carico duodenale è eccessivo, la secrezione, la motilità e lo svuotamento gastrico vengono rallentati.

Riassunto complessivo

La fase cefalica prepara anticipatamente lo stomaco attraverso il nervo vago.

La fase gastrica aumenta fortemente secrezione e motilità grazie alla distensione e alla presenza di peptidi e amminoacidi.

La fase intestinale esercita prevalentemente un controllo inibitorio, adattando l’attività dello stomaco alle capacità digestive e assorbenti del duodeno.

La regolazione del succo gastrico segue quindi tutto il percorso del pasto: comincia prima dell’ingestione, raggiunge il massimo quando il cibo si trova nello stomaco e diminuisce quando il chimo arriva nell’intestino.

Introduzione all’intestino tenue e al duodeno

Dopo essere stato trasformato nello stomaco, il chimo attraversa lo sfintere pilorico e raggiunge l’intestino. L’intestino è il tratto più lungo dell’apparato digerente e viene suddiviso in intestino tenue e intestino crasso. L’intestino tenue comprende duodeno, digiuno e ileo, mentre l’intestino crasso comprende cieco, colon, retto e canale anale.

Nell’adulto l’intestino tenue misura diversi metri: generalmente è più lungo nel cadavere e più corto nel soggetto vivente a causa del tono della muscolatura. L’intestino crasso è invece più breve, con una lunghezza di circa un metro e mezzo. La differenza principale, tuttavia, non riguarda soltanto la lunghezza: l’intestino tenue è specializzato soprattutto nella digestione e nell’assorbimento, mentre l’intestino crasso recupera principalmente acqua ed elettroliti e compatta il materiale fecale.

L’intestino tenue rappresenta il principale luogo nel quale viene completata la digestione di carboidrati, proteine e lipidi e vengono assorbiti i prodotti ottenuti. Qui vengono assorbiti anche vitamine, sali minerali e gran parte dell’acqua introdotta con gli alimenti o riversata nel tubo digerente attraverso le diverse secrezioni.

Per rendere l’assorbimento estremamente efficiente, la parete dell’intestino tenue presenta una superficie molto ampia. La mucosa e la sottomucosa formano le pliche circolari; sulla mucosa si trovano i villi intestinali e sulla superficie apicale degli enterociti sono presenti i microvilli, che costituiscono l’orletto a spazzola. Questi tre livelli di organizzazione aumentano enormemente la superficie disponibile per la digestione e l’assorbimento.

Tra i villi si aprono le cripte intestinali, chiamate anche cripte di Lieberkühn, nelle quali si trovano cellule staminali, cellule secernenti e cellule con funzione difensiva.

All’interno di ogni villo sono presenti capillari sanguigni e un vaso linfatico chiamato vaso chilifero centrale. Le sostanze idrosolubili, come monosaccaridi e amminoacidi, raggiungono principalmente il sangue, mentre gran parte dei lipidi viene inizialmente trasportata attraverso la linfa.

L’attraversamento dell’epitelio intestinale può avvenire mediante meccanismi differenti. Alcune sostanze utilizzano trasportatori e vengono assorbite attraverso trasporto attivo primario o secondario; altre attraversano la membrana per diffusione facilitata o semplice, mentre l’acqua segue i gradienti osmotici. La struttura dell’epitelio permette quindi di selezionare e controllare ciò che passa dal lume intestinale all’ambiente interno.

Anatomia del duodeno

Il primo tratto dell’intestino tenue è il duodeno, lungo circa 25–30 centimetri. Presenta una caratteristica forma a C e circonda la testa del pancreas.

Si divide in quattro parti:

1. superiore;

2. discendente;

3. orizzontale;

4. ascendente.

La parte ascendente continua nel digiuno a livello della flessura duodeno-digiunale. Gran parte del duodeno è fissata posteriormente ed è quindi retroperitoneale.

Il duodeno rappresenta un punto fondamentale perché riceve contemporaneamente:

• il chimo acido proveniente dallo stomaco;

• la bile prodotta dal fegato;

• il succo pancreatico prodotto dalla componente esocrina del pancreas.

Il contenuto gastrico deve essere rapidamente neutralizzato e mescolato con enzimi capaci di proseguire la digestione.

Il pancreas e i suoi dotti

Il pancreas è disposto trasversalmente dietro lo stomaco. La sua testa è accolta nella curva del duodeno, mentre il corpo e la coda si dirigono verso la milza.

La componente esocrina del pancreas produce enzimi digestivi e una secrezione ricca di bicarbonato. Il secreto viene raccolto nel dotto pancreatico principale, chiamato anche dotto di Wirsung, che generalmente si unisce al coledoco formando l’ampolla epatopancreatica, detta anche ampolla di Vater.

L’ampolla si apre nella parte discendente del duodeno attraverso la papilla duodenale maggiore. Il passaggio della bile e del succo pancreatico viene regolato dallo sfintere di Oddi.

Può essere presente anche un dotto pancreatico accessorio, chiamato dotto di Santorini, che sbocca separatamente nella papilla duodenale minore.

Il coledoco è il condotto che trasporta la bile dal fegato e dalla colecisti verso il duodeno. Generalmente si unisce al dotto pancreatico principale poco prima dello sbocco duodenale.

La bile

La bile viene prodotta continuamente dal fegato e, tra un pasto e l’altro, viene accumulata e concentrata nella colecisti. Quando nel duodeno arrivano soprattutto i grassi, la colecisti si contrae e la bile viene riversata nell’intestino.

I sali biliari non sono enzimi digestivi, ma emulsionano i lipidi, suddividendo le grandi gocce di grasso in goccioline più piccole. Favoriscono inoltre la formazione delle micelle, facilitando sia l’intervento della lipasi pancreatica sia il successivo assorbimento dei prodotti della digestione lipidica.

Il succo pancreatico

Il succo pancreatico contiene enzimi capaci di digerire tutte le principali categorie di nutrienti:

• l’amilasi pancreatica prosegue la digestione dell’amido;

• gli enzimi proteolitici proseguono la digestione delle proteine;

• la lipasi pancreatica svolge un ruolo fondamentale nella digestione dei trigliceridi;

• le nucleasi digeriscono gli acidi nucleici.

Le cellule dei dotti pancreatici producono invece una secrezione ricca di bicarbonato. Quando il chimo entra nel duodeno possiede un pH molto basso; se l’acidità non venisse neutralizzata, danneggerebbe la mucosa intestinale e impedirebbe agli enzimi pancreatici di funzionare correttamente.

Il bicarbonato reagisce con gli ioni H⁺ e porta il pH verso valori neutri o leggermente alcalini:

H⁺ + HCO₃⁻ → H₂CO₃ → CO₂ + H₂O

Alla neutralizzazione contribuiscono anche il bicarbonato presente nella bile e le ghiandole di Brunner, situate nella sottomucosa del duodeno. Queste ghiandole producono un muco alcalino che protegge la parete duodenale e contribuisce a neutralizzare il contenuto acido proveniente dallo stomaco.

Regolazione ormonale duodenale

L’arrivo del chimo nel duodeno attiva anche un controllo ormonale.

L’acidità stimola le cellule S della mucosa duodenale a produrre secretina. La secretina aumenta soprattutto la secrezione di bicarbonato da parte dei dotti pancreatici e biliari, favorendo la neutralizzazione del chimo.

Gli acidi grassi e i prodotti della digestione proteica stimolano invece le cellule I a liberare colecistochinina, o CCK. La CCK:

• favorisce la secrezione degli enzimi pancreatici;

• provoca la contrazione della colecisti;

• facilita il passaggio della bile nel duodeno;

• contribuisce, insieme alla secretina e ai riflessi enterogastrici, a rallentare lo svuotamento dello stomaco.

Digestione, assorbimento e motilità nel duodeno

Nel duodeno prosegue la digestione dei carboidrati e delle proteine e avviene la parte principale della digestione dei grassi, che in realtà era già iniziata in misura limitata nella bocca e nello stomaco.

Inizia anche l’assorbimento di diverse sostanze, tra cui ferro e calcio, mentre la maggior parte degli altri nutrienti verrà assorbita nel digiuno. L’ileo sarà invece particolarmente importante per il recupero dei sali biliari e per l’assorbimento della vitamina B12 legata al fattore intrinseco.

Il contenuto intestinale viene mescolato attraverso i movimenti di segmentazione, che lo portano ripetutamente a contatto con la mucosa e con gli enzimi digestivi. Le onde peristaltiche contribuiscono invece soprattutto alla progressione verso i tratti successivi. Mescolamento e propulsione collaborano quindi per rendere efficace la digestione e permettere il passaggio graduale del materiale dal duodeno al digiuno e poi all’ileo.

Il duodeno può quindi essere considerato il punto nel quale convergono stomaco, fegato, colecisti e pancreas. Riceve il chimo gastrico, ne neutralizza l’acidità, lo mescola con bile e succo pancreatico, continua la digestione e regola la velocità con cui lo stomaco può riversare altro materiale. Da questo momento, la funzione predominante dell’apparato digerente diventa progressivamente l’assorbimento dei nutrienti.

Il pancreas esocrino e la secrezione pancreatica

Il pancreas è una ghiandola mista, perché possiede una componente endocrina e una componente esocrina. La componente endocrina è organizzata nelle isole di Langerhans e riversa nel sangue ormoni come insulina, glucagone, somatostatina e polipeptide pancreatico, coinvolti soprattutto nella regolazione del metabolismo e della glicemia.

La componente esocrina, invece, è direttamente coinvolta nella digestione: produce il succo pancreatico e lo riversa nel duodeno attraverso il sistema dei dotti. Il succo pancreatico svolge due funzioni essenziali:

• fornisce gli enzimi necessari alla digestione dei carboidrati, delle proteine, dei lipidi e degli acidi nucleici;

• neutralizza l’acidità del chimo proveniente dallo stomaco attraverso una secrezione acquosa ricca di bicarbonato.

Queste due funzioni vengono svolte da due popolazioni cellulari differenti: le cellule acinose producono principalmente gli enzimi, mentre le cellule centroacinose e duttali producono soprattutto acqua e bicarbonato.

Organizzazione del pancreas esocrino

Il pancreas esocrino è organizzato in unità chiamate acini pancreatici, simili a piccoli grappoli. Ogni acino è costituito da cellule acinose disposte intorno a un piccolo lume centrale.

Le cellule acinose sono fortemente polarizzate. Nella parte basale possiedono un reticolo endoplasmatico rugoso molto sviluppato, necessario alla sintesi delle proteine enzimatiche; nella parte apicale contengono invece granuli di zimogeno, nei quali gli enzimi vengono concentrati e conservati prima della secrezione.

Quando la cellula acinosa viene stimolata, i granuli si fondono con la membrana apicale e liberano il proprio contenuto nel lume dell’acino mediante esocitosi. La secrezione passa quindi nelle cellule centroacinose e poi attraverso una rete di dotti intercalari, intralobulari e interlobulari, fino a raggiungere il dotto pancreatico principale, o dotto di Wirsung.

Il dotto di Wirsung generalmente si unisce al coledoco formando l’ampolla epatopancreatica, o ampolla di Vater, che si apre nella parte discendente del duodeno attraverso la papilla duodenale maggiore. Il passaggio della bile e del succo pancreatico è regolato dallo sfintere di Oddi.

Le due componenti del succo pancreatico

Il succo pancreatico è quindi formato da due componenti integrate:

Questa organizzazione consente al pancreas di fornire contemporaneamente sia gli enzimi digestivi sia l’ambiente alcalino necessario al loro funzionamento. Gli enzimi pancreatici, infatti, agiscono in maniera ottimale a un pH neutro o leggermente alcalino e non potrebbero funzionare correttamente nel chimo fortemente acido proveniente dallo stomaco.

La componente enzimatica

Le cellule acinose producono enzimi capaci di digerire tutte le principali categorie di nutrienti. Tuttavia, questi enzimi non vengono secreti tutti nella stessa forma.

L’amilasi, la lipasi e le nucleasi sono generalmente secrete già in forma attiva. Gli enzimi proteolitici, invece, vengono prodotti prevalentemente come precursori inattivi, chiamati zimogeni. Questa differenza è fisiologicamente fondamentale perché un enzima proteolitico già attivo potrebbe digerire le proteine delle stesse cellule pancreatiche.

Digestione dei carboidrati

L’amilasi pancreatica prosegue nel duodeno la digestione dell’amido iniziata dall’amilasi salivare nella bocca. Rompe soprattutto i legami α-1,4 dell’amido e del glicogeno, formando maltosio, maltotriosio e destrine limite.

L’amilasi pancreatica, però, non completa la digestione fino alla formazione di glucosio. Il processo viene terminato dagli enzimi presenti sull’orletto a spazzola degli enterociti.

Digestione delle proteine

Per la digestione delle proteine, il pancreas produce soprattutto:

• tripsinogeno;

• chimotripsinogeno;

• proelastasi;

• procarbossipeptidasi.

Queste sostanze vengono secrete come zimogeni e raggiungono il duodeno ancora inattive. Sulla superficie dell’orletto a spazzola duodenale è presente l’enteropeptidasi, che trasforma il tripsinogeno in tripsina.

La tripsina rappresenta il punto centrale della cascata di attivazione: una volta formata, attiva altre molecole di tripsinogeno e converte anche gli altri zimogeni nei rispettivi enzimi attivi.

Si formano così:

• chimotripsina dal chimotripsinogeno;

• elastasi dalla proelastasi;

• carbossipeptidasi dalle procarbossipeptidasi.

Tripsina, chimotripsina ed elastasi sono endopeptidasi, perché rompono legami peptidici situati all’interno delle catene proteiche. Le carbossipeptidasi sono invece esopeptidasi, perché rimuovono gli amminoacidi dall’estremità carbossilica delle catene.

L’azione combinata di questi enzimi forma amminoacidi, dipeptidi, tripeptidi e piccoli oligopeptidi. La digestione verrà poi completata dalle peptidasi presenti sull’orletto a spazzola e all’interno degli enterociti.

Protezione del pancreas dall’autodigestione

Il pancreas dispone di diversi sistemi di sicurezza per impedire l’attivazione prematura degli enzimi proteolitici:

• produce le proteasi come zimogeni inattivi;

• conserva gli zimogeni in granuli separati dal citoplasma;

• fa iniziare normalmente la loro attivazione nel duodeno;

• produce un inibitore della tripsina, chiamato SPINK1, che blocca piccole quantità di tripsina eventualmente formatesi nel pancreas.

Questi meccanismi sono essenziali perché la tripsina, una volta attivata, può innescare l’attivazione di numerose altre proteasi. Se i sistemi protettivi falliscono e gli enzimi si attivano prematuramente all’interno del pancreas, può verificarsi l’autodigestione del tessuto pancreatico e svilupparsi una pancreatite.

Digestione dei lipidi

L’enzima principale della digestione lipidica è la lipasi pancreatica, che agisce sui trigliceridi producendo soprattutto due acidi grassi liberi e un 2-monogliceride.

La sua attività richiede la collaborazione della bile e della colipasi. I sali biliari emulsionano i lipidi, frammentando le grandi gocce di grasso e aumentando la superficie disponibile. Tuttavia, gli stessi sali biliari possono ostacolare l’adesione della lipasi alla superficie lipidica.

Interviene quindi la colipasi, inizialmente secreta come procolipasi e successivamente attivata dalla tripsina. La colipasi ancora la lipasi alla superficie delle goccioline lipidiche e le permette di agire anche in presenza dei sali biliari.

Il pancreas produce inoltre:

• fosfolipasi A₂, che digerisce i fosfolipidi;

• colesterolo-esterasi, che idrolizza gli esteri del colesterolo e altri lipidi.

Anche la fosfolipasi A₂ viene prodotta inizialmente come precursore inattivo, perché in forma attiva potrebbe danneggiare i fosfolipidi delle membrane cellulari pancreatiche.

Digestione degli acidi nucleici

Le ribonucleasi e le desossiribonucleasi digeriscono rispettivamente RNA e DNA, trasformandoli in frammenti più piccoli. La digestione viene poi completata dagli enzimi intestinali.

Secrezione di bicarbonato

La seconda componente fondamentale del succo pancreatico è la secrezione acquosa ricca di bicarbonato, prodotta principalmente dalle cellule centroacinose e duttali.

Quando il chimo arriva dallo stomaco, presenta un pH molto basso. Se questa acidità non venisse neutralizzata:

• potrebbe danneggiare la mucosa duodenale;

• impedirebbe agli enzimi pancreatici di funzionare correttamente;

• altererebbe i normali processi di digestione e assorbimento.

Il bicarbonato neutralizza gli ioni H⁺, portando il pH duodenale verso valori neutri o leggermente alcalini.

All’interno della cellula duttale, l’anidride carbonica si combina con l’acqua grazie all’anidrasi carbonica, formando acido carbonico, che si dissocia in H⁺ e bicarbonato:

CO2+H2O⇌H2CO3⇌H++HCO3−\mathrm{CO_2 + H_2O \rightleftharpoons H_2CO_3 \rightleftharpoons H^+ + HCO_3^-}

Il bicarbonato viene secreto nel lume del dotto attraverso uno scambiatore cloro-bicarbonato. Il cloro necessario allo scambio viene continuamente riportato nel lume attraverso il canale CFTR e può così essere riutilizzato.

Una parte del bicarbonato può anche entrare nella cellula direttamente dal sangue attraverso un cotrasportatore sodio-bicarbonato. Gli ioni H⁺ prodotti nella cellula vengono invece trasferiti nel sangue, soprattutto mediante uno scambiatore sodio-idrogeno.

Durante un’intensa secrezione pancreatica può quindi verificarsi una modesta acidificazione del sangue venoso proveniente dal pancreas. Questo fenomeno è opposto alla marea alcalina gastrica: nello stomaco il bicarbonato entra nel sangue durante la produzione di HCl, mentre nel pancreas viene secreto nel duodeno e gli H⁺ vengono trasferiti nel sangue.

Il movimento degli elettroliti crea un gradiente osmotico che richiama acqua nel lume dei dotti. Anche il sodio e altri ioni seguono, prevalentemente per via paracellulare. Si forma così un succo pancreatico abbondante, acquoso e sostanzialmente isotonico rispetto al plasma.

L’acqua non serve semplicemente a diluire il contenuto intestinale: trasporta bicarbonato ed enzimi nel duodeno, mantiene fluido il chimo e crea le condizioni necessarie alla digestione e all’assorbimento.

Variazione della composizione con il flusso

La composizione del succo pancreatico cambia in base alla velocità di secrezione.

Quando il flusso è basso, il succo contiene relativamente più cloro e meno bicarbonato. Quando la secrezione viene fortemente stimolata, aumenta la concentrazione di bicarbonato e diminuisce quella del cloro.

Le concentrazioni di sodio e potassio, invece, rimangono relativamente stabili. Nonostante queste variazioni, il succo pancreatico rimane sostanzialmente isotonico rispetto al plasma.

Regolazione della secrezione pancreatica

La secrezione pancreatica è regolata principalmente da tre mediatori:

• acetilcolina;

• colecistochinina o CCK;

• secretina.

Questi mediatori non producono tutti lo stesso tipo di secrezione.

Acetilcolina

L’acetilcolina viene liberata dalle terminazioni parasimpatiche vagali e dai neuroni del sistema nervoso enterico. Agisce soprattutto sulle cellule acinose, stimolando l’esocitosi dei granuli di zimogeno e aumentando quindi la secrezione enzimatica.

La stimolazione vagale comincia già durante la fase cefalica della digestione, in risposta alla vista, all’odore, al sapore e al pensiero del cibo, e continua durante la fase gastrica attraverso riflessi vagovagali.

Colecistochinina

La CCK viene prodotta dalle cellule I del duodeno e del digiuno, soprattutto quando nel lume arrivano:

• acidi grassi;

• monogliceridi;

• peptidi;

• amminoacidi.

La CCK stimola fortemente la secrezione enzimatica delle cellule acinose. Inoltre contrae la colecisti, favorisce l’ingresso della bile nel duodeno e contribuisce a rallentare lo svuotamento gastrico.

La sua azione è quindi adatta alla presenza di grassi e proteine: quando questi nutrienti raggiungono il duodeno, vengono liberati sia gli enzimi pancreatici sia la bile necessari alla loro digestione.

Secretina

La secretina viene prodotta dalle cellule S del duodeno quando arriva il chimo acido. Agisce soprattutto sulle cellule centroacinose e duttali, aumentando la secrezione di bicarbonato e acqua.

Il rapporto è quindi diretto:

• chimo acido → secretina → bicarbonato e acqua;

• grassi e proteine → CCK → enzimi pancreatici;

• stimolazione vagale → acetilcolina → soprattutto enzimi.

Potenziamento degli stimoli

Acetilcolina, CCK e secretina si potenziano reciprocamente. Durante un pasto misto, infatti, non viene prodotta soltanto una secrezione enzimatica o soltanto bicarbonato: le cellule acinose forniscono gli enzimi, mentre le cellule duttali aggiungono acqua e bicarbonato.

Il risultato è un succo pancreatico completo, capace contemporaneamente di:

1. neutralizzare il chimo acido;

2. trasportare gli enzimi nel duodeno;

3. completare la digestione dei nutrienti;

4. proteggere la mucosa duodenale;

5. creare il pH adatto all’attività enzimatica e all’assorbimento.

In conclusione, il pancreas esocrino funziona come un sistema perfettamente adattato al contenuto del duodeno. Se arriva soprattutto acidità, prevale la secretina e aumenta il bicarbonato; se arrivano grassi e prodotti della digestione proteica, prevale la CCK e aumenta la secrezione enzimatica. L’acetilcolina coordina e anticipa questa risposta attraverso il controllo nervoso. Questa integrazione tra cellule acinose, cellule duttali, sistema nervoso e ormoni intestinali rappresenta il punto centrale della fisiologia della secrezione pancreatica.

Il fegato, la colecisti e le vie biliari

Dopo aver descritto il pancreas, possiamo passare al fegato e alla bile, che collaborano con il pancreas e con il duodeno nella digestione, soprattutto in quella dei lipidi.

Il fegato è la ghiandola più grande dell’organismo ed è situato prevalentemente nella parte superiore destra dell’addome, immediatamente sotto il diaframma. Per affrontarne la fisiologia non è necessario soffermarsi dettagliatamente sulla divisione anatomica in lobi e legamenti; è invece importante comprendere la sua vascolarizzazione, la produzione della bile e il rapporto funzionale con la colecisti, il pancreas e il duodeno.

La doppia vascolarizzazione del fegato

Il fegato possiede una doppia vascolarizzazione, perché riceve sangue attraverso due vasi differenti: la vena porta epatica e l’arteria epatica.

La maggior parte del sangue arriva attraverso la vena porta epatica, che raccoglie il sangue proveniente dall’intestino, dallo stomaco, dal pancreas e dalla milza. Questo sangue è relativamente povero di ossigeno, ma è ricco delle sostanze appena assorbite dall’apparato digerente.

Il fegato si trova quindi in una posizione strategica: prima che i nutrienti assorbiti raggiungano la circolazione generale, possono essere controllati e modificati dagli epatociti. Il fegato può, per esempio, immagazzinare il glucosio sotto forma di glicogeno, trasformare e distribuire lipidi e amminoacidi, conservare vitamine e minerali, convertire l’ammoniaca in urea e metabolizzare farmaci e sostanze potenzialmente tossiche.

Una quota minore di sangue arriva invece attraverso l’arteria epatica, che fornisce al tessuto epatico sangue ricco di ossigeno.

Il sangue proveniente dalla vena porta e quello proveniente dall’arteria epatica si mescolano nei sinusoidi epatici. Dopo aver attraversato il tessuto del fegato, il sangue viene raccolto dalle vene epatiche, che lo riversano nella vena cava inferiore.

Dal punto di vista digestivo, una delle principali funzioni del fegato è la produzione della bile.

Produzione e percorso della bile

La bile viene prodotta continuamente dagli epatociti. Dopo essere stata secreta, entra nei canalicoli biliari presenti tra gli epatociti e passa successivamente in condotti di calibro progressivamente maggiore.

I dotti provenienti dal lobo destro confluiscono nel dotto epatico destro, mentre quelli provenienti dal lobo sinistro confluiscono nel dotto epatico sinistro. I due dotti si uniscono formando il dotto epatico comune.

Sulla superficie inferiore del fegato si trova la colecisti, chiamata anche cistifellea. La colecisti non produce la bile: la sua funzione è raccoglierla, immagazzinarla e concentrarla tra un pasto e l’altro.

La colecisti comunica con le vie biliari attraverso il dotto cistico. Dall’unione tra il dotto cistico e il dotto epatico comune si forma il coledoco, detto anche dotto biliare comune.

Il coledoco discende verso il duodeno e generalmente si unisce al dotto pancreatico principale, o dotto di Wirsung. Dalla loro unione si forma l’ampolla epatopancreatica, chiamata anche ampolla di Vater, che si apre nella parte discendente del duodeno attraverso la papilla duodenale maggiore.

Il passaggio della bile e del succo pancreatico nel duodeno è regolato dallo sfintere di Oddi.

Accumulo e concentrazione nella colecisti

Tra un pasto e l’altro lo sfintere di Oddi mantiene un certo grado di contrazione. La bile prodotta continuamente dal fegato incontra quindi una resistenza nel passaggio verso il duodeno e viene deviata attraverso il dotto cistico all’interno della colecisti.

La mucosa della colecisti assorbe acqua ed elettroliti, mentre trattiene i componenti organici della bile, come sali biliari, fosfolipidi, colesterolo e pigmenti biliari. In questo modo il volume della bile diminuisce e la sua concentrazione aumenta.

La colecisti svolge quindi due funzioni principali:

• conserva la bile prodotta dal fegato;

• la concentra mediante il riassorbimento di acqua ed elettroliti.

La bile epatica appena prodotta è relativamente più diluita, mentre quella conservata nella colecisti è più concentrata.

Liberazione della bile durante il pasto

Quando il contenuto gastrico raggiunge il duodeno, la presenza di grassi, acidi grassi e monogliceridi stimola le cellule I della mucosa duodenale e digiunale a liberare colecistochinina, o CCK.

La CCK provoca contemporaneamente:

• la contrazione della muscolatura della colecisti;

• il rilassamento dello sfintere di Oddi;

• la secrezione degli enzimi digestivi da parte delle cellule acinose pancreatiche;

• il rallentamento dello svuotamento gastrico.

La bile concentrata viene quindi spinta dalla colecisti nel dotto cistico, passa nel coledoco e raggiunge il duodeno attraverso l’ampolla epatopancreatica.

Anche la stimolazione parasimpatica vagale può contribuire alla contrazione della colecisti durante le prime fasi della digestione. Tuttavia, in risposta alla presenza dei lipidi nel duodeno, la CCK rappresenta il segnale più importante.

Questa risposta permette di coordinare la secrezione biliare con quella pancreatica: quando nel duodeno arrivano i grassi, vengono liberati contemporaneamente la bile, che li emulsiona, e gli enzimi pancreatici, che li digeriscono.

Composizione della bile

La bile è costituita principalmente da:

• acqua ed elettroliti;

• sali biliari;

• fosfolipidi, soprattutto fosfatidilcolina;

• colesterolo;

• bilirubina e altri pigmenti biliari;

• bicarbonato e altre sostanze eliminate dall’organismo.

La bile non contiene quantità significative di enzimi digestivi. Non digerisce quindi i lipidi attraverso una reazione enzimatica, ma crea le condizioni fisiche necessarie affinché la lipasi pancreatica possa agire efficacemente.

Dal punto di vista funzionale, la bile svolge due compiti fondamentali:

• partecipa alla digestione e all’assorbimento dei lipidi;

• rappresenta una via di eliminazione per bilirubina, colesterolo in eccesso, farmaci e altre sostanze.

Sali biliari ed emulsione dei grassi

I sali biliari sono molecole anfipatiche, perché possiedono una parte idrofila, capace di interagire con l’acqua, e una parte idrofoba, capace di interagire con i lipidi.

Quando raggiungono il duodeno, si dispongono sulla superficie delle grandi gocce lipidiche. La loro componente idrofoba si orienta verso i grassi, mentre quella idrofila rimane rivolta verso il contenuto acquoso intestinale.

Insieme ai movimenti di segmentazione dell’intestino, i sali biliari suddividono le grandi masse di grasso in goccioline più piccole e impediscono che queste tornino a unirsi. Questo processo prende il nome di emulsione.

L’emulsione non rompe chimicamente i trigliceridi, ma ne aumenta enormemente la superficie esposta. In questo modo la lipasi pancreatica può entrare più facilmente in contatto con i lipidi e digerirli.

La lipasi pancreatica, aiutata dalla colipasi, idrolizza i trigliceridi producendo prevalentemente due acidi grassi liberi e un 2-monogliceride.

Formazione delle micelle

Dopo la digestione dei trigliceridi, i sali biliari partecipano alla formazione delle micelle.

Le micelle sono piccoli aggregati costituiti da sali biliari che trasportano nel loro interno o sulla loro superficie:

• acidi grassi;

• monogliceridi;

• colesterolo;

• fosfolipidi;

• vitamine liposolubili A, D, E e K.

Le micelle mantengono questi prodotti dispersi nell’ambiente acquoso intestinale e li trasportano attraverso lo strato acquoso presente vicino all’orletto a spazzola degli enterociti.

Una volta raggiunta la membrana degli enterociti, i prodotti lipidici lasciano le micelle ed entrano nelle cellule intestinali. I sali biliari, invece, rimangono nel lume e proseguono lungo l’intestino.

È importante distinguere i due processi:

• l’emulsione aumenta la superficie delle gocce lipidiche disponibile per la lipasi;

• le micelle trasportano i prodotti della digestione lipidica verso la membrana degli enterociti.

Circolo enteroepatico dei sali biliari

La maggior parte dei sali biliari non viene eliminata con le feci. Dopo aver svolto la propria funzione digestiva, viene riassorbita soprattutto nell’ileo terminale.

I sali biliari assorbiti entrano nella circolazione portale e ritornano al fegato attraverso la vena porta epatica. Gli epatociti li prelevano dal sangue e li secernono nuovamente nella bile.

Questo percorso prende il nome di circolo enteroepatico.

Grazie al circolo enteroepatico, la stessa riserva di sali biliari può essere utilizzata più volte durante la digestione. Solo una piccola quantità viene normalmente persa con le feci e deve essere sostituita mediante una nuova sintesi a partire dal colesterolo.

Una compromissione dell’ileo terminale può quindi ridurre il riassorbimento dei sali biliari. La diminuzione della riserva biliare rende meno efficiente la formazione delle micelle e può compromettere l’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili.

La bilirubina e la funzione escretoria della bile

La bile rappresenta anche una via di eliminazione. Attraverso di essa vengono escreti bilirubina, colesterolo in eccesso, metaboliti di farmaci e altre sostanze.

La bilirubina deriva principalmente dalla degradazione dell’emoglobina dei globuli rossi invecchiati. La bilirubina inizialmente prodotta è poco solubile in acqua e viene trasportata nel sangue legata all’albumina fino al fegato.

Gli epatociti la captano, la modificano rendendola più solubile e la secernono nella bile. Attraverso le vie biliari, la bilirubina raggiunge l’intestino, dove viene ulteriormente trasformata dalla flora batterica.

Una parte dei suoi derivati viene eliminata con le feci, contribuendo alla loro colorazione; una piccola parte viene riassorbita e può essere successivamente eliminata attraverso le urine.

Collaborazione tra fegato, colecisti, pancreas e duodeno

Durante un pasto ricco di grassi, il duodeno coordina l’attività di diversi organi. Gli acidi grassi e i prodotti della digestione stimolano le cellule I a produrre CCK. La CCK contrae la colecisti, rilassa lo sfintere di Oddi e stimola la secrezione enzimatica pancreatica.

Contemporaneamente, l’acidità del chimo stimola le cellule S del duodeno a produrre secretina. La secretina aumenta la secrezione di bicarbonato da parte dei dotti pancreatici e biliari, contribuendo alla neutralizzazione dell’acidità.

Nel duodeno arrivano quindi contemporaneamente:

• la bile, che emulsiona i grassi e forma le micelle;

• la lipasi pancreatica, che idrolizza i trigliceridi;

• il bicarbonato, che neutralizza l’acidità e crea il pH adatto agli enzimi.

Il rapporto tra fegato, colecisti, pancreas e duodeno è quindi soprattutto funzionale. Il fegato produce la bile, la colecisti la conserva e la concentra, il pancreas fornisce gli enzimi e il bicarbonato, mentre il duodeno riceve le secrezioni e ne regola la liberazione attraverso CCK e secretina.

In conclusione, il sistema epatobiliare non svolge semplicemente una funzione anatomica di trasporto. È un sistema fisiologico regolato che adatta la liberazione della bile alla composizione del pasto, facilita la digestione e l’assorbimento dei lipidi e permette al fegato di eliminare sostanze che devono essere allontanate dall’organismo.

Funzioni e organizzazione microscopica del fegato

Il fegato è un organo parenchimatoso situato prevalentemente nell’ipocondrio destro e rappresenta uno dei principali centri di trasformazione metabolica dell’organismo. La sua posizione tra il tubo digerente e la circolazione generale gli permette di ricevere, attraverso la vena porta epatica, gran parte delle sostanze appena assorbite dall’intestino. Gli epatociti possono quindi modificarle, conservarle, utilizzarle oppure distribuirle agli altri tessuti.

Questa grande capacità funzionale dipende dall’organizzazione del tessuto epatico: gli epatociti sono disposti in stretto rapporto con i sinusoidi, attraverso i quali scorre il sangue, e con i canalicoli biliari, nei quali viene secreta la bile.

Le funzioni del fegato

Una delle principali funzioni digestive del fegato è la produzione della bile. Gli epatociti secernono sali biliari, fosfolipidi, colesterolo, bilirubina, acqua ed elettroliti. La bile viene raccolta nei canalicoli biliari e convogliata nei dotti biliari. Può raggiungere direttamente il duodeno oppure essere temporaneamente accumulata e concentrata nella colecisti.

I sali biliari facilitano la digestione e l’assorbimento dei lipidi attraverso l’emulsione e la formazione delle micelle. La bile costituisce inoltre una via di eliminazione per bilirubina, colesterolo in eccesso, metaboliti di farmaci e altre sostanze.

Tuttavia, le funzioni del fegato non si limitano alla produzione della bile.

Metabolismo dei carboidrati

Il fegato svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della glicemia.

Dopo un pasto, la concentrazione di glucosio nel sangue portale aumenta. Gli epatociti assorbono una parte del glucosio e lo trasformano in glicogeno mediante la glicogenosintesi. Il glicogeno rappresenta una riserva di glucosio rapidamente utilizzabile.

Se le riserve di glicogeno sono sufficienti e l’apporto energetico è abbondante, parte del glucosio può essere utilizzata anche per sintetizzare acidi grassi e trigliceridi.

Durante il digiuno si verifica il processo opposto. Il fegato degrada il glicogeno attraverso la glicogenolisi e libera glucosio nel sangue, contribuendo al mantenimento della glicemia.

Quando il digiuno si prolunga e le riserve di glicogeno diminuiscono, il fegato produce nuovo glucosio mediante la gluconeogenesi, utilizzando substrati come lattato, glicerolo e alcuni amminoacidi.

Il fegato contribuisce quindi a limitare le oscillazioni della glicemia sia dopo il pasto sia durante il digiuno.

Metabolismo delle proteine

Nel metabolismo proteico gli epatociti modificano gli amminoacidi attraverso reazioni di transaminazione e deaminazione. La rimozione dei gruppi amminici porta alla formazione di ammoniaca, una sostanza tossica soprattutto per il sistema nervoso.

Il fegato converte l’ammoniaca in urea, molto meno tossica. L’urea viene successivamente immessa nel sangue, raggiunge i reni e viene eliminata con le urine.

Gli epatociti sintetizzano inoltre numerose proteine plasmatiche, tra cui:

• albumina;

• fattori della coagulazione;

• proteine di trasporto;

• componenti del complemento;

• proteine della fase acuta;

• diverse lipoproteine.

L’albumina contribuisce al mantenimento della pressione colloido-osmotica del plasma e al trasporto di numerose sostanze. Una grave compromissione della sintesi epatica di albumina può quindi favorire la comparsa di edemi e ascite.

Metabolismo dei lipidi

Il fegato può ossidare gli acidi grassi per ottenere energia, sintetizzare trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo e produrre lipoproteine necessarie alla distribuzione dei lipidi ai tessuti.

Durante il digiuno prolungato, il fegato trasforma parte degli acidi grassi in corpi chetonici, che vengono liberati nel sangue e utilizzati come fonte energetica da altri tessuti.

Il colesterolo può essere impiegato per la produzione delle membrane cellulari, degli ormoni steroidei e degli acidi biliari, oppure può essere eliminato attraverso la bile.

Detossificazione ed effetto di primo passaggio

Il fegato svolge una funzione detossificante modificando farmaci, sostanze estranee e prodotti del metabolismo per renderli generalmente più idrosolubili e più facilmente eliminabili.

Nelle reazioni di fase I, spesso catalizzate dagli enzimi del citocromo P450, le molecole possono essere ossidate, ridotte o idrolizzate.

Nelle reazioni di fase II, le sostanze vengono coniugate con molecole come glucuronato, solfato o glutatione. I prodotti così trasformati possono essere eliminati con la bile oppure immessi nel sangue ed eliminati dai reni.

Il passaggio iniziale attraverso il fegato prende il nome di effetto di primo passaggio. Una sostanza assorbita dall’intestino può essere metabolizzata, anche in misura importante, dagli epatociti prima di raggiungere la circolazione sistemica. Questo fenomeno è particolarmente rilevante per molti farmaci assunti per via orale.

Il fegato partecipa inoltre all’inattivazione di ormoni steroidei, insulina e altri ormoni, impedendo che la loro azione continui indefinitamente.

Deposito e funzione immunitaria

Il fegato rappresenta anche un importante organo di deposito. Accumula glicogeno, ferro, rame e diverse vitamine, soprattutto vitamina A e vitamina B12.

La funzione immunitaria è svolta in particolare dalle cellule di Kupffer, macrofagi residenti nei sinusoidi epatici. Queste cellule fagocitano batteri, frammenti cellulari e altre particelle provenienti dall’intestino attraverso la circolazione portale.

Questa funzione è particolarmente importante perché il sangue proveniente dall’intestino può contenere microrganismi, componenti microbiche e sostanze estranee. Il fegato funziona quindi anche come filtro tra l’intestino e la circolazione generale.

Il lobulo epatico

Le molteplici funzioni del fegato sono rese possibili dalla sua organizzazione in unità microscopiche chiamate lobuli epatici.

Il lobulo epatico classico viene rappresentato come una struttura approssimativamente esagonale. Al centro è presente una vena centrale, mentre agli angoli si trovano gli spazi portali, contenenti le triadi portali.

Ogni triade portale comprende:

• un ramo della vena porta epatica;

• un ramo dell’arteria epatica;

• un piccolo dotto biliare.

Nello spazio portale possono essere presenti anche vasi linfatici e fibre nervose, sebbene non siano sempre inclusi nella definizione stretta di triade portale.

Gli epatociti sono organizzati in cordoni o lamine che si estendono dalla regione della vena centrale verso la periferia del lobulo. Tra questi cordoni decorrono i sinusoidi epatici.

Il flusso sanguigno nel lobulo

Nel lobulo il sangue entra dalla periferia attraverso i piccoli rami della vena porta e dell’arteria epatica.

Il ramo portale fornisce sangue relativamente ricco di nutrienti e meno ossigenato, mentre il ramo arterioso fornisce sangue maggiormente ossigenato. I due flussi si mescolano nei sinusoidi epatici e procedono dalla periferia verso la vena centrale.

Durante il passaggio nei sinusoidi, il sangue entra in stretto rapporto con gli epatociti. Questi possono prelevare nutrienti, ormoni, farmaci e sostanze estranee dal sangue e possono restituirvi glucosio, proteine plasmatiche, lipoproteine, urea e altri prodotti.

La vena centrale raccoglie il sangue proveniente dai sinusoidi. Le vene centrali confluiscono progressivamente in vasi di calibro maggiore, fino a formare le vene epatiche, che si aprono nella vena cava inferiore.

La direzione del sangue è quindi:

rami della vena porta e dell’arteria epatica → sinusoidi → vena centrale → vene epatiche → vena cava inferiore.

Sinusoidi e spazio di Disse

I sinusoidi epatici sono capillari specializzati. La loro parete è formata da cellule endoteliali fenestrate e discontinue, che permettono alla parte liquida del sangue e a molte molecole trasportate di attraversare facilmente l’endotelio.

Tra l’endotelio sinusoidale e gli epatociti è presente lo spazio di Disse. Il plasma può raggiungere questo spazio, mentre le cellule del sangue rimangono normalmente all’interno del lume vascolare.

Gli epatociti possiedono microvilli rivolti verso lo spazio di Disse, che aumentano la superficie disponibile per gli scambi. In questo modo le sostanze provenienti dal sangue possono raggiungere facilmente gli epatociti, mentre i prodotti sintetizzati dal fegato possono essere immessi nella circolazione.

L’organizzazione sinusoidale rende quindi estremamente efficiente lo scambio tra sangue ed epatociti.

Cellule di Kupffer e cellule stellate

Nel lume dei sinusoidi si trovano le cellule di Kupffer, macrofagi residenti che controllano il sangue proveniente dall’intestino. Queste cellule eliminano batteri, particelle estranee e frammenti cellulari mediante fagocitosi.

Nello spazio di Disse si trovano invece le cellule stellate epatiche, chiamate anche cellule di Ito. In condizioni normali queste cellule immagazzinano soprattutto vitamina A e contribuiscono al mantenimento della matrice extracellulare.

In seguito a un danno epatico cronico, però, le cellule stellate possono attivarsi e produrre grandi quantità di collagene. L’accumulo di tessuto connettivo determina fibrosi e, quando il processo diventa esteso e altera profondamente l’organizzazione del fegato, può contribuire allo sviluppo della cirrosi.

Canalicoli biliari e direzione della bile

Oltre al sangue, nel lobulo deve circolare anche la bile. Gli epatociti la secernono in piccoli spazi presenti tra cellule adiacenti, chiamati canalicoli biliari.

I canalicoli non possiedono una parete propria: sono delimitati direttamente dalle membrane degli epatociti adiacenti. Le giunzioni strette presenti tra gli epatociti impediscono alla bile di fuoriuscire e di mescolarsi con il sangue.

La bile scorre nei canalicoli verso la periferia del lobulo, raggiunge i canali di Hering e successivamente i piccoli dotti biliari presenti nelle triadi portali.

Nel lobulo, quindi, sangue e bile scorrono in direzioni opposte:

Questa separazione consente agli epatociti di avere contemporaneamente un versante rivolto verso il sangue, per gli scambi metabolici, e un versante rivolto verso i canalicoli, per la secrezione biliare.

L’acino epatico e le tre zone funzionali

Il lobulo classico è utile soprattutto per comprendere il drenaggio del sangue verso la vena centrale. Per spiegare le differenze metaboliche tra gli epatociti si utilizza invece il concetto di acino epatico.

L’acino viene suddiviso nelle zone 1, 2 e 3 in base alla distanza degli epatociti dai rami terminali della vena porta e dell’arteria epatica.

Zona 1

La zona 1, detta periportale, è la più vicina alla triade portale e riceve il sangue per prima. Presenta quindi la maggiore disponibilità di ossigeno e nutrienti.

Gli epatociti della zona 1 sono particolarmente attivi nei processi che richiedono molto ossigeno, come:

• β-ossidazione degli acidi grassi;

• gluconeogenesi;

• ciclo dell’urea;

• sintesi del colesterolo;

• sintesi degli acidi biliari.

Poiché riceve per prima il sangue portale, questa zona è anche la prima a essere esposta alle sostanze provenienti dall’intestino. Tuttavia, possiede la maggiore disponibilità di ossigeno.

Zona 2

La zona 2 occupa una posizione intermedia e presenta caratteristiche metaboliche e una disponibilità di ossigeno intermedie tra la zona 1 e la zona 3.

Zona 3

La zona 3, chiamata centrolobulare o pericentrale, è situata vicino alla vena centrale e riceve il sangue per ultima. Presenta quindi la minore concentrazione di ossigeno.

Gli epatociti della zona 3 sono particolarmente coinvolti:

• nella glicolisi;

• nella sintesi degli acidi grassi;

• nel metabolismo di numerosi farmaci mediante il citocromo P450.

Questa zona è particolarmente sensibile all’ipossia, perché è l’ultima a ricevere il sangue ossigenato. Inoltre, la presenza di numerosi enzimi del citocromo P450 può renderla vulnerabile ai metaboliti tossici prodotti durante la trasformazione di determinati farmaci e sostanze.

Significato fisiologico dell’organizzazione epatica

Nel fegato anatomia e fisiologia sono strettamente collegate. Il sangue portale e arterioso entra dalla periferia del lobulo, si mescola nei sinusoidi e raggiunge progressivamente la vena centrale. Durante questo percorso gli epatociti prelevano, trasformano, conservano e restituiscono sostanze.

Le cellule di Kupffer filtrano il sangue proveniente dall’intestino, mentre le cellule stellate sostengono l’ambiente sinusoidale e, in caso di danno cronico, possono contribuire alla fibrosi.

Contemporaneamente, la bile viene secreta dagli epatociti nei canalicoli e fluisce in direzione opposta al sangue, raggiungendo i dotti biliari delle triadi portali.

Questa organizzazione permette al fegato di regolare il metabolismo, mantenere la glicemia, sintetizzare proteine plasmatiche, produrre bile, inattivare ormoni, metabolizzare farmaci, eliminare sostanze e partecipare alla difesa immunitaria.

Composizione, funzioni e circolazione della bile

La bile è una secrezione prodotta continuamente dagli epatociti. Dopo essere stata secreta nei canalicoli biliari, viene modificata durante il passaggio nei dotti e, tra un pasto e l’altro, viene in gran parte accumulata e concentrata nella colecisti. Durante la digestione, soprattutto quando nel duodeno arrivano lipidi, la colecisti si contrae e riversa la bile nell’intestino tenue.

Il fegato produce complessivamente circa 600–1200 mL di bile al giorno. Essa è costituita per circa il 95–97% da acqua; la parte restante comprende sali biliari, fosfolipidi, soprattutto fosfatidilcolina, colesterolo, bilirubina coniugata, elettroliti, bicarbonato e piccole quantità di farmaci e sostanze metabolizzate dal fegato.

La bile non contiene quantità significative di enzimi digestivi. Non rompe quindi direttamente i nutrienti attraverso reazioni chimiche, ma crea le condizioni necessarie per la digestione e l’assorbimento dei lipidi. Svolge inoltre una funzione escretoria, perché permette l’eliminazione di bilirubina, colesterolo in eccesso, metaboliti di farmaci e altre sostanze.

Il suo pH è neutro o leggermente alcalino per la presenza di bicarbonato. La bile contribuisce quindi alla neutralizzazione del chimo acido proveniente dallo stomaco, anche se la maggior parte della neutralizzazione duodenale dipende dal bicarbonato secreto dal pancreas. Allo stesso modo, la bile non idrolizza direttamente i trigliceridi: questa reazione è compiuta principalmente dalla lipasi pancreatica. I sali biliari rendono però molto più efficace l’azione della lipasi mediante l’emulsione dei grassi.

Sintesi degli acidi e dei sali biliari

I sali biliari derivano dagli acidi biliari, sintetizzati dagli epatociti a partire dal colesterolo. I due principali acidi biliari primari prodotti nell’uomo sono:

• acido colico;

• acido chenodesossicolico.

Nella via classica, la trasformazione del colesterolo comincia grazie all’enzima colesterolo 7α-idrossilasi, indicato come CYP7A1. Questa rappresenta la tappa limitante e maggiormente regolata della sintesi degli acidi biliari.

Esiste anche una via alternativa, che inizia soprattutto con l’ossidazione della catena laterale del colesterolo mediante CYP27A1 e contribuisce prevalentemente alla formazione dell’acido chenodesossicolico.

Prima di essere secreti nella bile, gli acidi biliari primari vengono coniugati negli epatociti con glicina oppure taurina. Dall’acido colico derivano così glicocolato e taurocolato, mentre dall’acido chenodesossicolico derivano glicochenodesossicolato e taurochenodesossicolato.

La coniugazione rende queste molecole maggiormente ionizzate e solubili nell’ambiente acquoso intestinale. Dopo la coniugazione vengono definite più propriamente sali biliari. Poiché attraversano difficilmente per diffusione passiva la membrana degli enterociti prossimali, rimangono nel lume abbastanza a lungo da partecipare alla digestione dei grassi e vengono poi recuperati soprattutto nell’ileo terminale.

Emulsione dei grassi

I sali biliari sono molecole anfipatiche, cioè possiedono una superficie idrofoba, capace di interagire con i lipidi, e una superficie idrofila, capace di interagire con l’acqua.

Quando arrivano nel duodeno, si dispongono sulla superficie delle grandi gocce di grasso: la parte idrofoba si orienta verso i lipidi, mentre quella idrofila rimane rivolta verso il contenuto acquoso intestinale.

Insieme ai movimenti intestinali, questa disposizione permette di suddividere le grandi masse lipidiche in goccioline più piccole e impedisce che tornino a unirsi. Il fenomeno prende il nome di emulsione.

L’emulsione non rompe chimicamente i trigliceridi, ma aumenta enormemente la superficie sulla quale possono agire gli enzimi. La lipasi pancreatica, assistita dalla colipasi, può così idrolizzare più efficacemente i trigliceridi, formando prevalentemente due acidi grassi liberi e un 2-monogliceride.

Formazione delle micelle

I prodotti della digestione lipidica sono scarsamente solubili nell’ambiente acquoso intestinale. I sali biliari formano quindi, insieme a fosfolipidi e prodotti lipidici, piccoli aggregati chiamati micelle miste.

Le micelle presentano una superficie esterna idrofila, compatibile con il contenuto acquoso intestinale, e una parte interna idrofoba che accoglie:

• acidi grassi;

• monogliceridi;

• colesterolo;

• fosfolipidi;

• vitamine liposolubili A, D, E e K.

Le micelle attraversano lo strato acquoso che ricopre l’epitelio intestinale e trasportano questi prodotti vicino alla membrana apicale degli enterociti. Qui i lipidi lasciano le micelle ed entrano nelle cellule intestinali. I sali biliari, invece, rimangono nel lume e possono partecipare alla formazione di nuove micelle.

Bisogna quindi distinguere chiaramente i due processi: l’emulsione aumenta la superficie delle goccioline lipidiche sulla quale agisce la lipasi; le micelle trasportano i prodotti della digestione lipidica fino agli enterociti.

Se la quantità di sali biliari è insufficiente, la digestione e soprattutto l’assorbimento dei grassi diventano meno efficienti. Possono comparire steatorrea, cioè un’eccessiva presenza di grassi nelle feci, e carenze delle vitamine liposolubili.

Colesterolo e calcoli biliari

Il colesterolo è praticamente insolubile in acqua, ma rimane disperso nella bile grazie alla presenza equilibrata di sali biliari e fosfolipidi.

Se aumenta eccessivamente la quantità di colesterolo oppure diminuiscono i sali biliari o i fosfolipidi, il colesterolo può precipitare. I cristalli così formati possono aggregarsi e contribuire alla formazione di calcoli della colecisti.

La stabilità della bile dipende quindi dal corretto rapporto tra colesterolo, sali biliari e fosfolipidi.

Acidi biliari secondari

Quando gli acidi biliari primari raggiungono l’intestino, una parte viene modificata dal microbiota. I batteri possono rimuovere gli amminoacidi coniugati e trasformare gli acidi biliari attraverso reazioni come la deidrossilazione.

In particolare:

• l’acido colico viene trasformato soprattutto in acido desossicolico;

• l’acido chenodesossicolico viene trasformato soprattutto in acido litocolico.

Queste molecole vengono chiamate acidi biliari secondari.

L’acido desossicolico può essere riassorbito e riportato al fegato. L’acido litocolico, essendo poco solubile e potenzialmente dannoso, viene invece eliminato in misura maggiore con le feci. La piccola parte riassorbita viene captata dal fegato, coniugata e nuovamente secreta nella bile.

Circolazione enteroepatica

La maggior parte dei sali biliari secreti non viene eliminata, ma viene recuperata mediante la circolazione enteroepatica.

Dopo aver svolto la propria funzione lungo l’intestino tenue, circa il 95% dei sali biliari raggiunge l’ileo terminale, dove viene riassorbito prevalentemente attraverso trasportatori specifici. Una quantità minore può essere riassorbita passivamente nel colon.

Dagli enterociti, i sali biliari passano nel sangue portale e ritornano al fegato attraverso la vena porta. Gli epatociti li prelevano efficacemente dal sangue e li secernono nuovamente nei canalicoli biliari. Le stesse molecole possono quindi essere utilizzate più volte durante un singolo pasto e ricircolare diverse volte nel corso della giornata.

Soltanto circa il 5% viene perso ogni giorno con le feci. Questa perdita è fisiologicamente importante perché rappresenta una delle principali vie attraverso le quali l’organismo elimina il colesterolo. Il fegato sostituisce la quantità perduta sintetizzando nuovi acidi biliari a partire dal colesterolo.

Il ritorno dei sali biliari attraverso la vena porta stimola inoltre la secrezione biliare: maggiore è la quantità che ritorna al fegato, maggiore sarà quella nuovamente secreta. Grazie a questo riciclo, l’organismo può mantenere una riserva relativamente piccola di sali biliari e utilizzarla ripetutamente.

Accumulo e concentrazione nella colecisti

Tra un pasto e l’altro, lo sfintere di Oddi mantiene una certa resistenza al passaggio della bile verso il duodeno. Di conseguenza, la bile viene deviata attraverso il dotto cistico e raggiunge la colecisti.

La parete della colecisti riassorbe acqua ed elettroliti, in particolare sodio, cloro e bicarbonato. Sali biliari, pigmenti, colesterolo e fosfolipidi rimangono invece nel lume e diventano più concentrati. La colecisti, quindi, non produce la bile: la immagazzina e la concentra.

Quando nel duodeno arrivano acidi grassi e prodotti della digestione proteica, le cellule I della mucosa intestinale liberano colecistochinina o CCK. La CCK:

• provoca la contrazione della colecisti;

• favorisce il rilasciamento dello sfintere di Oddi;

• stimola la secrezione enzimatica pancreatica.

La bile concentrata passa quindi attraverso il dotto cistico e il coledoco e raggiunge il duodeno. Anche la stimolazione parasimpatica vagale contribuisce alla contrazione della colecisti, soprattutto nelle fasi iniziali del pasto.

In questo modo il duodeno coordina la liberazione della bile e degli enzimi pancreatici proprio quando sono necessari per la digestione dei lipidi.

Bilirubina e funzione escretoria

La bile contiene anche bilirubina coniugata. La bilirubina deriva principalmente dalla degradazione dell’emoglobina contenuta nei globuli rossi invecchiati.

La bilirubina inizialmente prodotta è poco solubile in acqua e viene trasportata nel sangue legata all’albumina fino al fegato. Gli epatociti la captano e la coniugano, rendendola più idrosolubile. La bilirubina coniugata viene quindi secreta nella bile e raggiunge l’intestino.

Nell’intestino, i batteri la trasformano in altri composti. Da questi derivano:

• la stercobilina, che contribuisce al tipico colore bruno delle feci;

• l’urobilina, eliminata in piccola parte con le urine e responsabile della loro colorazione giallastra.

La bile rappresenta quindi un’importante via di eliminazione non soltanto per la bilirubina, ma anche per il colesterolo in eccesso e per numerose sostanze metabolizzate o detossificate dal fegato.

Concetto conclusivo

La bile svolge tre grandi funzioni collegate tra loro:

1. favorisce la digestione dei grassi attraverso l’emulsione;

2. permette l’assorbimento dei prodotti lipidici e delle vitamine liposolubili attraverso le micelle;

3. costituisce una via di eliminazione per bilirubina, colesterolo e sostanze metabolizzate dal fegato.

La circolazione enteroepatica permette di recuperare quasi tutti i sali biliari e di utilizzarli ripetutamente, rendendo il sistema molto efficiente. Il fegato produce continuamente la bile, la colecisti la accumula e la concentra tra i pasti, mentre la CCK ne coordina la liberazione nel duodeno quando arrivano soprattutto grassi e prodotti della digestione proteica.

Produzione, modificazione e circolazione della bile

La bile è una secrezione prodotta continuamente dal fegato, anche durante il digiuno. La sua formazione comincia negli epatociti, che prelevano dal sangue colesterolo, sali biliari recuperati dall’intestino, bilirubina e altre sostanze che devono essere trasformate oppure eliminate.

A partire dal colesterolo, gli epatociti sintetizzano gli acidi biliari primari, rappresentati principalmente dall’acido colico e dall’acido chenodesossicolico. La tappa limitante della via classica è catalizzata dall’enzima colesterolo 7α-idrossilasi, chiamato anche CYP7A1.

Prima di essere secreti, gli acidi biliari vengono coniugati con glicina oppure taurina. Questa coniugazione li rende maggiormente ionizzati e solubili nell’ambiente acquoso intestinale: dopo la coniugazione vengono definiti più propriamente sali biliari.

Gli epatociti riversano attivamente nei canalicoli biliari i sali biliari, insieme a fosfolipidi, soprattutto fosfatidilcolina, colesterolo, bilirubina coniugata e altre sostanze metabolizzate dal fegato. L’accumulo di queste molecole nel lume dei canalicoli crea un gradiente osmotico che richiama sodio e acqua. In questo modo si forma la bile primaria.

I canalicoli biliari sono piccoli spazi delimitati direttamente dalle membrane di due epatociti adiacenti. Le giunzioni strette impediscono alla bile di fuoriuscire e di mescolarsi con il sangue presente nei sinusoidi. Dai canalicoli la bile raggiunge i canali di Hering e successivamente i dotti biliari situati nelle triadi portali.

Nel lobulo epatico, la bile scorre in direzione opposta rispetto al sangue. Il sangue entra alla periferia attraverso i rami della vena porta e dell’arteria epatica, attraversa i sinusoidi e raggiunge la vena centrale. La bile, invece, viene prodotta dagli epatociti e scorre verso la periferia, dove viene raccolta dai dotti biliari.

Durante il passaggio nei dotti, la bile viene modificata dai colangiociti, cioè dalle cellule epiteliali che rivestono le vie biliari. I colangiociti aggiungono alla bile soprattutto bicarbonato e acqua. Questa secrezione viene stimolata principalmente dalla secretina, liberata dalle cellule S del duodeno quando vi arriva il chimo acido proveniente dallo stomaco.

La secretina raggiunge i colangiociti attraverso il sangue e si lega ai propri recettori sulla membrana basolaterale. Questo determina un aumento del cAMP e l’attivazione del canale CFTR, attraverso il quale il cloro viene secreto nel lume biliare. Il cloro viene poi utilizzato dallo scambiatore cloro-bicarbonato, che recupera il cloro e riversa bicarbonato nella bile. L’accumulo di elettroliti richiama sodio e acqua, aumentando il volume della bile e rendendola maggiormente alcalina.

Questa componente ricca di bicarbonato contribuirà alla neutralizzazione del chimo acido nel duodeno, anche se la maggior parte del bicarbonato necessario viene fornita dal pancreas.

La bile modificata dai dotti può raggiungere direttamente il duodeno oppure essere conservata nella colecisti. Tra un pasto e l’altro, lo sfintere di Oddi presenta un tono relativamente elevato e oppone resistenza al passaggio della bile verso il duodeno. Di conseguenza, la bile viene deviata attraverso il dotto cistico e raggiunge la colecisti.

La colecisti non produce la bile, ma la accumula e la concentra. Il suo epitelio riassorbe sodio, cloro, bicarbonato e acqua. In questo modo diminuisce la componente acquosa, mentre nel lume rimangono concentrati sali biliari, fosfolipidi, colesterolo e bilirubina.

Quando durante un pasto arrivano nel duodeno soprattutto acidi grassi e prodotti della digestione proteica, le cellule I della mucosa duodenale liberano colecistochinina, o CCK. La CCK provoca la contrazione della colecisti e favorisce il rilasciamento dello sfintere di Oddi. Anche la stimolazione vagale contribuisce alla contrazione della colecisti, soprattutto durante le prime fasi della digestione.

La bile concentrata lascia quindi la colecisti, percorre il dotto cistico e il coledoco e raggiunge il duodeno attraverso l’ampolla epatopancreatica.

Nel duodeno i sali biliari svolgono la propria funzione digestiva. Essendo molecole anfipatiche, presentano una parte idrofoba, che interagisce con i lipidi, e una parte idrofila, che rimane a contatto con il contenuto acquoso intestinale. Si dispongono quindi sulla superficie delle grandi gocce di grasso e, insieme ai movimenti intestinali, le suddividono in goccioline più piccole, impedendo che tornino a unirsi. Questo processo prende il nome di emulsione.

L’emulsione non rompe chimicamente i trigliceridi, ma aumenta la superficie disponibile per l’azione della lipasi pancreatica. La lipasi, aiutata dalla colipasi che la ancora alla superficie delle goccioline lipidiche, idrolizza i trigliceridi producendo soprattutto due acidi grassi liberi e un 2-monogliceride.

I prodotti della digestione lipidica sono poco solubili in acqua. I sali biliari formano quindi le micelle miste, che trasportano acidi grassi, monogliceridi, colesterolo, fosfolipidi e vitamine liposolubili A, D, E e K attraverso lo strato acquoso fino alla membrana degli enterociti.

Una volta raggiunto l’orletto a spazzola, i lipidi lasciano le micelle ed entrano negli enterociti. I sali biliari rimangono invece nel lume intestinale e continuano il loro percorso fino all’ileo terminale.

Nell’ileo terminale circa il 95% dei sali biliari viene riassorbito mediante trasportatori specifici. Da qui passa nel sangue della vena porta e ritorna al fegato. Gli epatociti recuperano efficacemente i sali biliari dal sangue portale e li secernono nuovamente nei canalicoli.

Questo continuo percorso tra fegato, intestino e nuovamente fegato prende il nome di circolazione enteroepatica. Grazie a questo meccanismo, la stessa riserva di sali biliari può essere utilizzata più volte durante un singolo pasto e ricircolare numerose volte nel corso della giornata.

Soltanto una piccola quota, circa il 5%, viene persa con le feci. Il fegato sostituisce questa quantità sintetizzando nuovi acidi biliari a partire dal colesterolo. La perdita fecale dei sali biliari rappresenta anche una delle principali vie attraverso cui l’organismo elimina il colesterolo.

In sintesi, gli epatociti producono la componente iniziale della bile e sintetizzano i sali biliari; i colangiociti aggiungono bicarbonato e acqua; la colecisti accumula e concentra la bile; la CCK ne determina la liberazione durante il pasto; infine, nell’intestino, i sali biliari permettono l’emulsione e l’assorbimento dei lipidi e vengono poi quasi completamente recuperati attraverso la circolazione enteroepatica.

Secrezione della bile, colecisti e digestione dei lipidi

La bile viene prodotta continuamente dal fegato, modificata durante il passaggio nei dotti biliari e, tra un pasto e l’altro, accumulata e concentrata nella colecisti. Per comprendere l’intero processo bisogna quindi distinguere tre momenti: la formazione della bile da parte degli epatociti, la sua modificazione da parte dei colangiociti e la sua concentrazione nella colecisti.

La prima bile si forma nei canalicoli biliari, piccoli spazi delimitati dalle membrane di due epatociti adiacenti. Gli epatociti prelevano dal sangue sali biliari, colesterolo, fosfolipidi, bilirubina e altre sostanze e le trasferiscono attivamente nel lume canalicolare.

I sali biliari vengono secreti soprattutto attraverso il trasportatore BSEP, mentre i fosfolipidi, in particolare la fosfatidilcolina, vengono trasferiti attraverso MDR3. Il colesterolo viene secreto mediante trasportatori specifici della famiglia ABC, mentre la bilirubina coniugata e diversi metaboliti di farmaci vengono trasferiti soprattutto attraverso MRP2.

L’accumulo di queste sostanze nel canalicolo crea un gradiente osmotico che richiama sodio e acqua. Si forma così la componente liquida della bile, definita bile canalicolare.

Una parte del flusso biliare dipende direttamente dalla quantità di sali biliari secreti: più sali biliari vengono trasferiti nel canalicolo, maggiore è la quantità d’acqua richiamata. Esiste però anche una componente indipendente dai sali biliari, sostenuta dalla secrezione di bicarbonato, glutatione e altri soluti.

Dai canalicoli la bile raggiunge i canali di Hering, i duttuli biliari e poi i dotti intraepatici di calibro progressivamente maggiore. Le cellule che rivestono questi dotti sono chiamate colangiociti e possono modificare la composizione della bile aggiungendo soprattutto bicarbonato e acqua.

Quando il chimo acido raggiunge il duodeno, le cellule S liberano secretina. La secretina arriva ai colangiociti attraverso il sangue, aumenta la concentrazione intracellulare di cAMP e attiva il canale CFTR. Il cloro secreto nel lume viene utilizzato dallo scambiatore cloro-bicarbonato, che riversa bicarbonato nella bile. L’accumulo di elettroliti richiama sodio e acqua, per cui la bile che lascia il fegato diventa più abbondante, acquosa e alcalina.

I dotti intraepatici confluiscono nei dotti epatici destro e sinistro, che si uniscono formando il dotto epatico comune. Questo comunica con la colecisti attraverso il dotto cistico. Dopo l’unione con il dotto cistico, la via biliare prende il nome di coledoco. Il coledoco raggiunge la parte discendente del duodeno e generalmente si unisce al dotto pancreatico principale a livello dell’ampolla epatopancreatica, o ampolla di Vater. Il passaggio finale di bile e succo pancreatico è regolato dallo sfintere di Oddi.

Accumulo e concentrazione nella colecisti

Tra un pasto e l’altro, lo sfintere di Oddi conserva un certo tono e ostacola il passaggio diretto della bile nel duodeno. La pressione nelle vie biliari aumenta leggermente e la bile viene deviata attraverso il dotto cistico verso la colecisti.

La colecisti non produce la bile: la conserva e la concentra. Il suo epitelio assorbe attivamente soprattutto sodio e cloro. Sulla membrana apicale delle cellule lavorano parallelamente uno scambiatore sodio-idrogeno e uno scambiatore cloro-bicarbonato. Il sodio viene poi espulso dalla membrana basolaterale attraverso la pompa Na⁺/K⁺-ATPasi, mentre il cloro esce attraverso specifici canali.

Il trasferimento di NaCl verso l’interstizio genera un gradiente osmotico e l’acqua segue attraverso le cellule e gli spazi paracellulari. La colecisti sottrae quindi alla bile acqua ed elettroliti, mentre trattiene la maggior parte dei sali biliari, fosfolipidi, colesterolo e pigmenti. Per questo la bile colecistica diventa diverse volte più concentrata rispetto alla bile epatica.

La colecisti riassorbe anche bicarbonato e può secernere ioni H⁺. La bile conservata presenta quindi un pH leggermente più basso rispetto a quella appena prodotta dal fegato, pur non diventando normalmente fortemente acida. L’epitelio secerne inoltre muco, che protegge la parete della colecisti dall’azione detergente dei sali biliari.

La bile epatica e quella colecistica contengono dunque gli stessi componenti principali, ma in concentrazioni differenti: la bile epatica è più diluita, acquosa e ricca di bicarbonato; quella colecistica contiene concentrazioni maggiori di sali biliari, fosfolipidi, colesterolo e bilirubina.

Liberazione della bile durante il pasto

Quando nel duodeno arrivano soprattutto grassi e prodotti della digestione proteica, le cellule I liberano colecistochinina, o CCK.

La CCK determina una forte contrazione della muscolatura della colecisti e favorisce il rilasciamento dello sfintere di Oddi. Anche il nervo vago contribuisce alla contrazione durante le fasi cefalica e gastrica della digestione, ma nella fase intestinale la CCK rappresenta lo stimolo principale.

La bile concentrata viene così spinta dalla colecisti nel dotto cistico, passa nel coledoco e raggiunge il duodeno. Contemporaneamente:

• la secretina stimola la secrezione di acqua e bicarbonato da parte dei dotti biliari e pancreatici;

• la CCK stimola la secrezione degli enzimi pancreatici.

Bile e succo pancreatico raggiungono quindi il duodeno nello stesso momento: il bicarbonato neutralizza l’acidità, la bile prepara i grassi alla digestione e gli enzimi pancreatici li idrolizzano.

Emulsione dei grassi

I trigliceridi alimentari sono idrofobi e, nell’ambiente acquoso intestinale, tendono ad aggregarsi formando grandi gocce. Gli enzimi pancreatici possono agire soltanto sulla superficie di queste gocce; se esse rimanessero molto grandi, la superficie disponibile sarebbe insufficiente.

I sali biliari e la fosfatidilcolina, chiamata anche lecitina, sono molecole anfipatiche: possiedono una parte idrofoba, che interagisce con i lipidi, e una parte idrofila, rivolta verso l’acqua.

I movimenti intestinali frammentano meccanicamente le masse lipidiche, mentre sali biliari e fosfolipidi si dispongono sulla superficie delle goccioline e impediscono che tornino a unirsi. Questo processo prende il nome di emulsione.

L’emulsione non rompe chimicamente i trigliceridi, ma li suddivide in goccioline più piccole, aumentando enormemente la superficie disponibile. La lipasi pancreatica, aiutata dalla colipasi, può così ancorarsi all’interfaccia tra acqua e lipidi e idrolizzare i trigliceridi, producendo prevalentemente due acidi grassi liberi e un 2-monogliceride.

Differenza tra goccioline emulsionate e micelle

La gocciolina emulsionata non deve essere confusa con la micella. La gocciolina emulsionata è relativamente grande, contiene ancora un nucleo composto soprattutto da trigliceridi e rappresenta la superficie sulla quale agisce la lipasi pancreatica.

La micella, invece, è molto più piccola e si forma dopo la digestione dei trigliceridi. È costituita da sali biliari, fosfolipidi e prodotti lipidici scarsamente solubili, come:

• acidi grassi;

• monogliceridi;

• colesterolo;

• vitamine liposolubili A, D, E e K.

Nella micella le parti idrofobe sono orientate verso l’interno, mentre quelle idrofile sono rivolte verso il contenuto acquoso intestinale. Questa organizzazione permette ai prodotti lipidici di attraversare lo strato acquoso che ricopre la superficie dei villi intestinali.

Quando la micella raggiunge la membrana apicale dell’enterocita, acidi grassi, monogliceridi, colesterolo e vitamine liposolubili lasciano la micella ed entrano nella cellula. La micella non entra interamente nell’enterocita.

I sali biliari rimangono nel lume, partecipano alla formazione di altre micelle e proseguono fino all’ileo terminale. Qui vengono riassorbiti, passano nel sangue portale e ritornano al fegato, dove gli epatociti li captano e li secernono nuovamente nella bile. Questo processo costituisce la circolazione enteroepatica.

Destino dei lipidi assorbiti

All’interno dell’enterocita, gli acidi grassi a catena lunga e i monogliceridi vengono utilizzati per ricostituire trigliceridi. Questi vengono associati a fosfolipidi, colesterolo e apoproteine, formando i chilomicroni.

I chilomicroni vengono secreti nei vasi chiliferi dei villi intestinali ed entrano inizialmente nella circolazione linfatica. Successivamente, attraverso il dotto toracico, raggiungono la circolazione sanguigna.

Gli acidi grassi a catena corta e media, essendo maggiormente solubili, possono invece attraversare direttamente l’enterocita, entrare nei capillari intestinali e raggiungere il fegato attraverso la vena porta, generalmente trasportati nel sangue legati all’albumina.

Mantenimento del colesterolo nella bile

Sali biliari e fosfolipidi formano micelle anche all’interno della bile e contribuiscono a mantenere in soluzione il colesterolo, che è fortemente insolubile in acqua.

Il colesterolo può rimanere disperso soltanto se il rapporto tra colesterolo, sali biliari e fosfolipidi resta equilibrato. Se il colesterolo aumenta eccessivamente oppure diminuiscono sali biliari e fosfolipidi, la bile diventa sovrasatura. Il colesterolo può allora cristallizzare e favorire la formazione di calcoli biliari.

In conclusione, gli epatociti formano la bile canalicolare, i colangiociti la rendono più acquosa e alcalina, la colecisti la conserva e la concentra e la CCK ne determina la liberazione durante il pasto. Nel duodeno, la bile emulsiona i lipidi e forma le micelle necessarie al loro assorbimento; infine, i sali biliari vengono recuperati nell’ileo e riportati al fegato mediante la circolazione enteroepatica.

globuli rossi invecchiati vengono eliminati soprattutto dai macrofagi della milza e del fegato. Dalla degradazione dell’emoglobina si forma la bilirubina non coniugata, una molecola poco solubile in acqua che viene trasportata nel sangue legata all’albumina. Arrivata al fegato, viene captata dagli epatociti e coniugata con acido glucuronico, diventando maggiormente idrosolubile. La bilirubina coniugata viene quindi secreta nella bile e raggiunge l’intestino, dove viene trasformata dai batteri. La maggior parte viene eliminata con le feci sotto forma di derivati che ne determinano la colorazione, mentre una piccola quota viene riassorbita e può essere eliminata con le urine. Se la bilirubina si accumula nel sangue compare l’ittero.

Superficie assorbente dell’intestino tenue e destino dei nutrienti

Quando il chimo raggiunge il duodeno, la digestione non è ancora completa. I carboidrati sono stati digeriti soltanto parzialmente, le proteine sono state trasformate in peptidi di diversa lunghezza e gran parte dei trigliceridi è ancora intatta. Nel duodeno e nel digiuno intervengono gli enzimi pancreatici e quelli presenti sull’orletto a spazzola, che completano progressivamente la digestione e producono molecole abbastanza piccole da poter essere assorbite.

Al termine della digestione, dai carboidrati derivano principalmente i monosaccaridi glucosio, galattosio e fruttosio. Dalle proteine si ottengono amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi, mentre i trigliceridi vengono idrolizzati soprattutto in acidi grassi liberi e 2-monogliceridi grazie alla lipasi pancreatica.

Nel lume sono presenti anche acqua, vitamine ed elettroliti, che non devono essere digeriti ma devono comunque attraversare l’epitelio intestinale. I sali biliari, invece, dopo aver facilitato la digestione e l’assorbimento dei lipidi, vengono recuperati prevalentemente nell’ileo terminale e ritornano al fegato attraverso la vena porta.

Ampliamento della superficie assorbente

L’intestino tenue può assorbire grandi quantità di sostanze grazie alla sua enorme superficie interna, amplificata attraverso tre livelli di organizzazione.

Il primo livello è rappresentato dalle pliche circolari, pieghe permanenti formate da mucosa e sottomucosa. Le pliche rallentano la progressione del contenuto intestinale e ne aumentano il contatto con la parete.

Sulla superficie delle pliche si trovano i villi intestinali, estroflessioni della mucosa simili a piccole dita. Infine, la membrana apicale di ogni enterocita presenta migliaia di microvilli, che nell’insieme formano l’orletto a spazzola.

All’interno dei microvilli sono presenti filamenti di actina che ne mantengono la struttura. La loro superficie è rivestita dal glicocalice, uno strato contenente enzimi digestivi e glicoproteine. Qui si trovano disaccaridasi, peptidasi e numerosi trasportatori.

Digestione e assorbimento sono quindi strettamente collegati: molte sostanze vengono digerite direttamente sulla superficie dell’enterocita e immediatamente trasferite al suo interno.

Cripte e cellule intestinali

Tra un villo e l’altro si aprono le cripte di Lieberkühn, invaginazioni tubulari dell’epitelio. Nella loro porzione profonda si trovano cellule staminali che si dividono continuamente. Le cellule appena formate migrano dalla cripta verso la punta del villo, differenziandosi soprattutto in enterociti e cellule caliciformi. Dopo alcuni giorni vengono eliminate nel lume e sostituite.

Nelle cripte sono presenti anche:

• cellule enteroendocrine, che liberano ormoni gastrointestinali;

• cellule di Paneth, localizzate soprattutto alla base e capaci di produrre sostanze antimicrobiche come lisozima e defensine;

• cellule caliciformi, che producono muco e proteggono l’epitelio.

Le cellule caliciformi diventano progressivamente più numerose procedendo verso il colon, dove è necessaria una maggiore lubrificazione del contenuto fecale.

Organizzazione interna del villo

Ogni villo è rivestito da un singolo strato di enterociti e cellule caliciformi. Al suo interno si trova la lamina propria, contenente:

• una rete di capillari sanguigni;

• un vaso linfatico centrale chiamato vaso chilifero;

• fibre nervose;

• cellule immunitarie;

• sottili fibre muscolari lisce.

La contrazione delle fibre muscolari provoca piccoli movimenti del villo, facilita il drenaggio della linfa dal vaso chilifero e rinnova il materiale presente vicino alla superficie assorbente.

Le sostanze possono attraversare l’epitelio per via transcellulare, entrando dalla membrana apicale dell’enterocita e uscendo da quella basolaterale, oppure per via paracellulare, passando tra cellule adiacenti quando le giunzioni lo consentono. A seconda della sostanza possono intervenire diffusione semplice, diffusione facilitata, osmosi o trasporto attivo secondario.

Via sanguigna dei nutrienti idrosolubili

Dopo aver superato l’epitelio, il destino delle sostanze dipende soprattutto dalla loro solubilità.

Monosaccaridi e amminoacidi entrano nei capillari sanguigni dei villi. Anche dipeptidi e tripeptidi possono essere assorbiti, ma generalmente vengono scissi all’interno degli enterociti in singoli amminoacidi prima di raggiungere il sangue.

Nei capillari entrano inoltre:

• vitamine idrosolubili;

• sali minerali;

• acidi grassi a catena corta e media;

• acqua ed elettroliti.

Il sangue proveniente dai villi viene raccolto nelle vene intestinali, raggiunge la vena mesenterica superiore e infine la vena porta epatica. Queste sostanze arrivano quindi prima al fegato, dove possono essere trasformate, immagazzinate oppure distribuite alla circolazione generale.

In sintesi:

Nutrienti idrosolubili → capillari del villo → vene intestinali → vena porta → fegato.

Via linfatica dei lipidi a catena lunga

Il destino dei lipidi a catena lunga è differente. Dopo essere stati trasportati dalle micelle fino alla membrana apicale, acidi grassi e monogliceridi entrano nell’enterocita e raggiungono il reticolo endoplasmatico liscio, dove vengono utilizzati per ricostruire trigliceridi.

I trigliceridi vengono associati a fosfolipidi, colesterolo e apoproteine formando i chilomicroni. Queste particelle sono troppo grandi per attraversare facilmente la parete dei capillari sanguigni intestinali. Vengono quindi secrete nello spazio intercellulare ed entrano nel vaso chilifero centrale del villo.

Da qui percorrono vasi linfatici di calibro progressivamente maggiore, raggiungono la cisterna del chilo e successivamente il dotto toracico. Il dotto toracico riversa la linfa nella circolazione venosa vicino all’unione tra vena succlavia sinistra e vena giugulare interna.

I lipidi alimentari a catena lunga entrano quindi nella circolazione sanguigna soltanto dopo essere passati attraverso il sistema linfatico e non raggiungono immediatamente il fegato attraverso la vena porta.

In sintesi:

Lipidi a catena lunga → enterocita → trigliceridi → chilomicroni → vaso chilifero → linfa → dotto toracico → sangue sistemico.

Le vitamine liposolubili A, D, E e K vengono assorbite insieme ai lipidi e trasportate prevalentemente nei chilomicroni. Una carenza di bile o una grave alterazione della digestione lipidica può quindi causare sia steatorrea sia un ridotto assorbimento di queste vitamine.

Sedi preferenziali dell’assorbimento

Alcuni nutrienti vengono assorbiti in regioni particolari:

• il ferro soprattutto nel duodeno;

• la maggior parte dei nutrienti nel digiuno;

• i sali biliari e la vitamina B12 legata al fattore intrinseco nell’ileo terminale;

• acqua ed elettroliti lungo quasi tutto l’intestino tenue e successivamente nel colon.

Procedendo verso l’ileo, pliche e villi diventano progressivamente meno sviluppati. Nel duodeno sono presenti le ghiandole di Brunner, che producono una secrezione mucosa alcalina; nel digiuno le pliche sono particolarmente sviluppate; nell’ileo sono abbondanti le placche di Peyer, aggregati di tessuto linfatico coinvolti nella difesa immunitaria.

Il materiale non digerito o non assorbito attraversa infine la valvola ileocecale e raggiunge l’intestino crasso. In condizioni normali, però, la maggior parte dei nutrienti è già stata assorbita. Nel colon continua soprattutto il recupero di acqua ed elettroliti, mentre il microbiota elabora parte del materiale rimasto.

Il concetto finale da ricordare è che ogni villo è organizzato intorno a due vie di trasporto:

• la rete capillare riceve monosaccaridi, amminoacidi, vitamine idrosolubili, minerali e altre sostanze solubili, che raggiungono il fegato attraverso la vena porta;

• il vaso chilifero riceve chilomicroni contenenti lipidi a catena lunga e vitamine liposolubili, che passano prima nella linfa e poi nella circolazione sistemica.

• 
  

Grelina: segnala la fame

La grelina viene prodotta principalmente dalle cellule endocrine dello stomaco, soprattutto nel fondo gastrico.

La sua concentrazione:

• aumenta durante il digiuno e prima dei pasti;

• stimola la sensazione di fame;

• diminuisce dopo aver mangiato.

Attraverso il sangue raggiunge l’ipotalamo, dove attiva soprattutto i neuroni NPY/AgRP del nucleo arcuato. Questi neuroni aumentano l’assunzione di cibo e inibiscono i circuiti che favoriscono la sazietà.

La grelina stimola inoltre la secrezione dell’ormone della crescita, motivo per cui viene chiamata anche growth hormone-releasing peptide naturale.

In sintesi:

Stomaco vuoto → aumento della grelina → ipotalamo → aumento della fame e ricerca di cibo.

Leptina: segnala le riserve energetiche

La leptina viene prodotta principalmente dagli adipociti. La quantità secreta è generalmente proporzionale alla massa di tessuto adiposo: maggiori sono le riserve lipidiche, maggiore tende a essere la concentrazione di leptina.

Attraverso il sangue raggiunge l’ipotalamo e:

• inibisce i neuroni oressigeni NPY/AgRP;

• stimola i neuroni anoressigeni POMC/CART;

• riduce l’assunzione di cibo;

• favorisce il dispendio energetico.

In sintesi:

Aumento delle riserve adipose → aumento della leptina → ipotalamo → riduzione della fame e aumento del dispendio energetico.

La leptina rappresenta soprattutto un segnale a lungo termine della quantità di energia accumulata, mentre la grelina agisce maggiormente come segnale a breve termine, legato all’inizio del pasto.

Differenza essenziale

Un’ultima precisazione importante: nelle persone con obesità la leptina è spesso elevata, ma può svilupparsi una resistenza alla leptina. L’ipotalamo risponde meno efficacemente al segnale, quindi una concentrazione elevata non determina necessariamente una forte riduzione dell’appetito.

Recap dell’assorbimento intestinale

La distinzione fondamentale è questa:

Monosaccaridi, amminoacidi e acidi grassi a catena corta e media → sangue portale → fegato.
Acidi grassi a catena lunga → chilomicroni → linfa → circolazione sistemica.

Monosaccaridi

I carboidrati vengono digeriti fino a ottenere glucosio, galattosio e fruttosio.

Sulla membrana apicale dell’enterocita:

• glucosio e galattosio entrano tramite SGLT1, insieme al Na⁺;

• il fruttosio entra tramite GLUT5, per diffusione facilitata.

Il gradiente di Na⁺ necessario a SGLT1 viene mantenuto dalla Na⁺/K⁺-ATPasi, situata sulla membrana basolaterale.

Tutti e tre i monosaccaridi escono dalla membrana basolaterale principalmente attraverso GLUT2 e raggiungono:

Capillari del villo → vene intestinali → vena porta epatica → fegato.

Amminoacidi, dipeptidi e tripeptidi

Gli amminoacidi liberi entrano nell’enterocita attraverso diversi cotrasportatori apicali, molti dei quali utilizzano il gradiente del Na⁺.

Dipeptidi e tripeptidi entrano invece tramite PepT1, un cotrasportatore che utilizza il gradiente di H⁺.

Il gradiente protonico viene mantenuto indirettamente dallo scambiatore Na⁺/H⁺, che fa entrare Na⁺ ed espelle H⁺ nel lume.

Una volta entrati nell’enterocita, la maggior parte dei dipeptidi e tripeptidi viene scissa dalle peptidasi intracellulari in singoli amminoacidi. Questi escono dalla membrana basolaterale attraverso specifici trasportatori e raggiungono:

Capillari del villo → vena porta → fegato.

Quindi, normalmente, nel sangue portale arrivano soprattutto amminoacidi liberi, non peptidi interi.

Acidi grassi a catena corta e media

Gli acidi grassi a catena corta e media sono relativamente più idrosolubili. Non devono essere necessariamente incorporati nei chilomicroni.

Attraversano l’enterocita e passano direttamente nei capillari sanguigni dei villi. Nel sangue vengono trasportati soprattutto legati all’albumina e raggiungono:

Capillari intestinali → vena porta → fegato.

Quindi seguono una via simile a quella di monosaccaridi e amminoacidi.

Acidi grassi a catena lunga

Gli acidi grassi a catena lunga e i monogliceridi sono scarsamente solubili in acqua. Nel lume intestinale vengono trasportati dalle micelle, formate grazie ai sali biliari, fino alla membrana apicale degli enterociti.

I lipidi lasciano le micelle ed entrano nell’enterocita, mentre i sali biliari rimangono inizialmente nel lume.

Nel reticolo endoplasmatico liscio dell’enterocita:

Acidi grassi a catena lunga + monogliceridi → nuovi trigliceridi.

I trigliceridi vengono poi associati a:

• fosfolipidi;

• colesterolo;

• apoproteine, soprattutto ApoB-48;

formando i chilomicroni.

I chilomicroni sono troppo grandi per entrare nei normali capillari sanguigni del villo. Vengono quindi secreti nel vaso chilifero, seguendo questo percorso:

Vaso chilifero → vasi linfatici → cisterna del chilo → dotto toracico → vena succlavia sinistra → circolazione sistemica.

A differenza degli altri nutrienti, inizialmente non attraversano la vena porta e non raggiungono subito il fegato.

Tabella finale

La frase da ricordare per le crocette è:

Ciò che è idrosolubile entra prevalentemente nel sangue portale; i lipidi a catena lunga vengono impacchettati nei chilomicroni e passano prima attraverso la linfa.

Metabolismo energetico e regolazione dell’assunzione di cibo

L’organismo deve mantenere le proprie variabili interne entro limiti compatibili con il normale funzionamento cellulare. Questo equilibrio prende il nome di omeostasi e viene mantenuto attraverso sistemi di controllo costituiti da sensori, centri integratori ed effettori.

Anche l’assunzione di cibo e il metabolismo energetico sono regolati secondo questo principio. Il corpo necessita continuamente di nutrienti, acqua, ossigeno, minerali e vitamine. Carboidrati, lipidi e proteine forniscono energia e materiali necessari alla riparazione dei tessuti, alla crescita e al mantenimento delle funzioni cellulari.

Poiché le cellule consumano energia continuamente, mentre i pasti vengono assunti soltanto in determinati momenti, l’organismo deve alternare l’utilizzo immediato dei nutrienti al loro immagazzinamento.

Metabolismo basale

La maggior parte dell’energia consumata quotidianamente viene utilizzata per il metabolismo basale, cioè l’energia necessaria per mantenere le funzioni vitali in condizioni di riposo.

Questa energia permette, per esempio, di mantenere:

• attività cellulare e gradienti ionici;

• respirazione e circolazione;

• attività del sistema nervoso;

• temperatura corporea;

• sintesi e ricambio delle molecole.

L’energia introdotta in eccesso rispetto alle necessità immediate viene immagazzinata in riserve a breve o a lungo termine.

Deposito energetico a breve termine

La principale riserva rapidamente mobilizzabile è il glicogeno, un polimero ramificato del glucosio conservato soprattutto nel fegato e nel muscolo scheletrico.

Il glicogeno epatico può essere degradato per liberare glucosio nel sangue e contribuire al mantenimento della glicemia. Il glicogeno muscolare viene invece utilizzato prevalentemente dal muscolo stesso per produrre energia durante la contrazione.

Il cervello utilizza principalmente glucosio e lo capta attraverso trasportatori largamente indipendenti dall’insulina, soprattutto GLUT1 e GLUT3. Durante il digiuno prolungato può utilizzare anche corpi chetonici, ma continua ad avere bisogno di una certa quantità di glucosio.

Deposito energetico a lungo termine

La principale riserva energetica a lungo termine è costituita dai trigliceridi del tessuto adiposo.

Rispetto al glicogeno, i trigliceridi permettono di conservare molta più energia in uno spazio e con un peso minori. Un grammo di grasso fornisce circa 9 kcal, mentre un grammo di carboidrati ne fornisce circa 4. Inoltre, il glicogeno trattiene molta acqua, mentre i trigliceridi vengono conservati quasi senza acqua.

Quando l’energia introdotta supera quella consumata, il glucosio in eccesso può essere convertito in acidi grassi, soprattutto nel fegato, e immagazzinato come trigliceridi nel tessuto adiposo.

Durante il digiuno, invece, i trigliceridi vengono mobilizzati e liberano acidi grassi, utilizzabili da numerosi tessuti. Il glicerolo può raggiungere il fegato e contribuire alla gluconeogenesi.

In condizioni di digiuno prolungato, il fegato trasforma parte degli acidi grassi in corpi chetonici. Questi diventano una fonte energetica alternativa, soprattutto per il cervello, e permettono di limitare il consumo di proteine muscolari necessario alla produzione di glucosio.

Che cosa determina quando mangiamo?

La decisione di iniziare o interrompere un pasto non dipende da un unico segnale. È il risultato dell’integrazione tra:

• disponibilità immediata dei nutrienti;

• dimensione delle riserve energetiche;

• segnali provenienti dal tratto gastrointestinale;

• segnali ormonali;

• fattori cognitivi, emotivi, sociali e ambientali.

La teoria glucostatica propone che una riduzione della disponibilità di glucosio possa contribuire alla comparsa della fame, mentre l’aumento della disponibilità di nutrienti dopo il pasto contribuisce alla sazietà.

La teoria lipostatica riguarda invece la regolazione a lungo termine: la quantità di tessuto adiposo produce segnali che informano l’ipotalamo sul livello delle riserve energetiche.

Questi meccanismi omeostatici si combinano con il sistema della ricompensa. Possiamo quindi mangiare anche senza una vera carenza energetica, per esempio per il gusto del cibo, per abitudine, per stress oppure per il contesto sociale.

Grelina, CCK e leptina

La grelina viene prodotta principalmente dallo stomaco. Aumenta durante il digiuno e prima dei pasti, raggiunge l’ipotalamo e stimola i circuiti che favoriscono la fame. Dopo il pasto, la sua concentrazione diminuisce.

La CCK viene liberata dalle cellule I del duodeno e del digiuno soprattutto quando arrivano grassi e prodotti della digestione proteica. Oltre a stimolare la secrezione enzimatica pancreatica, la contrazione della colecisti e il rilasciamento dello sfintere di Oddi, rallenta lo svuotamento gastrico e contribuisce alla sazietà mediante segnali vagali. È quindi soprattutto un segnale di sazietà a breve termine, collegato al singolo pasto.

La leptina viene invece prodotta dagli adipociti in quantità generalmente proporzionale alla massa adiposa. Raggiunge l’ipotalamo, inibisce i circuiti che promuovono la fame e stimola quelli che riducono l’assunzione di cibo. Rappresenta quindi un segnale a lungo termine dello stato delle riserve energetiche.

Il confronto fondamentale è:

• grelina: stomaco vuoto → aumenta la fame;

• CCK: nutrienti nel duodeno → favorisce la sazietà durante il pasto;

• leptina: riserve adipose → regola a lungo termine fame e bilancio energetico.

Influenza dei fattori cognitivi ed emotivi

Il comportamento alimentare non è determinato esclusivamente dal fabbisogno energetico. Aspetto, odore e sapore del cibo possono attivare i circuiti della ricompensa e indurre a mangiare anche quando le riserve energetiche sono sufficienti.

Anche esperienze precedenti e condizionamento influenzano le preferenze alimentari. Determinati luoghi, orari, odori o situazioni sociali possono diventare segnali associati all’assunzione di cibo.

Infine, emozioni come stress, ansia o tristezza possono modificare l’appetito: in alcune persone lo riducono, mentre in altre favoriscono l’alimentazione gratificante.

In conclusione, fame e sazietà derivano dall’integrazione tra segnali gastrointestinali a breve termine, segnali provenienti dalle riserve adipose a lungo termine e fattori cognitivi, emotivi e ambientali. Questa parte completa bene la fisiologia digestiva, perché collega l’ingresso dei nutrienti alla regolazione complessiva del bilancio energetico.