Neurobiologie Zusammenfassung

Funktionen des Nervensystems

• Registriert Sinneswahrnehmungen.
• Speichert Erinnerungen.
• Vergleicht neue Wahrnehmungen mit bestehenden Erinnerungen.
• Produziert Aktionen durch die Motorsysteme.
• Ermöglicht es zu lernen.
• Gehirnfunktionen unterliegen dem Bewusstsein und bestimmen zu einem grossen Ausmass "Wer wir sind".
• Zentrales Ziel neurobiologischer Forschung ist zu verstehen, wie das Nervensystem einzelne Verhalten und Bewusstsein kodieren kann.
• Moderne Neurobiologie ist eine Kombination von: Biophysik, Molekular- & Zellbiologie, Entwicklungsbiologie, Anatomie, Modelling/Computational Biology, Psychologie.

Beispiel für Prüfungsfragen

• RF: Der häufigste exzitatorische Neurotransmitter im Zentralen Nervensystem ist:
  • Azetylcholine
  • GABA
  • Glyzin
  • Glutamat (R)
• FLTP: Diese Abkürzung steht für "Late, Time-dependent Propagation".
  • Führt zu einer Erhöhung der Kalziumkonzentration in der postsynaptischen Zelle.
  • Ist ein elektrophysiologisches Phänomen, welches bei der Entstehung von Gedächtnis eine Rolle spielt.
  • Kann mit einem Tetanus (hochfrequente Stimulierung) der präsynaptischen Nervenzellen induziert werden.

Überblick für Vorlesung

1. Was ist die allgemeine Organisation des Nervensystems?
2. Sind einzelne Verhaltensformen in bestimmten Hirnregionen kodiert?
3. Was sind die Bestandteile von Nervengewebe?
4. Wie sind einzelne Nervenzellen miteinander verbunden?

Allgemeiner Aufbau des Nervensystems

• Zentrales Nervensystem:
  • Verbindungen innerhalb und zwischen Regionen von Gehirn und Rückenmark.
• Peripheres Nervensystem:
  • Verbindungen vom Rückenmark zu Muskeln (Motorneurone).
  • Verbindungen von Muskeln und Haut zum Rückenmark (sensorische Neurone).
• Autonomes Nervensystem:
  • Verbindungen vom Hirnstamm zu Organen (Herz, Lunge, Magen, Sexualorgane etc.).
    • Integriert und speichert Informationen.
• Nerven können nicht regeneriert werden (es gibt Ausnahmen).
• Nervenbahnen können regeneriert werden.

Motor System

• Verbindungen vom Cortex zur kontralateralen Seite des Rückenmarks und Muskel.
  • Die rechte Gehirnhälfte kontrolliert die linke Körperseite und umgekehrt.

Sensorische Systeme

• Schmerz oder Berührung werden von der Peripherie zur kontralateralen Hirnhälfte vermittelt.
• Bilaterale Symmetrie und gekreuzte Verbindungen.

Gehirnfunktionen

• Das Gehirn als zentrales Organ für Sinneswahrnehmungen, Emotionen, Handlungen (Hippocrates, Fifth Century B.C.).
• Sind Hirnfunktionen auf das gesamte Organ zurückzuführen, oder sind spezifische Verhalten und kognitive Fähigkeiten in spezifischen Hirnregionen kodiert?

Franz Joseph Gall (1758-1828)

• Deutscher Neuroanatom und Physiologe.
• Vertrat die Meinung, dass Charakter, Gedanken und Emotionen nicht im Herz, sondern im Gehirn lokalisiert sind.
• Postulierte, dass bestimmte mentale Fähigkeiten in bestimmten Hirnregionen kodiert sind.
• War ein Vertreter der Phrenologie – wonach man von der Form des Kopfes Charakterzüge ablesen könnte.

Pierre Paul Broca (1824-1880)

• Französischer Neurologe.
• Studien von Aphasia (Sprachstörungen).
• Erweiterung der Theorie von Franz Joseph Gall: Nicht die Form des Kopfes, sondern die Faltung des Cortex sind ausschlaggebend für Hirnfunktionen.
• Patient Leborgne (1861): konnte Sprache verstehen, aber nicht selbst sprechen.
• Post-mortem Analyse des Gehirns ergab eine Läsion im Frontal Lobe.
• Analyse von acht weiteren Patienten – alle hatten eine Läsion in der linken Gehirnhälfte: “Nous parlons avec l’hémisphere gauche!”

Karl Wernicke (1848-1905)

• Patienten können sprechen, aber keine Sprache verstehen.
• Läsionen befinden sich im Temporal Lobe, in einer Region, die getrennt von Broca’s Area liegt.
• Schlussfolgerung, dass komplexe Verhalten in mehreren vernetzten Hirnregionen kodiert werden (“distributed processing”).
• Broca’s Area: Sprechen.
• Wernicke’s Area: Sprache verstehen.

H. M., an Unforgettable Amnesiac, Dies at 82

• Verlust der Fähigkeit, neue Erinnerungen zu bilden.
• Er war ein wichtiger Patient in der Geschichte der Hirnforschung.
• Half Wissenschaftlern, die Biologie des Lernens, des Gedächtnisses und der körperlichen Geschicklichkeit zu verstehen.

Lokalisation von Hirnfunktionen

• Frontal Lobe: Planen von Verhalten und Kontrolle von Bewegungen.
• Parietal Lobe: Körperliche Empfindungen, Körperzustände.
• Occipital Lobe: Sehen.
• Temporal Lobe: Hören.
• Kognitive Funktionen sind in Regionen des Gehirns lokalisiert.

Funktionelles Magnetic Resonance Imaging (MRI)

• Methode erlaubt Messung von Gehirnaktivität basierend auf dem Blutfluss in Hirnregionen.
• Dies erlaubt Rückschlüsse auf funktionelle Spezialisierung von Hirnregionen in gesunden Personen (ohne Läsionen in Patienten).
• Magnetic Resonance Imaging basiert auf unterschiedlichen Signalen z.B. von Oxy- und Deoxy-Hämoglobin in einem magnetischen Feld.
• Auflösung für MRI $0.2-1$ mm.
• Neuronale Aktivität:
  • Hohe Blutzufuhr & Oxy-Hämoglobin hoch, Deoxy-Hämoglobin niedrig.
• Hohes fMRI Signal => Blutfluss wird abhängig von neuronaler Aktivität reguliert.

Bilingualismus

• Unterschiedliche Bereiche in Broca’s Area werden aktiviert in “late bilingual” Probanden.

Positron Emission Tomography (PET)

• Tracers:
  • $^{11}C$ in Carbonmonoxide
  • $^{18}F$ in Fluorodeoxyglucose
  • $^{15}O$ in Wasser
  • Liganden von Rezeptoren
• Positron Emission:
  • Kollision mit Elektronen
  • Positron Annihilation
  • Gamma-Strahlen Emmission
• 0-9mm Regionen mit hohem Blutfluss oder hoher Konzentration eines spezifischen Tracers geben hohe PET Signale.
• Þ Metabolische und auch biochemische Information, Rezeptoraktivierung etc.
• Þ Auflösung etwa 1mm.
• Analyse und Rekonstruktion.

Aktivierung von Hirnregionen

• Sehen, Hören und Sprechen von Wörtern aktivieren unterschiedliche Hirnregionen.
  • Passives Sehen von Wörtern.
  • Hören von Wörtern.
  • Wörter Aussprechen.
  • An ein Wort Denken (Broca’s area).
  • (Broca’s und Wernicke’s area).

Zusammenfassung-1/2

• Spezifische Verhaltensformen werden von klar abgegrenzten Hirnregionen kontrolliert.
• Komplexe Verhalten basieren auf mehreren Regionen, die miteinander vernetzt sind.
• Einzelne Regionen können an mehreren Verhaltensformen beteiligt sein.
• MRI und PET Imaging als moderne Methoden zur Visualisierung von Hirnaktivität oder Anreicherung spezifischer Liganden.
• Ein Ziel gegenwärtiger Forschung ist es, die neuronalen Netzwerke zu verstehen, die Verhaltensformen zugrundeliegen.

Plastizität des Gehirns

• Das Gehirn hat die Fähigkeit zur Plastizität – Funktionen einzelner Regionen sind nicht irreversibel definiert, sondern können auch umdefiniert werden.
  • Beispiele: in Blinden Patienten, in Patienten mit Hemispherectomy.
  • But: “Half Brain is Enough”.

Überblick für Vorlesung

1. Was ist die allgemeine Organisation des Nervensystems?
2. Sind einzelne Verhaltensformen in bestimmten Hirnregionen kodiert?
3. Was sind die Bestandteile von Nervengewebe?
4. Wie sind einzelne Nervenzellen miteinander verbunden?

Retikular Theorie vs. Zelltheorie

• Retikular Theorie (Camillo Golgi):
  • Das Nervensystem besteht aus einem grossen kontinuierlichen Netz, nicht vielen einzelnen Zellen.
• Zelltheorie (Schleiden & Schwann):
  • Zellen sind die strukturellen und funktionellen Einheiten von allen lebenden Geweben und Organen.
• Neuron Doktrin (Ramon y Cajal):
  • Das Nervensystem ist aufgebaut aus vielen einzelnen Nervenzellen, welche durch Zellmembranen getrennt sind.
  • Nervenzellen sind die fundamentalen Signalelemente des Nervensystems.

Golgi Staining Method

• Golgi Färbung – “reazione nera”.
• Eine Inkubation von Hirnschnitten mit einer Silberlösung führt zu einer selektiven Anfärbung einzelner Nervenzellen.

Santiago Ramon y Cajal (1852-1934)

• ,,Vater der modernen Neurobiologie"

Beiträge von Ramon y Cajal

• Neuron Doktrin: Nervenzellen sind die fundamentalen Signalelemente des Nervensystems.
• Detaillierte Beschreibung der Morphologie von unterschiedlichen Neuronen (Kletterfasern, Moss-fasern, basket cells).
• Polarisierung des Informationsflusses in neuronalen Netzwerken von Dendriten zu Zellkörpern zu Axonen.
• Prinzip der spezifischen Vernetzung von Neuronen: ausgebildete Verbindungen sind stereotypisch und beruhen nicht auf unselektiven, zufälligen Kontakten.

Neuronaler Informationsfluss

• Neuronen sind hoch-polarisierte, elektrisch erregbare Zellen, die direktionale Signale vermitteln.
• Information fliesst von Dendriten zum Zellkörper, wo Aktionspotentiale ausgelöst werden, welche durch das Axon weitergeleitet werden.

Struktur von Neuronen

• Neuronen sind hoch polarisierte Zellen.
  • Axon: Dünne Auswüchse, welche grosse Distanzen im Nervensystem überbrücken können (mm bis m lang).
  • Soma und Dendrit: Zellkörper und relative breite, kürzere Auswüchse (<mm).

Mechanismen der Polarisierung

• Actin und Mikrotubuli spielen eine zentrale Rolle in der initialen Polarisierung.
• Actin Polymerisierung erzeugt einen Druck auf die Plasmamembran.
• Mikrotubuli Wachstum schiebt den Wachstumskegel vorwärts.
• Externe Signale steuern die Richtung dieses Wachstums (=> Vorlesung Axon Guidance).

Unterschiede zwischen Axonen und Dendriten

• Axon: Mikrotubuli polarize from soma to growth cone.
• Dendriten: Mikrotubuli haben gemischte Polarität.
• Diese unterschiedlichen Eigenschaften von Axonen und Dendriten erzeugen Bahnen für selektiven Transport von Proteinen, Vesikeln und anderen Organellen.
• schnell wachsende +enden, langsam wachsende - enden.

Dynein und Kinesins

• Minus- und Plus-Ende gerichtete Motoren.

Kinesin-Isoformen

• Unterschiedliche Kinesin-Isoformen (KIFs) vermitteln spezifische Schritte des Transports.
• Die meisten “cargoes” werden im Trans-Golgi sortiert und dann über spezifische Motoren Transportiert.

Geometrie von Axonen und Dendriten

• Kleine dendritische Domänen - Innervierung durch nur einen oder wenige Partner.
• Grosse, stark verzweigte Dendriten – Innervierung durch viele Partner.
• Die Geometrie von Axonen und Dendriten hat wichtigen Einfluss auf die Vernetzung von Neuronen (Konvergenz).

Axonale Vernetzung

• Kurze, wenig verzweigte Axone - Lokale Innervierung von nur wenigen Partnern.
• Lange, stark verzweigte Axone – Innervierung von vielen, weit entfernten Partnern.
• Die Geometrie von Axonen und Dendriten hat wichtigen Einfluss auf die Vernetzung von Neuronen (Divergenz).

Struktur von Synapsen

• Prä-synaptische Seite:
  • Synaptische Vesikel mit Neurotransmitter.
  • Präsynaptische Zytomatrix.
  • Aktive Zone.
• Synaptischer Spalt:
  • 20 nm breit, enthält Spezifische Proteine und Karbohydrate.
• Post-synaptische Seite:
  • Submembran Proteinnetzwerk
  • Neurotransmitter Rezeptoren

Reizübertragung an der Synapse

1. Ein Aktionspotential erreicht den präsynaptischen terminal.
2. Transmitter wird synthetisiert und in Vesikeln gespeichert.
3. Depolarisation des präsynaptischen Terminals verursacht das Öffnen von spannungsgesteuerten $Ca^{2+}$ Kanälen.
4. $Ca^{2+}$ Einstrom durch die Kanäle.
5. $Ca^{2+}$ verursacht die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran.
6. Transmitter wird durch Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt.
7. Transmitter bindet an Rezeptormoleküle in der postsynaptischen Membran.
8. Öffnung oder Schliessung von postsynaptischen Kanälen.
9. Postsynaptischer Strom verursacht ein exzitatorisches oder inhibitorisches postsynaptisches Potential, das die Erregbarkeit der postsynaptischen Zelle verändert.
10. Aufnahme der Vesikelmembran von der Plasmamembran.

Elektrische vs. Chemische Synapse

• Elektrische Synapse (GAP Junction): Ionen fliessen durch Gap Junction Kanäle.
• Chemische Synapse: Neurotransmitter freigesetzt.

GAP Junctions

• GAP Junctions sind eine zweite Form von inter-zellulären Verbindungen.
• Kanäle in der Plasmamembran zweier Zellen, die eine direkte Verbindung des jeweiligen Zytoplasma herstellen.
• GAP junctions erlauben Austausch von kleinen Molekülen (<1kDa) und elektrischen Strömen – “elektrische Synapsen”.
• GAP junctions werden durch Connexin Proteine gebildet.
• Im Nervensystem vermitteln GAP junctions Synchronisierung von Zellpopulationen durch Austausch von elektrischen Signalen und second messengers.

GAP-Junctionen und Kalzium Signale

• GAP-Junction vermittelte Kalzium Signale in Muskeln von C.elegans.
• “Calcium-Imaging” ist eine breit angewendete Methode, um neuronale Aktivität zu visualisieren.

Glia Zellen

• Das Nervensystem besteht aus Neuronen und Glia Zellen - Verhältnis Glia zu Neuronen ist etwa 10:1.
• “Glia” in Griechisch heisst “Leim”.
• Generell keine ausgeprägten elektrischen Signale, bilden keine chemischen Synapsen.
• Eher lokale Funktionen (keine weiten Projektionen wie Axone).
• Mikroglia sind Makrophagen-artige Zellen, welche Funktionen in Verletzungen im Nervensystem haben, aber auch in Plastizität.

Glia Arten

• Oligodendrozyten:
  • bilden Myelin um Axone.
• Astrozyten:
  • umhüllen Synapsen und Blutgefässe.
• Microglia

Oligodendrozyten

• Oligodendrozyten bilden eine Lipid-reiche Myelinschicht, welche Axone elektrisch isoliert.
• Oligodendrozyten und myelinisierte Axone sind besonders in der weissen Substanz im Gehirn angereichert.

Weisse vs. Graue Substanz

• Bündel von myelinisierten Axonen verlaufen durch die Weisse Substanz.
• Neuronale Zellkörper befinden sich in der Grauen Substanz.

Myelin und Ranviersche Schnürringe

• Myelin-vermittelte Isolierung beschleunigt Fortleitung von Nervenimpulsen.
• Ranvier-Schnürringe unterbrechen die Myelinmembran in regelmässigen Abständen, an denen spezifische lonenkanäle lokalisiert sind.

Astrozyten

• Astroglia flankieren Synapsen und die Blutgefässe im Gehirn.

Perisynaptische Astroglia

• Perisynaptische Astroglia tragen zur Bildung und Funktion von Synapsen bei.
  • Isolieren Synapsen.
  • Erhalten ein spezifisches chemisches Milieu im synaptischen Spalt.
  • Tragen Signale zur Synapsenbildung bei (mehr in der “Synapsen- Vorlesung”).
  • Nehmen Neurotransmitter auf und können selbst aktiviert werden.
• Die gleiche Synapse kann erst wieder aktivieren, wenn die ganzen NT draussen sind.
• Aufgabe von Astrozyten.

Blut-Hirn Schranke

• Eigenschaften und Funktionen der Blut-Hirn Schranke:
  • Transport von Sauerstoff und Nährstoffen in das ZNS.
  • Entfernen von CO2 und metabolischen Produkten.
  • Schutz vor Pathogenen, Entzündungen, Giften.
• Blutgefässe im Gehirn haben spezialisierte Eigenschaften (anders als in anderen Organen).
• Eigenschaften regulierbar (nicht statisch) und verändert unter pathologischen Bedingungen.
• Gehirn kann sich nicht so regenerieren wie andere Organe, daher muss es umso mehr geschützt werden.

Komponenten der Blut-Hirn Schranke

• Endothelzellen:
  • Arterien mit grossem Durchmesser bestehen aus dutzenden Zellen, dünne Kapillaren aus einer einzigen.
• Perizyten:
  • enthalten kontraktile Proteine, welche den Durchmesser von Kapillaren regulieren.
• Astroglia:
  • “neurovascular coupling” Blutflussregulation im Zusammenhang mit neuronaler Aktivität.

Endothelzellen und Transport

• Endothelzellen enthalten spezifische Transporter, die Nährstoffe und Schadstoffe direktional transportieren.
• Nährstofftransporter:
  • Slc2a1 (Glut1) Glucose.
  • Slc7a1 kationische Aminosäuren.
  • Slc16a1 Laktat, Pyruvat.
• Transport durch Transzytose:
  • Transferrin Rezeptor Transferrin/Eisen Blut ZNS.

Neuronale Aktivität und Blutfluss

• Direkte und indirekte Koppelung von Neuronen und Blutgefässfunktionen.
• Vasoactive messengers: epoxyeicosatrienoic acids, prostaglandin E2, Nitric oxide.
• Neurotransmitter: e.g. GABA, acetylcholine (MRI Signale!).

Take Home Messages

• Organisation:
  • Unterteilung des Nervensystems in zentrales, peripheres und autonomes Nervensystem.
• Verhaltenskodierung:
  • Spezifische Verhaltensformen werden durch Schaltkreise in spezifischen Regionen kontrolliert.
  • Komplexe Verhalten sind häufig in mehreren Regionen kodiert.
• Bestandteile:
  • Die primären Schaltkreise bestehen aus Neuronen.
  • Glia Zellen (Oligodendrozyten, Schwann Zellen, Astrozyten, Mikroglia) regulieren und unterstützen neuronalen Funktionen.
  • Endothelzellen bilden Blut-Hirn Schranke.
• Verbindungen:
  • einzelne Neurone werden miteinander verbunden durch chemische Synapsen und GAP junctions.
  • Vaskularisierung und Blutfluss im Gehirn sind mit neuronaler Aktivität gekoppelt.