Hücre Ölümü ve Apopitoz

Hücre Ölümü ve Yaşam Dengesi: Organizma için hücre çoğalmaları ne kadar önemliyse, hücre ölümleri de o kadar mutlak, işlevsel ve gereklidir.
Hücre Ölüm Biçimleri: Doğada nekroz, mitopitoz, parapitoz ve apopitoz gibi çeşitli hücre ölüm mekanizmaları bulunmaktadır.
Apopitozun Özelliği: Pek çok ölüm mekanizması bulunduğu dokuya hasar vererek gelişirken, apopitoz; hatalı, zararlı ve gereksiz hücreleri hızlı bir şekilde ortadan kaldıran düzenli ve kontrollü bir mekanizmadır.
Gelişimsel Süreç: Apopitoz mekanizmaları, çoğalma mekanizmaları ile eş zamanlı olarak erken embriyoner dönemde başlar ve embriyonik gelişim süreci boyunca etkinliğini kesintisiz sürdürür.

Güncel tıbbi literatürde tanımlanan temel hücre ölüm mekanizmaları şunlardır:

Güncel Tanım: Daha önceki yıllarda tamamen planlanmamış ve tesadüfi bir ölüm şekli olarak tanımlanan nekroz, günümüzde genetik ve epigenetik faktörlerle ilişkili olması, hemostazın sağlanması gereken durumlarda gözlenmesi ve belirli enzimlerle baskılanabilmesi nedeniyle "programlanmış hücre ölümü" kategorisinde de değerlendirilmektedir.
Nedenleri:
- Hipoksi (oksijen azlığı) ve iskemi.
- Hipoglisemi.
- Toksinlere maruz kalma.
- Serbest oksijen radikalleri.
- Hipertermi.
- Viral enfeksiyonlar.
- Nörodejeneratif hastalıklar ve kanserler.
Morfolojik ve Patolojik Süreç:
- Hücreler gruplar halinde ölür.
- Belirgin bir yangıya (inflamasyona) sebep olur.
- Süreç hücre membranının rüptüre olması (yırtılması) ile başlar.
- Kromatin yumaklaşır.
- Hücre şişer, organellerin bütünlüğü bozulur ve büyük vakuoller gelişir.
- Sonuçta hücre tam bir lizise (parçalanma) uğrar.

Tarihçe: İlk kez 1972 yılında Kerr ve arkadaşları (Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. ve Currie, A.R.) tarafından tanımlanmıştır.
Etimoloji: Yunanca "ayrı-düşme" veya "sonbahar" (yaprak dökümü) anlamlarına gelen kelimelerden türetilmiştir.
Temel Tanım: Biyolojik görevlerini tamamlamış, yapısal hasar taşıyan veya DNA'sı bozulmuş hücrelerin, organizmanın yararına olacak şekilde, komşu hücrelere zarar vermeden ortadan kaldırılmasıdır.
Genetik ve Enerji: Bu mekanizma tamamen genlerin kontrolü altındadır. Diğer bazı tanımların aksine, apopitoz süreci için enerji gereksinimi vardır.
Karakteristik Morfoloji:
- Hücre hacminde azalma ve büzüşme (shrinkage).
- Kromatin yoğunluğunun artışı (hiperkondanse).
- Nükleus dejenerasyonu.
- Sitoplazmik organellerde başlangıçta belirgin bir değişiklik olmaz.
İnflamasyonsuz Süreç: Nötrofil ve lenfosit artışına veya göçüne neden olmaz. Komşu hücreleri tehdit etmediği için enflamatuvar süreç gelişmez; bu nedenle "temiz hücre ölümü" olarak adlandırılır.
Apoptotik Cisimler: Hücre parçalanmak yerine apoptotik cisimlere dönüşür ve bir bütün halinde fagosite edilir. Eğer fagositoz gerçekleşmezse, membran bütünlüğü bozularak nekroza gider; bu duruma sekonder nekroz veya apopitotik nekroz denir.

Embriyogenez ve Gelişim:
- Parmak aralarındaki boşlukların oluşması.
- Somitlerin kaybolması.
- Organların şekillenmesi.
Hormonal Yanıtlar (İnvolüsyon):
- Ovaryumlardaki foliküler atrezik gelişmeler.
- Glukokortikoid hormonlara yanıt olarak timositlerin ölümü.
- TGF-β (Transforming Growth Factor-$\beta$) etkisiyle bazı epitelyal hücrelerin ölümü.
Patolojik Durumlar:
- Apopitozun Azalması: Malignite (kanser) gelişimi ve otoimmün hastalıkların artışı.
- Apopitozun Artışı: Nörodejeneratif hastalıklar, iskemik hasarlar, viral enfeksiyonlar ve fulminan karaciğer yetmezliği.
Doz-Yanıt İlişkisi: Aynı uyarının düşük dozları apopitozu tetiklerken, yüksek dozları doğrudan nekroza yol açabilir.

Çevresel yaşam sinyallerinin veya büyüme faktörlerinin yetersizliği.
FAS/FAS Ligand etkileşimi: Hücre yüzey reseptörü FAS'ın uyarılması ile Prokaspaz 8 aktifleşir.
TNF (Tümör Nekroz Faktörü) ve TNF reseptörü aktivasyonu.
Sitotoksik T hücrelerinin (CTL) stimülasyonu ya da Granzyme B salınımı.

Hücre içi $Ca^{2+}$ seviyesinin artışı.
DNA hasarı (özellikle p53 kontrolünde).
Hücre içi $pH$ düşmesi.
Bcl-2 Ailesi Proteinleri:
- İnhibitörler: Bcl-2, Bcl-Xl (Hayatta kalmayı destekler).
- Promotorlar: Bax, Bad (Ölümü destekler).
Sitokrom c Salınımı: Mitokondri dış membran bütünlüğü bozulunca sitoplazmaya sitokrom c salınır.

Endonükleazlar aktive edilerek DNA nükleozomlar arası bölgelerden küçük parçalara (DNA merdiveni görünümü) ayrılır.
Hücre membranında fosfatidil serin rastgele dağılır (dışa döner). Bu değişim, fagositik hücre reseptörleri için bir ligand görevi görerek fagositozu başlatır.

Özellik	Apopitoz	Nekroz
Fizyoloji	Fizyolojiktir	Patolojiktir (genelde)
İnflamasyon	Yoktur	Belirgin inflamasyon vardır
Hücre Hacmi	Hücre büzüşür	Hücre şişer ve patlar
Etki Alanı	Tek hücre etkilenir	Hücre topluluklarını etkiler
Enerji	Enerji gerektirir	Enerji gerektirmez (geleneksel)
Başlangıç	İç ve dış sinyaller	Dış etkenler (iskemi, toksin)
Sonuç	Apoptotik cisim / Fagositoz	Lizis / Hücre içeriği boşalması

Otofajik Hücre Ölümü: Apopitozun devreye girmediği durumlarda oluşur. Nükleus kromatini yoğunlaşmaz; sitoplazmada aşırı miktarda otofajik vakuol birikir.
Mitopitoz: Mitokondrial yıkım ve artan oksijen radikalleri ile karakterizedir.
Parapitoz: Büyüme faktörü reseptörleri tarafından tetiklenir. Apopitozdan farkı, sürecin kaspazlar yerine protein kinazlar ile yürütülmesidir. Sitoplazmik vakuolizasyon görülür.
Piropitoz: Şiddetli inflamasyonla tetiklenir ve Kaspaz 1 tarafından yönetilir. Sitokin uyarımı esastır.
Nekropitoz: TNF reseptörleri başlatır ancak kaspaz sistemi devreye girmez; morfolojik olarak nekroza benzer.
Mitotik Katastrofi: Mitotik bölünme hataları, nükleus gelişim bozuklukları veya DNA/RNA üretim hataları içeren hücreleri ayıklamak için geliştirilmiş bir mekanizmadır.
Anoikosiz: Hücrelerin komşu hücrelerle olan bağlantı komplekslerini kaybetmesi sonucu gelişen, apopitoz ile benzer yolakları kullanan bir ölüm şeklidir.