Molekulare und Klassische Genetik: Geschlechtsgekoppelte Vererbung

Vorlesung 4: Geschlechtsgekoppelte Vererbung, Erbkrankheiten, Stammbäume

Diese Vorlesung behandelt die geschlechtsgekoppelte Vererbung, verschiedene Erbkrankheiten und die Analyse von Stammbäumen. Zusätzliche Informationen finden sich im Lehrbuch “Griffiths” (12ed: K2.5 – K2.6, S. $48-62$; 11ed: K2.5 – K2.6, S. $53-70$).

Aktive Teilnahme via Klicker-Umfragen ist unter pwa.klicker.uzh.ch/join/kbbio111 möglich.

Historisches Beispiel: Hämophilie in den königlichen Familien Europas

Auszüge aus Stammbäumen der britischen, spanischen, preussischen und russischen Königsfamilien zeigen die Verbreitung der Hämophilie, einer X-chromosomal rezessiven Erbkrankheit. Angegebene Symbole für Stammbäume:

• Kreis: Frau (gesund, krank)

• Quadrat: Mann (gesund, krank)

1) Chromosomale Geschlechtsbestimmung

Das Geschlecht wird häufig durch ein Paar von Geschlechtschromosomen (Gonosomen) bestimmt, die sich bei ♂ und ♀ unterscheiden. Alle übrigen Chromosomen werden Autosomen genannt.

XX-X0 Mechanismus

• ♀: zwei X-Chromosomen (homogametisches Geschlecht)

• ♂: ein X-Chromosom (heterogametisches Geschlecht)

• Beispiele: Heuschrecken, Grillen, Schaben, C. elegans.

XX-XY Mechanismus

• ♀: zwei X-Chromosomen (homogametisches Geschlecht)

• ♂: ein X- und ein Y-Chromosom (heterogametisches Geschlecht)

• Beispiele: Alle Säugetiere, diözische Pflanzen, D. melanogaster.

• Wichtig: Männchen sind hemizygot für alle Gene auf dem X- (und Y-) Chromosom!

• Die menschlichen X- und Y-Chromosomen unterscheiden sich in Grösse und genetischer Information. Sie sind nur in den pseudo-autosomalen Regionen homolog, was für die Paarung in der männlichen Meiose wichtig ist. Diese pseudoautosomale Region wird nicht dosiskompensiert.

• SRY: Sex-determining Region of the Y chromosome; dies ist ein Gen, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert und als männlich-bestimmender Faktor fungiert.

ZZ-ZW Mechanismus

• ♀: heterogametisches Geschlecht mit Z- und W-Chromosom

• ♂: homogametisches Geschlecht mit zwei Z-Chromosomen

• Beispiele: Vögel, Schlangen, Fische (Medaka), Schmetterlinge.

Haplo-diplo-Mechanismus

• Keine Geschlechtschromosomen.

• ♀: diploid (entstehen durch Befruchtung).

• ♂: haploid (entstehen aus unbefruchteten Eiern); produzieren Spermien via Mitose.

• Beispiele: Hymenopteren (Bienen, Ameisen).

• Genetische Verwandtschaft: Bei Honigbienen beträgt die durchschnittliche genetische Verwandtschaft zwischen Schwestern $75\%$ und zwischen Brüdern $50\%$.

  • Erklärung: Alle Töchter erhalten $100\%$ der väterlichen Gene (da der Vater haploid ist und alle Spermien identisch sind) und $50\%$ der mütterlichen Gene (da die Königin diploid ist und nur die Hälfte ihrer Chromosomen zufällig weitergibt). Dies führt zu einem durchschnittlichen Verwandtschaftsgrad von $75\%$ zwischen Vollschwestern.

• Theorie: Diese hohe genetische Verwandtschaft unter weiblichen Geschwistern könnte eine Erklärung für soziale Kooperationen bei Weibchen (z.B. Arbeiterinnen) sein ("Schwesternbund statt Kindersegen").

2) Genetische Geschlechtsbestimmung

Das Geschlecht eines Individuums ist nicht genetisch festgelegt, sondern durch bestimmte Umweltbedingungen bestimmt:

• Grösse: Bei Ophryotrocha (Annelide) und einigen Fischen (z.B. Anemonenfisch) sind kleine, junge Tiere ♂, während adulte, grosse Tiere sich in ♀ verwandeln können.

• Temperatur: Bei Reptilien (Schildkröten, Krokodile) ist die Brutwärme während der Entwicklung im Ei entscheidend.

  • Bei Schildkröten entwickeln sich bei hohen Temperaturen ♀ und bei tiefen Temperaturen ♂.

  • Bei Krokodilen ist es umgekehrt.

3) Modifikatorische Geschlechtsbestimmung

Bei einigen Tier- und Pflanzenarten gibt es keine eigentlichen Geschlechtschromosomen; alle Chromosomen sind homomorph (sehen zytologisch gleich aus). Das Geschlecht wird durch Allelkombinationen an einem oder mehreren Loci bestimmt.

• Beispiele: Monözische Pflanzen, Einzeller und einige Insektenarten (z.B. Stubenfliege, Musca domestica).

Geschlechtsbestimmung bei Drosophila

Das Geschlecht bei Drosophila wird nicht durch das Y-Chromosom bestimmt, sondern durch das Verhältnis der Anzahl X-Chromosomen zur Anzahl Autosomensätzen (X:A-Verhältnis).

Unterschied Drosophila vs. Mensch bei Anomalien:

• Drosophila: XXY ist eine fertile ♀, X0 ist ein steriler ♂ (Y-Chromosom ist nicht geschlechtsbestimmend).

• Mensch: XXY ist ein fertiler ♂ (Klinefelter-Syndrom), X0 ist eine sterile ♀ (Turner-Syndrom) (Y-Chromosom ist entscheidend für die Männlichkeit, da es das SRY-Gen trägt).

Dosiskompensation

Das Problem der Dosiskompensation entsteht, weil ♂ nur ein X-Chromosom und ♀ zwei X-Chromosomen haben, aber beide Geschlechter die gleiche Anzahl Autosomen besitzen. Ohne Kompensation würden ♀ doppelt so viele Genprodukte von X-gekoppelten Genen bilden.

• Lösung bei Drosophila: Das eine X-Chromosom im ♂ ist doppelt so aktiv.

• Lösung bei Säugern: Ein X-Chromosom in jeder ♀ Zelle wird inaktiviert. Dies geschieht epigenetisch durch DNA-Methylierungen und andere Chromatinmodifikationen und ist als Barr-Körperchen sichtbar (Lyon-Hypothese). ♀ sind daher funktionell hemizygot für X-chromosomale Gene. Die Auswahl, welches X-Chromosom inaktiviert wird, ist zufällig, was zu einem "Mosaik" von Zellen führt.

  • Beim Menschen erfolgt die schrittweise Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen im Zeitraum zwischen der Einnistung des Embryos (Tag E7, Blastozyste) und der frühen Gastrulation (Tag E14). Das inaktivierte X-Chromosom wird klonal an alle Tochterzellen weitergegeben; d.h., einmal inaktiviert, bleibt die Entscheidung bei allen weiteren mitotischen Zellteilungen erhalten.

1. Beispiel: Anhidrotische Ektodermale Dysplasie

• Gendefekt: Im X-chromosomalen Gen EDA, das für das Ectodysplasin-A Protein kodiert. Dieses Protein spielt eine Rolle bei der Entwicklung und Differenzierung von Haaren, Zähnen, Schweissdrüsen, etc.

• Minor-Schweisstest: Zeigt den Defekt auf der Haut. Körper wird mit Jod-Kaliumiodid-Lösung eingepinselt und mit Stärkepulver bestäubt. Schweisssekretion färbt die Stärke blauschwarz.

  • Dunkle Areale: Schweissdrüsen vorhanden (X-Chromosom mit funktionellem Gen aktiv).

  • Helle Areale: Schweissdrüsen fehlen (X-Chromosom mit defektem Gen aktiv).

• Heterozygote Trägerinnen (♀): Sind ein Mosaik von Zellen; die Areale sind zufällig verteilt und unterschiedlich gross.

• Monozygote Zwillinge: Zeigen immer wieder unterschiedliche Mosaikmuster, da die Inaktivierung nicht genetisch, sondern epigenetisch bestimmt ist.

• Hemizygote Männer (X/Y) mit Gendefekt: Haben wenige, spitze Zähne, kaum Haare und blasse, trockene Haut. Die Krankheit kann lebensbedrohlich sein, da die Individuen nicht schwitzen können und überhitzen.

• Erfolgreiche Therapie (2016): Schweissdrüsen werden vor der Geburt gebildet. Eine Therapie im Mutterleib ist möglich, indem EDA-Protein in die Fruchtblase injiziert wird. Föten schlucken Fruchtwasser, nehmen das Protein über den Darm auf, welches dann in den Blutkreislauf und zu den Zielzellen gelangt.

2. Beispiel: Calico- (tricolor) oder Schildpatt-Katzen (bicolor)

• Das Gen für orange Fellfarbe liegt auf dem X-Chromosom und hat zwei Allele:

  • Dominantes "O"-Allel: Produziert orange Farbe.

  • Rezessives "o"-Allel: Bildet keine orange Farbe.

• Calico- und Schildpatt-Katzen sind heterozygot (Genotyp: $X^O/X^o$).

• Durch die zufällige X-Inaktivierung entstehen Mosaike:

  • Orange Flecken: $X^O$ ist aktiv.

  • Schwarze Flecken: $X^o$ ist aktiv, d.h., orange Farbe wird nicht produziert, und die schwarze "Hintergrundfarbe" wird sichtbar.

• Calico-Katze: Zwei Farben (orange und schwarz) mit weiss. Das Allel "O" ist dominant epistatisch über die Allele B und b, welche für die dunkle Farbe (schwarz/braun) verantwortlich sind (siehe V06 für Epistasie).

• Schildpatt-Katze: Zwei Farben (orange und schwarz), ohne weiss.

• Hinweis: Die weissen Regionen werden durch ein anderes (autosomales) Gen verursacht.

Wichtiger Hinweis: Nicht alle Fleckenbildung ist auf X-Inaktivierung zurückzuführen

• Cytoplasmatische Vererbung: Von Chloroplasten bei Pflanzen (siehe V9).

• Entwicklungsbiologischer Prozess: Bei Menschen und den meisten Tierarten gibt es verschiedene Gene (wie das c-Kit Gen), die zu Scheckung führen können. Diese Scheckung ist unabhängig vom Geschlecht.

  • Ursache: Mutationen in Genen, die z.B. für die Auswanderung der Melanozyten aus der Neuralleiste wichtig sind. Wenn nicht alle Melanozyten die Körperoberfläche erreichen, entstehen weisse Areale.

  • Beispiele: Piebaldismus beim Menschen (in $90\%$ der Fälle mit weisser Stirnlocke), verschiedene Hunderassen, geflecktes Vieh bei der Holsteiner Rasse.

Geschlechtsgekoppelte Vererbung (X-Chromosomale Vererbung)

Thomas Hunt Morgan (1910) und die weisse Augenfarbe bei Drosophila

• Morgan fand die erste white (w) Mutation bei Drosophila, ein spontaneous Auftreten eines weiss-äugigen Männchens.

• Allele: $w$ (mutantes Allel, weiss), $w^+$ (Wildtyp-Allel, rot, dominant über $w$).

1. Kreuzung: Rotes Weibchen (reinerbig $(X^{w+}/X^{w+})$) x weisses Männchen $(X^w/Y)$

• F1-Generation: Alle Tiere rotäugig.

  • Schlussfolgerung: Die Mutation $w$ ist rezessiv.

• F2-Generation (F1 inter se gekreuzt): Männliche Nachkommen zeigten unterschiedliche Phänotypen als weibliche. Es entstanden etwa $650$ $(X^{w+}/Y)$ rotäugige ♂, $620$ $(X^w/Y)$ weiss-äugige ♂ und $1230$ $(X^{w+}/X^w)$ rotäugige ♀.

• Unerwartetes Resultat: Phänotypen in ♂ und ♀ waren unterschiedlich.

• Hypothese: Der $w$-Locus liegt auf dem X-Chromosom.

Reziproke (umgekehrte) Kreuzung: Weisses Weibchen $(X^w/X^w)$ x rotes Männchen $(X^{w+}/Y)$

• Voraussage für F1 (falls Hypothese zutrifft): Alle ♀ rotäugig, alle ♂ weiss-äugig.

• Testergebnis: Bestätigte die Voraussage.

• Schlussfolgerung: Bei geschlechtsgekoppelter Vererbung sind reziproke Kreuzungen in F1 und F2 nicht identisch (≠ autosomale Vererbung).

• Erkenntnis: Morgan entdeckte und erklärte die geschlechtsgekoppelte Vererbung.

Genotypische und Phänotypische Ergebnisse von Morgans Kreuzungen

1. Kreuzung: Rote ♀ $(X^{w+}/X^{w+})$ x weisse ♂ $(X^w/Y)$

• F1 Genotypen: $(X^{w+}/X^w)$ ♀ (rot), $(X^{w+}/Y)$ ♂ (rot)

• F2 Genotypen (F1 inter se):

  • $(X^{w+}/X^{w+})$ ♀ (rot)

  • $(X^{w+}/X^w)$ ♀ (rot)

  • $(X^{w+}/Y)$ ♂ (rot)

  • $(X^w/Y)$ ♂ (weiss)

• F2 Phänotypen: $1/2$ rotäugige Weibchen, $1/4$ rotäugige Männchen, $1/4$ weiss-äugige Männchen.

Reziproke Kreuzung: Weisse ♀ $(X^w/X^w)$ x rote ♂ $(X^{w+}/Y)$

• F1 Genotypen: $(X^{w+}/X^w)$ ♀ (rot), $(X^w/Y)$ ♂ (weiss)

• F2 Genotypen (F1 inter se):

  • $(X^{w+}/X^w)$ ♀ (rot)

  • $(X^w/X^w)$ ♀ (weiss)

  • $(X^{w+}/Y)$ ♂ (rot)

  • $(X^w/Y)$ ♂ (weiss)

• F2 Phänotypen: $1/4$ rotäugige Weibchen, $1/4$ weiss-äugige Weibchen, $1/4$ rotäugige Männchen, $1/4$ weiss-äugige Männchen.

Stammbäume – Symbole

Zur Identifizierung von Personen in einem Stammbaum (Pedigree-Analyse) werden spezifische Symbole verwendet:

• Quadrat: Männlich

• Kreis: Weiblich

• Raute: Geschlecht unbekannt

• Gefülltes Symbol: Betroffene (kranke) Individuen (Merkmalsträger)

• Nicht gefülltes Symbol: Nicht betroffene (gesunde) Individuen (merkmalsfrei)

• Halb gefüllter Kreis: Heterozygote Trägerin für autosomal rezessives Merkmal (Anlageträgerin)

• Kreis mit Punkt: Heterozygote Trägerin für X-chromosomales rezessives Merkmal (Konduktorin)

• Horizontale Linie: Ehe (nicht verwandte Eltern)

• Doppelte horizontale Linie: Ehe (blutsverwandte Eltern)

• Vertikale Linien und horizontale Verbindungslinie: Eltern und ihre Kinder (in Reihenfolge der Geburt von links nach rechts)

• Offenes "V": Dizygotische (zweieiige) Zwillinge (Geschlecht kann verschieden oder gleich sein)

• Geschlossenes "V": Monozygotische (eineiige) Zwillinge (Geschlecht muss gleich sein)

• Durchgestrichenes Symbol: Verstorbenes Individuum

• Kleiner Diamant/Dreieck: Abort / Todgeburt

• Pfeil: Proband (die Person, von der die Stammbaumforschung ausgeht, z. B. Individuum II-2)

A) Autosomal rezessiver Erbgang

Eigenschaften:

• Merkmalsträger sind homozygot für das mutante rezessive Allel und prägen das Merkmal aus ("krank").

• Carrier (Anlageträger/innen) sind heterozygot für das mutante rezessive Allel, prägen das Merkmal nicht aus (phänotypisch "gesund").

• Betroffene Personen haben typischerweise phänotypisch gesunde Eltern (die heterozygote Träger sind).

• Beide Geschlechter sind gleichermassen betroffen.

• Das Merkmal überspringt oft eine Generation.

• Falls zwei Individuen Träger des mutanten Allels sind, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ihre Kinder betroffen sind, $1/4$.

Beispiel: Mukoviszidose (Zystische Fibrose)

• Krankheitsbild: Beeinträchtigung von Atmung, Verdauung und Stoffwechsel durch dickflüssige Sekrete.

• Ursache: Mutation auf Chromosom $7$, Störung des Salztransportes durch das Gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), das den Transport von Cl-Ionen durch Zellmembranen reguliert.

• Erbgang: Autosomal rezessiv.

• Häufigkeit: Ca. $1$ von $2500$ Geburten in der europäischen Bevölkerung (häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit).

• Geschichte: Verantwortliches Gen wurde $1989$ isoliert. Bei ca. $70\%$ der Patienten fehlt am CFTR-Protein an Position $508$ die Aminosäure Phenylalanin ($\Delta F508$).

• Frage: Gibt es einen Vorteil von heterozygoten Trägern gegenüber Infektionskrankheiten?

Aufgabe 1 (Rechenbeispiel): Die Krankheit Mukoviszidose tritt mit einer Häufigkeit von $1$ in $2500$ auf. Wie gross ist die Frequenz der Träger (= Heterozygoten)?

• Lösungshinweis: Im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht ist die Häufigkeit der homozygot rezessiven Individuen $q^2$. Wenn $q^2 = 1/2500$, dann ist $q = \sqrt{1/2500} = 1/50$. Die Frequenz der Heterozygoten $(2pq)$ ist bei seltenen Krankheiten etwa $2q$, also $2 \times (1/50) = 1/25$. Die Trägerfrequenz beträgt somit ca. $1/25$, oder $4\%$.

B) Autosomal dominanter Erbgang

Eigenschaften:

• Das Merkmal tritt in jeder Generation auf.

• Es betrifft beide Geschlechter gleicherweise.

• Jede betroffene Person hat mindestens ein betroffenes Elterteil.

• Nicht betroffene Personen vererben das mutante Allel nicht.

Beispiel: Chorea Huntington

• Krankheitsbild: Verlust der motorischen Kontrolle, Demenz. Oft erst ab $40$ Jahren erste Symptome ("late onset").

• Ursache: Mutation auf Chromosom $4$, welche ein verändertes Huntingtin-Protein verursacht und zur Zerstörung von Nervenzellen führt.

• Erbgang: Autosomal dominant.

• Häufigkeit: Ca. $7$ von $100'000$ Westeuropäern.

• Geschichte: Beschrieben durch Dr. G. Huntington in $1872$. Das verantwortliche Huntingtin (HTT) Gen wurde $1993$ isoliert.

• Besonderheit: Das Gen enthält eine sich wiederholende Sequenz aus CAG-Trinukleotiden (CAG kodiert für Glutamin).

  • Normalbereich: Unter $20$ Wiederholungen.

  • Krankhafte Mutation: Verlängerung der CAG-Tripletts auf über $40$ Wiederholungen (Polyglutamin-Stretch). Dies führt zu Proteinaggregationen und Nervenschädigung.

• Buch-Empfehlung: "Inside the O'Briens" von Lisa Genova.

Mechanismus der "CAG" (Glutamin)-Expansion

• DNA-Replikation: Während der Replikation rutscht der neusynthetisierte Strang zurück ("slippage") und bildet eine "Hairpin"-Struktur (DNA-Strang-Slippage-Fehler).

• Dies führt zu einer Erhöhung der Anzahl CAG-Repeats im neusynthetisierten Strang.

• Bei einer zweiten Replikationsrunde dient der Strang mit den Extra-Kopien von CAG wieder als Template-Strang, wodurch ein doppelsträngiges DNA-Molekül entsteht, das um zusätzliche CAG-Repeats länger ist als das ursprüngliche DNA-Molekül.

C) X-chromosomal rezessiver Erbgang

Eigenschaften:

• Viel mehr Männer als Frauen sind betroffen.

• Betroffene Männer übertragen das mutante Allel auf alle ihre Töchter, aber auf keinen ihrer Söhne.

• Carrier-Frauen (Konduktorinnen) können das mutante Allel an ihre Söhne weitergeben. Carrier sind heterozygot für das mutante, rezessive Allel und phänotypisch gesund.

Beispiel: Hämophilie A

• Krankheitsbild: Abgeschwächte Blutgerinnung (Störung der regulatorischen Kaskade von Proteinasen, die Fibrinogen zu vernetztem Fibrin umwandeln).

• Ursache: Mutation auf dem X-Chromosom im FVIII-Gen, die zu einem Mangel an Faktor VIII (einem Gerinnungsfaktor, der in bestimmten Leberzellen gebildet wird) führt.

• Erbgang: X-gekoppelt rezessiv.

• Häufigkeit: Ca. $1$ von $5000$ Männern.

• Behandlung:

  1. Substitutionsbehandlung mit konzentrierten Dosen von Faktor VIII.

  2. Seit Ende $2022$: Gentherapie "Roctavian" (BioMarin), zugelassen in den USA und Europa. Ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV) überträgt das FVIII-Gen auf Leberzellen, sodass Patienten Faktor VIII wieder selbst herstellen können.

• Geschichte: Die ersten Überlieferungen zur Hämophilie, die auch den Vererbungscharakter miteinbeziehen, finden sich bereits vor $1700$ Jahren im Talmud (jüdisches Religionsbuch).

Aufgabe 2 (Diskussion über den Talmud): Jüdisches Gesetz besagt:

• Wenn eine Frau zwei Söhne zur Welt bringt, die nach der Beschneidung verbluten, sollte ihr dritter Sohn nicht beschnitten werden.

• Auch sollten die Söhne ihrer Schwestern nicht beschnitten werden.

• Die Söhne ihrer Brüder werden jedoch nicht von der Beschneidung befreit.

Ist dieses religiöse Gesetz konsistent mit dem Wissen über Hämophilie?

• Antwort: Ja, es ist konsistent. Wenn zwei Söhne verbluten, ist die Mutter höchstwahrscheinlich eine Konduktorin. Der dritte Sohn hätte eine $50\%$ige Chance, betroffen zu sein. Die Söhne ihrer Schwestern hätten ebenfalls die Gefahr, betroffen zu sein, da die Schwestern eine $50\%$ige Chance hätten, auch Konduktorinnen zu sein (von der gleichen Mutter). Die Söhne ihrer Brüder hingegen sind nicht betroffen, da der Bruder der Frau sein X-Chromosom von seiner Mutter, nicht aber das mutierte X-Chromosom (auf das nur die Mädchen weitergegeben werden würden) bekommen kann, weshalb er nicht die Krankheit vererben kann. Somit sind die Söhne seiner Brüder von der X-chromosomalen Vererbung des Defekts der Frau ausgeschlossen.

D) X-chromosomal dominanter Erbgang

Eigenschaften:

• Das Merkmal überspringt keine Generation.

• Betroffene Männer übertragen das mutante Allel auf alle ihre Töchter, aber auf keinen ihrer Söhne.

• Betroffene Frauen können das mutante Allel an Söhne und Töchter vererben.

Beispiel: Hypophosphatämie

• Krankheitsbild: Knochendeformationen, Wirbelversteifungen, Wachstumsstörungen. Wird auch "Vitamin-D-resistente Rachitis" genannt.

• Ursache: Mutation auf dem X-Chromosom, die zu einem fehlenden Phex-Protein (einer phosphat-regulierenden Endopeptidase) führt.

• Erbgang: X-gekoppelt dominant.

• Häufigkeit: $1$ in $20'000$.

• Geschichte: Verantwortliches Gen (HYP) wurde $1995$ isoliert.

• Mechanismus: Das Phex-Protein reguliert die Phosphat- und Mineralhomöostase. Eine Störung führt zu einer erhöhten Phosphatausscheidung in der Niere, was eine Hypophosphatämie (zu geringe Phosphatkonzentration) im Blutserum verursacht.

E) Y-gekoppelter Erbgang

Eigenschaften:

• Das Merkmal tritt nur bei Männern auf.

• Betroffene Männer übertragen das mutante Allel auf alle ihre Söhne, aber auf keine ihrer Töchter.

Beispiel: Erforschung der väterlichen Linie (Y-Chromosom)

• Das Y-Chromosom wird ausschliesslich vom Vater an die Söhne vererbt.

• Der "Y-chromosomale Adam" (letzter gemeinsamer Vorfahre aller Männer in väterlicher Linie) lebte vor ca. $60'000-90'000$ (eventuell sogar bis $156'000$) Jahren in Afrika.

• Im Laufe der Zeit veränderte sich das Y-Chromosom durch Mutationen, wodurch Untergruppen von verschiedenen Y-Chromosomen (Haplogruppen) entstanden sind.

• Durch DNA-Analysen lässt sich die Zuordnung zu einer Haplogruppe bestimmen, was die Rekonstruktion von Wanderungsbewegungen frühzeitlicher Vorfahren ermöglicht.

• Haplogruppe A wird als das "älteste" Y-Chromosom angesehen.

• Bedeutende Haplogruppen für Europa: Die Haplogruppe "I" (heute bis zu $30\%$) und die häufigste Gruppe "R" (mit "R1a" und "R1b") mit Anteilen von $50\%$ und mehr.

Schlüsselbegriffe / Etymologie

• Geschlechtsgekoppelte Vererbung

• Dosiskompensation (griech. dosis "Gabe" und lat. compensare "miteinander auswiegen")

• Pseudo-autosomal (griech. pseudos "Trug, Täuschung")

• Homogametisches Geschlecht (griech. homoios "gleichartig" und griech. gamein "heiraten")

• Heterogametisches Geschlecht (griech. heteros "andersartig")

• Heteromorphe Chromosomen (griech. morphe "Gestalt, Form")

• Homozygot (griech. zygon "Joch")

• Heterozygot

• Hemizygot (griech. hemi "halb")

• Autosomen (griech. autos "selbst")

• Gonosomen (griech. gonos "Geburt, Abkunft") = Geschlechtschromosomen

Übungsaufgaben

1. Bei Säugetieren erbt …
   a) das Weibchen ein X-Chromosom von ….
   b) das Männchen ein X-Chromosom von ….

2. In einer Art, bei der die Männchen das heterogametische Geschlecht darstellen, können diese weder als homozygot noch als heterozygot für die Geschlechtschromosomen bezeichnet werden. Man verwendet hierfür den Term ….

3. Heuschrecken verwenden das X0 System für die Geschlechtsbestimmung. Die somatischen Zellen einer Heuschrecke werden untersucht und es werden $27$ Chromosomen gefunden.
   a) Welches Geschlecht hat dieses Tier?
   b) Mit welcher Wahrscheinlichkeit werden welche Gametentypen gebildet?
   c) Wie viele Chromosomen besitzt das andere Geschlecht in seinen somatischen Zellen?

4. Erklären Sie den Begriff „reziproke Kreuzung“.

5. Markieren Sie im Stammbaum (A) im Skript auf S. $11$ diejenigen Personen, die heterozygot für das autosomal rezessive Merkmal sein müssen.

6. Die folgenden Abbildungen zeigen vier menschliche Stammbäume. Die schwarzen Symbole repräsentieren ein autosomales Merkmal, das nach Mendel vererbt wird.
   a) Geben Sie bei jedem Stammbaum an, was wahrscheinlicher ist, eine dominante oder eine rezessive Vererbung des Merkmals. Begründen Sie bei allen vier Stammbäumen, weshalb das Merkmal nicht X-chromosomal vererbt werden kann.
   b) Geben Sie bei jedem Stammbaum die möglichen Genotypen der Individuen an. Verwenden Sie dazu den Gennamen «A» und achten Sie auf eine korrekte genetische Schreibweise.

7. Der folgende Stammbaum zeigt die Vererbung einer seltenen autosomal rezessiven Krankheit, PKU. a) Geben Sie die möglichen Genotypen der Familienmitglieder an. Verwenden Sie dazu den Gennamen „P“. Achten Sie auf eine korrekte genetische Schreibweise. b) Wenn die beiden Individuen A und B heiraten, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass ihr erstes Kind die Krankheit PKU ausprägen wird? c) Wenn ihr erstes Kind normal ist, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass ihr zweites Kind die Krankheit PKU ausprägen wird? d) Wenn ihr erstes Kind krank ist, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass ihr zweites Kind krank, resp. gesund ist?

   • Hinweis: Nehmen Sie an, dass alle Personen, die in den Stammbaum einheiraten, nur die gesunden Wildtyp-Allele tragen.

8. Ein X-chromosomales, rezessives Allel $c$ verursacht Rot-Grün-Blindheit beim Menschen. Anna, eine normalsichtige Frau, deren Vater farbenblind war, heiratet den farbenblinden Paul.

   • Hinweis: Nehmen Sie an, dass alle im Stammbaum nicht erwähnten Personen phänotypisch wildtypisch sind.
     a) Welche Genotypen sind möglich für die Mutter von Paul?
     b) Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass das erste Kind von Anna und Paul ein farbenblinder Junge wird?
     c) Wie hoch ist der Anteil farbenblinder Mädchen, die aus der Verbindung von Anna und Paul hervorgehen?
     d) Wie hoch ist der Anteil normalsichtiger Kinder (unabhängig vom Geschlecht).

9. Es werden zwei rezessive Merkmale (weisse Augen und nackter Körper) bei der Honigbiene betrachtet. Die beiden Gene liegen auf verschiedenen Chromosomen. Allelnamen: W = Wildtyp-Allel (schwarze Augen), w = mutantes Allel (weisse Augen); B = Wildtyp-Allel (behaarter Körper), b = mutantes Allel (nackter Körper). Eine Königin ist heterozygot für die beiden Gene. Sie wird mit einer Drohne mit weissen Augen und nacktem Körper gekreuzt.
   a) Welche Genotypen haben die Elterntiere?
   b) Welche Nachkommen (Genotypen + Phänotypen) und in welchem Verhältnis entstehen in der F1?
   c) Durch welchen Vorgang produzieren die männlichen Bienen Spermien?

10. "Key concept question": Woran erkennt man eine Geschlechtschromosomen-gebundene Vererbung (sex-linked inheritance)?

Hausaufgaben und Vorbereitung

• Aufgaben lösen: Griffiths, 12ed: K-2: Nr. $16, 62, 64^*, 82$. 11ed: K-2: Nr. $50, 52, 70$. Ausserdem die Aufgaben im Skript V4 auf S. $12, 15, 19-20$ und die Vorbereitungsaufgabe auf S. $21$.

• Quizzes lösen: Quiz-2 (Stoff V3 und V4) und Quiz-Genotypen, Teil-2 auf OLAT.

• Zusatzmaterial auf OLAT: Online Übungsbeispiele, Tutorials, "Problem solving" Video zu Aufgabe $64$ (im Video als Nr. $53$ bezeichnet).

• Vorbereitungsaufgabe für Vorlesung V05: Vergewissern Sie sich, dass Sie die wichtigsten Unterschiede von Mitose und Meiose noch kennen (vergleichen Sie Figur $2-12$ aus Griffiths, 12ed: K2.3, S. $43$; Figur auch auf OLAT unter V4).

  • Sex cells (engl.): = Gameten (Eier, Spermien) = Geschlechtszellen $\rightarrow$ sind haploid ($1n$).