Syndromes de Turner et de Klinefelter, Anomalies Chromosomiques et Microdélétionnelles

Syndrome de Turner

Signes d'appel échographique

• Hyperclarté nucale ou hygroma coli : Associés à un pronostic péjoratif, avec un risque élevé de décès in utero.

• Cardiopathie (coarctation de l'aorte) : Possède également un pronostic défavorable.

• Œdèmes

Présentation à la naissance

• Fréquence : 1/2500 filles.

• Taille limite à la naissance : Taille moyenne de 47 cm.

• Syndrome de Bonnevie-Ulrich :

  • Lymphœdème : Première cause (97% des symptômes) de modification du caryotype.

  • Bilan malformatif : Anomalies cardiaques (17 à 44%) et rénales.

• Attention : Formes 45,X/46,XY

  • Phénotype masculin.

  • Parfois hypospadias, parfois anomalie du déterminisme sexuel.

  • Si cryptorchidie = risque tumoral élevé (20 à 25% de gonadoblastomes).

Présentation pendant l’enfance

• Problème de croissance staturale : 85% sont concernés, ce qui motive le diagnostic.

  • Ralentissement progressif : Inférieur à -2 DS (Déviations Standard) vers 4 ans dans 95% des cas de 45,X.

  • Anomalies squelettiques : Madelung, délétion SHOX.

  • Traitement GH (Growth Hormone) : Taille finale de $T : 142 \rightarrow$ plus de 150 cm.

• Problème d’un éventuel déficit intellectuel

  • Pas de difficultés d’apprentissage spécifiques.

  • Si difficultés d’apprentissage ou DI (Déficience Intellectuelle) :

    • Anneaux de l’X ou autre anomalie génétique.

    • Attention aux surdités par otite séro-muqueuse (OSM).

Présentation à la puberté et l’âge adulte

• Problème de la croissance :

  • Haploinsuffisance de SHOX.

• Problème de la puberté :

  • Développement mammaire : 25% des 45,X.

  • Règles : 5% des 45,X et 10-50% des isoXp, delX.

• Problèmes de fertilité :

  • Grossesses : 1 à 2 % des formes 45,X.

  • Mosaïque Turner (45,X/46,XX):

    • Puberté souvent sans problème.

    • Croissance parfois normale.

    • Grossesses parfois possibles (50% ont des cycles réguliers).

    • Ménopauses précoces (conservation gamètes ?).

• Autres problèmes de santé

  • HTA (Hypertension Artérielle) : 40%.

  • Ostéoporose.

  • Problème de régulation glycémique.

  • Obésité.

Prise en charge

• Dépister et prendre en charge les possibles symptômes associés.

• Surveiller l’efficacité, la tolérance et l’observance des traitements.

• Évaluer régulièrement les connaissances sur le syndrome de Turner de la patiente et/ou sa famille.

• Poursuivre l’éducation thérapeutique de la patiente et de sa famille.

• Apprécier le retentissement social et assurer un soutien si nécessaire :

  • Scolaire, Socioprofessionnel ; Reconnaissance d’un éventuel handicap.

• Informer le médecin traitant et autres spécialistes.

• Suivi multidisciplinaire.

Prise en charge à la Naissance

• Caryotype standard si pas fait (recherche SRY).

• Bilan malformatif :

  • Cardiaque :

    • Écho : malformation (coarctation, RVPA, bicuspidie aortique).

    • Risque dissection aortique : 2% des Turner.

    • Chirurgie si nécessaire.

  • Rénale : rein en fer à cheval – fonction rénale.

• Rassurer les patients.

• CPAM/ MDPH etc…

• Surveillance à long terme (HTA, ostéoporose, diabète).

Syndrome de Klinefelter

Épidémiologie

• Décrit en 1942 par H. Klinefelter.

• Épidémiologie :

  • 1 garçon sur 2500.

  • Prévalence :

    • 0,1-0,2% population générale.

    • 3% population masculine infertile.

• Forme la plus commune d’hypogonadisme masculin et d’aneuploïdie.

• La plupart ne sont pas diagnostiqués :

  • Moins de 10% avant la puberté.

  • ¼ : dans l’enfance ou l’âge adulte par l’hypogonadisme, la gynécomastie et l’infertilité.

Circonstances de découverte

• Anténatal : découverte fortuite.

• Avant la puberté : rare

  • Sur malformations associées (ectopie testiculaire, hypospadias, hypoplasie de la verge).

• A l’adolescence et après la puberté

  • Petits testis fermes (volume moyen : 5,5ml; mal descendus : 25%).

  • 2/3 hypogonadisme (testostérone <12nmol/ml).

  • Avance staturale.

  • 30-50% : Gynécomastie bilatérale (pas de risque supplémentaire/ K mammaire).

  • Azoospermie.

Clinique dans la forme classique

• A l’âge de 25 ans :

  • 70% : Baisse de la libido ; 20% : barbe normale.

  • 1/3 : Ostéoporose, baisse de la force musculaire, stase veineuse, maladies thromboemboliques (hypofibrinolyse).

  • Obésité.

  • Intolérance glucidique/diabète.

  • Problèmes veineux MI (varices).

• A l’âge de 25 ans :

  • Pas de réelle diminution des capacités intellectuelles

    • Mais problèmes dans les domaines très spécifiques semblables aux enfants dyslexiques.

    • QI: baisse de 10-15 points par rapport à la fratrie.

  • Pas d’augmentation des problèmes psychiatriques ou de comportements criminels.

Biologie dans la forme classique : Âge adulte

• Biologie :

  • 80% : Testostérone < normale.

  • FSH et LH sont élevées; inhibine basse après la puberté.

  • Azoospermie.

• Mosaïques : très peu de symptômes cliniques

  • Taille des testis normale.

  • Anomalies endocriniennes moins sévères.

  • Gynécomastie et azoospermie moins courantes.

Prise en charge

• Traitement substitutif/androgènes :

  • Amélioration de la masculinité, force, libido, densité minérale osseuse, humeur, système cardiovasculaire.

  • Pas d’effet sur la gynécomastie ni sur la fertilité.

• PMA : ICSI

  • Présence de spermatozoïdes chez + 50% des K non mosaïques lors de la récupération chirurgicale du sperme.

  • Taux de naissance : 20%.

  • Cryoconservation du sperme au début de la puberté.

• Enfants nés par ICSI

  • La plupart ont un caryotype normal.

  • Hyperploïdie gonosomique sur spermatozoïdes

    • 0,9-2,5% chez les Klinefelter mosaïques

    • 2,5-21,6% dans les formes non mosaïques

  • Augmentation de l'hyperploïdie autosomique sur spermatozoïdes ?

• Pas d’indication de DPI/ DPN en France.

Conclusion

• Variabilité du tableau morphologique.

• Variabilité cytogénétique (corrélations en partie).

• En fonction du diagnostic pré ou postnatal

  • 45X Augmente en prénatal

  • Mosaïque Augmente en postnatal

• Turner à risque

  • Présence de matériel Y

  • Anneau de l’X

  • Biais d’inactivation avec les délétions

• Surveillance à long terme

  • HTA, ostéoporose, diabète

Anomalies des chromosomes sexuels

• Peuvent être asymptomatiques à la naissance.

• Souvent troubles de la fertilité (mais pas toujours).

• Profil cognitif particulier possible.

• Malformation possible: malformation cardiaque et syndrome de Turner à gravité.

Anomalies de structure des chromosomes

• Équilibrée :

  • Inversion, translocation…

  • Généralement asymptomatiques.

  • À l’origine d’anomalies déséquilibrées dans la descendance: Fausses couches, syndrome polymalformatifs, déficit intellectuel (DI)…

• Déséquilibrée :

  • Délétion, duplication.

  • Pathologique: sd polymalfo, DI,

  • Pronostic très péjoratif.

Caryotype

• Un caryotype normal ne permet pas d'éliminer une maladie génétique.

• Un caryotype anormal n'est pas toujours responsable d'une maladie génétique.

Le caryotype moléculaire

• Technique de diagnostic des anomalies chromosomiques quantitatives.

• Compare un très grand nombre de morceaux de chromosomes avec un standard.

• Détecte des morceaux en plus ou en moins, beaucoup plus petits que le caryotype.

• Ne détecte pas les anomalies équilibrées.

Syndromes microdélétionnels

Syndrome du Cri du Chat

• DI + Microcéphalie + Cri monochromatique aigu + Dysmorphie

• del 5p

Monosomie 5p

• Grande variabilité du phénotype

  • Cri typique chez le nourrisson, monotone, faible et aigu

  • Particularités morphologiques faciales, évoluant avec l’âge : microcéphalie, face ronde, racine du nez large, hypertélorisme, épicanthus, fentes palpébrales orientées vers le bas et le dehors, coins de la bouche tombants, micrognathie, oreilles bas implantées

  • Retard global du neurodéveloppement constant, le plus souvent sévère, évoluant vers un trouble du développement intellectuel de degré variable (modéré à sévère) et parfois une absence de langage

  • Episodes d’apnées avec cyanose et difficultés de succion en période néonatale

  • Petit poids pour l’âge gestationnel et/ou un retard de croissance staturopondéral pré et post-natal (fréquent)

  • +/- complications : Cardiaques, Neurologiques, Rénales, Malformations : tubercules pré-tragiens, syndactylie, hypospadias, cryptorchidie.

Orthophonie

• Rééducation oro-myo-faciale : notamment en cas de troubles de l’oralité

• Rééducation des troubles de la communication et du langage

• Mise en place de techniques de communication alternative et augmentée (CAA) en lien avec les aidants et le milieu scolaire/éducatif

  • Rééducation orthophonique précoce après la réalisation d’un bilan ORL pour s’assurer de l’absence de facteur aggravant.

  • Pronostic concernant le développement du langage oral meilleur pour les personnes qui ont suivi des rééducations précoces avec techniques de communication augmentées ou alternatives (CAA).

Communication Alternative et Améliorée (CAA)

• Exemples : PECS, MAKATON, etc.

• Stratégies de communication pour les personnes qui présentent des difficultés d’expression ou de compréhension en lien avec des troubles graves du langage oral expressif ou réceptif et à limiter l’apparition des troubles du comportement.

• Assistées par différents outils : planches plastifiées, cahiers de communication, applications pour ordinateurs ou tablettes

• Efficacité des CAA sur les capacités de communication et les troubles du comportement des patients présentant un trouble du développement intellectuel a été parfaitement démontré (Walker et Snell 2013; Ganz et al. 2012; Rispoli et al. 2010; Branson et Demchak 2009; Schlosser et Sigafoos 2006).

• Association Internationale pour la Communication Alternative et Améliorée (ISAAC)

Syndrome de Williams

• Grossesse normale, petit poids de naissance

• Période Néonatale :

  • Problèmes d’alimentation, vomissements

  • Mauvaise prise pondérale, pleurs fréquents

• Constipation, prolapsus rectal (10% cas)

• Troubles du sommeil

• Hernie inguinale (1/3 des cas)

• Hypercalcémie idiopathique (10%) qui disparaît le plus souvent spontanément entre 18 et 24 mois

Syndrome de Williams - Caractéristiques

• 1/20 000 naissances

• Dysmorphie :

  • Racine du nez aplatie avec extrémité bulbeuse

  • Grande bouche avec lèvre inférieure large et éversée.

  • Joues pleines, œdème périorbitaire, épicanthus

  • Iris stellaires

  • Long cou, os hyoïde proéminent

  • Dysmorphoses dentofaciale, agénésie dentaire (40,5%)

  • Microcéphalie en rapport avec une petite taille

• Avec l’âge, le visage devient plus étroit, les traits plus grossiers, perte du tissu sous-cutané à aspect décharné

• Sténose Aortique Supra-Valvulaire (SASV) ou sténoses des branches de l’artère pulmonaire (75%)

• Sténoses a. rénales à HTA (1/3)

• Sténoses a. cérébrales, coronaires à ischémie

• Néphrocalcinose, insuffisance rénale

• Voix rauque, bavards

• Strabisme et/ou des troubles de la réfraction (40%)

• Taille adulte: M = 159 cm, F = 147 cm

Profil cognitif spécifique

• Retard Psycho-moteur :

  • Marche : 28 mois, QI moyen: 55

• Défaut dans la construction visuo-spatiale

• Langage « correct » et mémoire verbale à court terme

• Profil « dysharmonique »

• Comportement amical caractéristique

• Anxiété voire dépression

• Hypersensibilité auditive

Diagnostic

• 7q11.23: locus du gène de l'Élastine, délété dans le syndrome de WILLIAMS. Avant : FISH.