11_01_BIOKEMIA_Az extracelluláris mátrix biokémiája_HU_2025
Az Extracelluláris Mátrix (ECM) egy makromolekulákból felépülő hálózat, amely a sejtek közvetlen környezetét képezi. A szöveti kötelékben élő sejtek hozzák létre és bontják le mátrix metalloproteinázok segítségével, fizikai kapcsolatban állva a sejtekkel speciális adhéziós pontokon. Az ECM szerkezete és összetétele meghatározza a sejtek alakját, anyagcserefolyamatait, differenciálódását, elhalását és mozgását, biztosítva a letapadási felszínt és a pozícionális információt.
Az ECM Fő Komponensei
Az ECM fő komponensei közé tartoznak a strukturális fehérjék, térkitöltő anyagok és adhéziós fehérjék. A szövetek fizikai tulajdonságait az ECM komponenseinek aránya szabja meg, például a csont, porc, izom, ideg és kötőszövet esetében. Strukturális fehérjék, mint a kollagén (fibrilláris és nem fibrilláris) és elasztin, alapvázat adnak és mechanikai stabilitást biztosítanak. A térkitöltő anyagok, például a glükózaminoglikánok, proteoglikánok, ionok és víz, kitöltik a teret. Az adhéziós fehérjék, mint a fibronektin, vitronektin és laminin, az ECM és a sejtek kapcsolódásánál játszanak szerepet.
Az ECM Komponenseinek Termelődése
Az ECM komponensei a szekréciós útvonalon termelődnek, az RNS-ből képződő protein a plazmamembránon keresztül jut az extracelluláris térbe. A riboszómák, a durva ER és a Golgi apparátus vesznek részt ebben a folyamatban, ahol a prepro forma pro éretlen formává alakul, majd érett formává válik poszttranszlációs módosításokkal.
Strukturális Fehérjék - Kollagének
A kollagének jellegzetes aminosav összetétellel rendelkeznek , és az α-lánc aminosav szekvenciája egyedi. Az α-láncokat külön gének kódolják, és az α-láncok kombinációiból eddig 28 féle kollagén molekulát azonosítottak. Az I. kollagén körülbelül 1000 aminosavat tartalmaz, ami a fehérjéink tömegének mintegy 25%-át teszi ki.
Speciálisan Módosított Aminosavak a Kollagénekben
A kollagénekben speciálisan módosított aminosavak találhatók, mint az 5-hidroxilizin és a 4-hidroxiprolin, amelyek peptidkötésben vannak.
Kollagén Jellegzetes Szerkezete
A kollagén jellegzetes szerkezete a glicin, az α-lánc (balmenetes) és a kollagén tripla-hélix (jobbmenetes).
Az I-es Típusú Kollagén Szintézise
Az I-es típusú kollagén szintézise során a DNS transzkripcióval mRNS-é alakul, majd a DER-ben transzlációval prepro-α-lánccá. A szignál levágása után a Lys és Pro hidroxilálódik, egyes hidroxilizinek glikozilálódnak, és pro-α lánc keletkezik. A C-terminális szakaszon diszulfid hidak alakulnak ki, majd 3 pro-α lánc összeáll C-terminális extenziós peptidszakasszal, és cipzár-szerű folding következik. A prokollagén molekula vezikuláris transzporttal szekretálódik a plazmamembránon keresztül, ahol az N- és C-terminális extenziós szakaszokat specifikus proteázok hasítják le, így tropokollagén keletkezik. Végül, önszerveződés kovalens keresztkötésekkel stabilizált érett fibrillumokká és rostokká alakul az extracelluláris térben.
A Szintézis Lépései: Hidroxiláció
A hidroxiláció során a lizil-oldallánc α-ketoglutarát segítségével lizil-hidroxilázzá alakul, míg a prolil-oldallánc α-ketoglutarát segítségével prolil-hidroxilázzá. Az aszkorbinsav antioxidánsként regenerálja az aktív centrumban található ionokat.
Kollagének Szerkezete
Megfelelő hidroxiláció nélkül a kollagének szerkezete megbomlik, mert lecsökken a tripla-hélixet stabilizáló hidrogénkötések száma.
Skorbut
A skorbut C-vitamin hiányában jelentkező kötőszöveti betegség, amely fáradtságot, depressziót, ínygyulladást, lassú sebgyógyulást és fogak kihullását okozhatja.
Prolin (és Lizin) Oldalláncok Hidroxilálása a Kollagén Érése Során
A prolil hidroxiláz közreműködésével prolin oldalláncok hidroxilálódnak a kollagén érése során.
Szent-Györgyi Albert
Szent-Györgyi Albert Nobel-díjat kapott 1937-ben a biológiai égésfolyamatok terén tett felfedezéseiért, különösen a C-vitamin, valamint a fumársav-katalízis vonatkozásában.
A Szintézis Lépései: A Tropokollagén Extracelluláris Önszerveződése
A tropokollagén extracellulárisan önszerveződik, először kollagén fibrillummá alakul, amely erős és gyenge festődésekkel rendelkezik a hézagoknál. A kollagén molekulák lépcsőzetes elhelyezkedése festéskor a fibrillum csíkos mintázatát okozza.
A Kollagén Fibrillum Stabilizálása
A kollagén fibrillum stabilizálása a keresztkötések kialakulásával történik, ami egész életen keresztül zajló folyamat, fokozva a kollagén merevségét. Az oldékonysága csökken, és az enzimek nehezebben férnek hozzá.
A Szintézis Lépései
A szintézis lépései során lizil oldalláncok aldehid származékokká (allizinek) alakulnak, majd aldol keresztkötések jönnek létre. Ez egy enzimatikus lépés (Lizil-aminooxidáz, B6 vitamin, rézion) és egy spontán kémiai folyamat (aldol kondenzáció).
A Kollagén I. Poszttranszlációs Módosításai
A kollagén I. poszttranszlációs módosításai intracellulárisan (3 specifikus hidroxiláz, 2 glikozil transzferáz) és extracellulárisan (2 specifikus proteáz, 1 lizil-aminooxidáz) történnek. A pro-α-lánc prokollagénné, majd tropokollagénné alakul, és N-terminális, C-terminális peptidek, valamint kovalens keresztkötések alakulnak ki.
Kolligin
A kolligin a kollagént termelő sejtek ER-ében található, segíti a prokollagén helyes feltekeredését, védi az aggregációtól, és elkíséri a prokollagént a Golgi-ba, ahonnan visszatérő vezikulákban reciklizálódik az ER-be.
Kollagén Molekulák Fibrillumokat Képeznek
A kollagén molekulák tripla-helikális tropokollagén molekulákból kollagén-fibrillumokat, majd kollagénrostokat képeznek. Ezek nagy szakító-szilárdságukkal mechanikai stabilitást biztosítanak.
A Kollagének Legfontosabb Típusai és Előfordulásuk
A kollagének legfontosabb típusai közé tartoznak a fibrilláris (I, II, III) és nem fibrilláris (IV) kollagének. A FACIT kollagének (pl. IX. típusú) csak egy másik fibrilláris kollagénnel asszociálódva fordulnak elő.
Kollagén és a Véralvadás: Trombocita Adhézió
A kollagén fontos szerepet játszik a véralvadásban, elősegítve a trombocita adhéziót az alábbi lépéseken keresztül: rolling, aktiválódás, szilárd adhézió. A nyugalmi/aktivált integrin, kollagén, von Willebrand faktor részt vesznek a trombusképzésben.
Kollagén Lebontása
A kollagén lebontása fontos szerepet játszik a szövetek újjáépítésében, például sebgyógyulás során. A szöveti kollagenáz hasítja a kollagént, a nagyobb darabok fagocitálódnak, és más proteázok végzik a további bontást. Kórokozók és tumorsejtek is termelhetnek kollagenázt.
Metasztázis – Áttéti Tumor
A metasztázis során a tumorsejtek deadhézió, ECM bontás, mozgás, túlélés a keringésben, majd readhézió révén áttéti tumort képeznek. A mátrix metalloproteinázok gátlása fontos a metasztázis megelőzésében.
A Kollagén Szintézisének Zavarai
A kollagén szintézisének zavarai közé tartoznak a hiánybetegségek (pl. skorbut C-vitamin hiányában, latirizmus rézionok hiányában) és az öröklődő betegségek (pl. osteogenesis imperfecta, Alport szindróma, Ehlers-Danlos szindrómák).
Osteogenesis Imperfecta
Az osteogenesis imperfecta (üvegcsont betegség) törékeny és hajlékony csontokkal jár, súlyossága a mutáció típusától függ.
Ehlers-Danlos Szindrómák
Az Ehlers-Danlos szindrómák vékony, nyúlékony bőrrel, könnyen kimozduló ízületekkel és törékeny kapillárisokkal járnak.
Alport Szindróma
Az Alport szindróma a kollagén IV genetikai defektusa, amely veseelégtelenséghez, hallás- és látáskárosodáshoz vezethet.
Májfibrózis
A májfibrózis során új receptorok expresszálódnak, a retinoid raktározás csökken, és a hepatikus Ito sejtek aktiválódnak, ami ECM fehérjék szintéziséhez és májfibrózishoz vezet.
Sejt és Citokin Kölcsönhatások Sémás Bemutatása Akut Fázis Reakció Során
Az akut fázis reakció során sejtek és citokinek lépnek kölcsönhatásba a vérben, endotelben és gyulladt szövetekben, ami lázhoz és egyéb gyulladásos válaszokhoz vezet.
Fibrogenikus Hatások, A Májfibrózis Kialakulása
A májfibrózis kialakulásához fibrogenikus hatások járulnak hozzá, mint például az alkoholos májbetegség, hepatitis B és C, valamint öröklődő genetikai hibák.
Fibrózis Egyéb Szervekben
A fibrózis más szervekben is kialakulhat, például a tüdőben és a vesében.
ECM Komponensei (Ismétlés)
Az ECM komponensei ismételve: strukturális fehérjék (kollagén, elasztin, fibrillin), térkitöltő anyagok (glükózaminoglikánok, proteoglikánok, ionok, víz) és adhéziós fehérjék (fibronektin, vitronektin, laminin, nidogén, von Willebrand faktor).
Elasztin
Az elasztin rugalmas, jól nyújtható fehérje, amelynek szerkezete magyarázza a rugalmasságát. A dezmozin keresztkötés stabilizálja a szerkezetét. Simaizomsejtek és fibroblasztok termelik, és az elasztázok bontják.
Dezmozin Keresztkötés
A dezmozin keresztkötés során 3 lizin allizinné alakul, majd aldol kondenzációval polipeptid láncok jönnek létre.
Elasztin Előfordulása és Bontása
Az elasztin előfordul a bőrben, artériák falában, tüdőben és hugyhólyagban. Az elasztint elasztázok bontják, melyek nem specifikus szerin-proteázok.
Cutis Laxa
A cutis laxa az elasztin szintézis zavara, ami öröklődő mutációval vagy szerzett bőrgyulladásos megbetegedésekkel alakulhat ki.
Elasztáz és Tüdőemfizéma
Az elasztáz és a tüdőemfizéma kapcsolatban áll, mivel az α1-antiproteináz hiánya esetén az immunsejtekből kiszabaduló elasztáz rombolja a kötőszöveti elemeket, ami tüdőemfizémát okoz.
Neutrofil Granulumok
A neutrofil granulumok proteinázokat és antiproteinázokat tartalmaznak, amelyek részt vesznek a baktériumok elölésében és a szövetek védelmében.
Dohányzás és Tüdő
A dohányzás káros hatással van a tüdőre.
Fibrillin
A fibrillin egy nagy glikoprotein, amely vázat szolgáltat az elasztikus rostok kialakulásához.
Marfan Szindróma
A Marfan szindróma a fibrillin mutációja miatt alakul ki, és jellemzői a könnyen kiugró ízületek, megnyúlt csontok és tágult aorta.
Marfan Szindróma és Fibrillin Mutáció
A fibrillin mutációja Marfan szindróma kialakulását eredményezheti, ami látási problémákhoz és egyéb tünetekhez vezethet.
ECM Komponensek (Ismétlés)
Az ECM komponensek ismétlése: strukturális fehérjék (kollagén, elasztin, fibrillin), térkitöltő anyagok (glükózaminoglikánok, proteoglikánok, ionok, víz) és adhéziós fehérjék (fibronektin, vitronektin, laminin, nidogén, von Willebrand faktor).
Térkitöltő Anyagok - Glükózaminoglikánok
A térkitöltő anyagok közé tartoznak a glükózaminoglikánok, amelyek hosszú, el nem ágazó polimerek és nagy mennyiségű vizet és ionokat képesek megkötni.
A Hialuronsav Szerkezete
A hialuronsav szerkezete ismétlődő diszaharid egységekből áll, és a hialuronidáz bontja.
A Heparin Szerkezete és Felhasználása
A heparin szerkezete váltakozó glükuronsav és N-acetil D-glükózamin egységekből áll, és az antitrombin III kofaktora vénába adva alkalmazható hatékonyan.
További Glükózaminoglikánok
További glükózaminoglikánok közé tartoznak a proteoglikánok alkotói, mint a kondroitin 4-szulfát, kondroitin 6-szulfát, dermatán-szulfát és keratán-szulfát.
Proteoglikánok
A proteoglikánok multidomén szerkezetű tengelyfehérjékhez kapcsolódó glükózaminoglikán láncokat tartalmaznak, és szénhidrát tartalmuk akár 95% is lehet.
A Proteoglikánok Osztályozása
A proteoglikánok osztályozása a tengelyfehérje szerkezete alapján történik, például nagy, aggregálódó proteoglikánok, kis, leucin gazdag tengelyfehérjét tartalmazó proteoglikánok és plazmamembrán-kötött tengelyfehérjéket tartalmazó proteoglikánok.
Perlekán
A perlekán a bazális membrán felépítésében vesz részt, és képes kapcsolódni más perlekánhoz, kollagén IV-hez, lamininhez és heparinhoz.
Biglikán és Dekorin
A biglikán és dekorin tengelyfehérjéik leucin gazdag ismétlődő szekvenciákat tartalmaznak, és az ECM háromdimenziós szerkezetének stabilizálásában vesznek részt.
Szindekán és Glipikán
A szindekán és glipikán a szintetizáló sejtek membránjában maradnak, és a tengelyfehérje lehet membránba épült vagy csak odahorgonyzott.
A Proteoglikánok Szintézise, Anyagcsere Betegségei
A proteoglikánok szintézise az endoplazmatikus retikulum felszínén történik, és a lebontásukért felelős lizoszómális hidrolázok öröklődő betegségei a mukopoliszaharidózisok.
Ionok és Víz
Az ionok és víz kölcsönhatásban állnak az ECM komponenseivel, és a kollagén molekulák rendezettségének módja meghatározza a csont szöveti felépítését.
Normális Csont és Csontritkulás
Az oszteoporózis a csontok tömegének és mésztartalmának csökkenése, ami fokozott törékenységgel jár.
ECM Komponensei (Ismétlés)
Az ECM komponensei ismétlése: strukturális fehérjék (kollagén, elasztin, fibrillin), térkitöltő anyagok (glükózaminoglikánok, proteoglikánok, ionok, víz) és adhéziós fehérjék (fibronektin, vitronektin, laminin, nidogén, von Willebrand faktor).
Adhéziós Proteinek
Az adhéziós proteinek feladata a fibrilláris fehérjék és a proteoglikánok, valamint a szövetre jellemző sejtek összekapcsolása, és szerepet játszanak a sejtek vándorlásában, differenciálódásában és alakjának meghatározásában.
Fibronektin
A fibronektin heterodimereket alkot, melyeket sejtfelszíni integrin receptorok kötnek, és sok tumoros sejt képtelen funkcióképes fibronektint szintetizálni.
Vitronektin
A vitronektin plazmában és szövetekben fordul elő, erősen glikozilált, és sejtfelszíni integrin receptorokhoz kötődik.
Von Willebrand Faktor (vWF)
A von Willebrand faktor megakariociták és endotél sejtek termelik, kötődik kollagénhez, heparinhoz és vWF receptorral rendelkező sejtekhez, és fontos szerepet játszik a véralvadás folyamatában.
Laminin
A laminin a bazális membrán fontos alkotója, három alegységből áll, és kovalensen köti a nidogént.
Strukturális Fehérjék - Kollagének
A kollagének jellegzetes aminosav összetétellel rendelkeznek , és az α-lánc aminosav szekvenciája egyedi. Az α-láncokat külön gének kódolják, és az α-láncok kombinációiból eddig 28 féle kollagén molekulát azonosítottak. Az I. kollagén körülbelül 1000 aminosavat tartalmaz, ami a fehérjéink tömegének mintegy 25%-át teszi ki.
Speciálisan Módosított Aminosavak a Kollagénekben
A kollagénekben speciálisan módosított aminosavak találhatók, mint az 5-hidroxilizin és a 4-hidroxiprolin, amelyek peptidkötésben vannak.
Kollagén Jellegzetes Szerkezete
A kollagén jellegzetes szerkezete a glicin, az α-lánc (balmenetes) és a kollagén tripla-hélix (jobbmenetes).
Az I-es Típusú Kollagén Szintézise
Az I-es típusú kollagén szintézise során a DNS transzkripcióval mRNS-é alakul, majd a DER-ben transzlációval prepro-α-lánccá. A szignál levágása után a Lys és Pro hidroxilálódik, egyes hidroxilizinek glikozilálódnak, és pro-α lánc keletkezik. A C-terminális szakaszon diszulfid hidak alakulnak ki, majd 3 pro-α lánc összeáll C-terminális extenziós peptidszakasszal, és cipzár-szerű folding következik. A prokollagén molekula vezikuláris transzporttal szekretálódik a plazmamembránon keresztül, ahol az N- és C-terminális extenziós szakaszokat specifikus proteázok hasítják le, így tropokollagén
Strukturális Fehérjék - Kollagének
A kollagének jellegzetes aminosav összetétellel rendelkeznek , és az α-lánc aminosav szekvenciája egyedi. Az α-láncokat külön gének kódolják, és az α-láncok kombinációiból eddig 28 féle kollagén molekulát azonosítottak. Az I. kollagén körülbelül 1000 aminosavat tartalmaz, ami a fehérjéink tömegének mintegy 25%-át teszi ki.
Speciálisan Módosított Aminosavak a Kollagénekben
A kollagénekben speciálisan módosított aminosavak találhatók, mint az 5-hidroxilizin és a 4-hidroxiprolin, amelyek peptidkötésben vannak.
Kollagén Jellegzetes Szerkezete
A kollagén jellegzetes szerkezete a glicin, az α-lánc (balmenetes) és a kollagén tripla-hélix (jobbmenetes).
Az I-es Típusú Kollagén Szintézise
Az I-es típusú kollagén szintézise során a DNS transzkripcióval mRNS-é alakul, majd a DER-ben transzlációval prepro-α-lánccá. A szignál levágása után a Lys és Pro hidroxilálódik, egyes hidroxilizinek glikozilálódnak, és pro-α lánc keletkezik. A C-terminális szakaszon diszulfid hidak alakulnak ki, majd 3 pro-α lánc összeáll C-terminális extenziós peptidszakasszal, és cipzár-szerű folding következik. A prokollagén molekula vezikuláris transzporttal szekretálódik a plazmamembránon keresztül, ahol az N- és C-terminális extenziós szakaszokat specifikus proteázok hasítják le, így tropokollagén
ECM Komponensei (Ismétlés)
Az ECM komponensei ismételve: strukturális fehérjék (kollagén, elasztin, fibrillin), térkitöltő anyagok (glükózaminoglikánok, proteoglikánok, ionok, víz) és adhéziós fehérjék (fibronektin, vitronektin, laminin, nidogén, von Willebrand faktor).
Térkitöltő Anyagok - Glükózaminoglikánok
A térkitöltő anyagok közé tartoznak a glükózaminoglikánok, amelyek hosszú, el nem ágazó polimerek és nagy mennyiségű vizet és ionokat képesek megkötni.
További Glükózaminoglikánok
További glükózaminoglikánok közé tartoznak a proteoglikánok alkotói, mint a kondroitin 4-szulfát, kondroitin 6-szulfát, dermatán-szulfát és keratán-szulfát.
Proteoglikánok
A proteoglikánok multidomén szerkezetű tengelyfehérjékhez kapcsolódó glükózaminoglikán láncokat tartalmaznak, és szénhidrát tartalmuk akár 95% is lehet.
Elasztin
Az elasztin rugalmas, jól nyújtható fehérje, amelynek szerkezete magyarázza a rugalmasságát. A dezmozin keresztkötés stabilizálja a szerkezetét. Simaizomsejtek és fibroblasztok termelik, és az elasztázok bontják.
Fibronektin
A fibronektin heterodimereket alkot, melyeket sejtfelszíni integrin receptorok kötnek, és sok tumoros