Neoplasias

Mecanismos de Evasión

• Evasión inmunitaria:

  • Secreción de factores inmunodepresores: TGF-B, IL-10, PG-E2, VEGF, entre otros.

  • Inducción de linfocitos T reguladores, que actúan como inmunodepresores.

Terapéutica

• Anticuerpos terapéuticos:

  • Bloquean CTLA-4 y PD-1.

  • Logran remisiones prolongadas e incluso curación mediante memoria celular.

• Determinación de mecanismos de evasión:

  • Es crucial identificar los mecanismos específicos que permiten la evasión de la respuesta inmune.

Predicción de Respuesta

• Carga de neoantígeno tumoral:

  • Considerado un buen predictor de respuesta a la terapia.

  • Tumores con deficiencias en enzimas reparadoras tienen mayor carga de mutaciones y son más propensos a responder a bloqueos de puntos de control, especialmente tumores metastásicos.

Estrategias de Tratamiento

• No todos los tumores responden a inhibidores de puntos de control.

• Se sugiere una combinación de inhibidores de puntos de control con otras terapias:

  • Ejemplo: anti-CTLA-4 + anti-PD-1 para melanoma.

  • Terapias dirigidas hacia oncoproteínas.

• Efectos secundarios:

  • Puede haber toxicidad autoinmune o daño inflamatorio a los órganos.

Inestabilidad Genómica

• Aberraciones genéticas:

  • Incrementan la tasa de mutaciones, acelerando la acumulación de mutaciones "drivers".

  • Importancia del gen TP53 como "guardián del genoma".

• Aneuploidía:

  • Incluye delecciones, amplificaciones y Rearreglos.

• Factores de reparación de ADN modifican la susceptibilidad a los cánceres.

Reparación de ADN

• Errores de emparejamiento:

  • Inestabilidad de microsatélites asociada a Sd. Lynch (carcinomas en colon derecho debido a MSH2 y MLH1).

• Xeroderma pigmentosum:

  • Cáncer de piel relacionado con reparación por escisión de nucleótidos.

• Recombinación homóloga:

  • Trastornos como Sd. Bloom, Ataxia telangiectasia, Anemia de Fanconi, y cáncer de mama familiar (BCRA1 y BCRA2).

  • Relación de BCRA1 con carcinomas serosos de ovario.

Inflamación y Cáncer

• Cánceres infiltrativos:

  • Asociados a inflamación crónica y síntomas sistémicos.

  • Importancia en las modificaciones de las células tumorales y el microambiente local.

• Interacciones celulares:

  • Entre células inflamatorias y tumorales/estromales/ endoteliales.

Proliferación Tumoral

• Factores que promueven la proliferación:

  • EGF, proteasas, y su rol en la remoción de supresores de crecimiento.

  • Destrucción de moléculas de adhesión y resistencia a muerte celular (previene anoikis al interaccionar con macrófagos).

  • Inducción de angiogénesis a través de VEGF.

Invasión y Metástasis

• Activación de la metástasis:

  • Proteasas de macrófagos y TGF-B.

  • Inmunosupresión en el microambiente tumoral: papel de TGF-B y Tregs.

  • Macrófagos M2 y PD-L1 en remodelación durante la invasión.

  • Terapéutica relacionada con COX2.

Agentes Carcinogénicos

• Carcinógenos Directos:

  • Incluyen agentes alquilantes como B-Propiolactona, Sulfato de dimetilo, entre otros.

• Procarcinógenos que requieren activación metabólica:

  • Hidrocarburos aromáticos policíclicos y aminas aromáticas.

Carcinogénesis Química

• Proceso de múltiples pasos:

  • Iniciación: Exposición suficiente causa daño permanente al ADN.

  • Promotores: Inducen desarrollo, pero no son tumorogénicos por sí mismos.

Acción de Carcinógenos

• Acción directa:

  • No requieren conversión metabólica; pueden inducir aparición de segundos cánceres.

• Acción indirecta:

  • Requieren conversión metabólica, como los hidrocarburos policíclicos dependientes de CYP1A1.

Targets Moleculares

• No hay alteración única asociada a la iniciación del cáncer.

• Mutaciones en genes asociados:

  • Ej., RAS y TP53, simplemente correlacionados.

Carcinogénesis por Radiación

• Efectos a largo plazo:

  • Rayos UV: dímeros de pirimidina, reparados por escisión de nucleótidos.

  • Radiación ionizante afecta a leucemias y diversos órganos.

Carcinógenos Microbianos

• Infecciones que llevan a cáncer:

  • Ejemplos incluyen Virus de la leucemia de células T humanas tipo 1, Virus del papiloma humano (HPV), Virus de Epstein-Barr, y Helicobacter pylori.

Virus del Papiloma Humano (HPV)

• Riesgo Leve y Alto:

  • Bajo riesgo: Papilomas (6 y 11).

  • Alto riesgo: CaCu, anogenital y cabecio-cuello (16 y 18). Relación con integración al genoma.

Virus de Epstein-Barr (EBV)

• Asociado a distintos linfomas y sarcomas.

• Latencia y alta capacidad inmunogénica.

• LMP1 y EBNA2 como marcadores; correlación en linfoma de Burkitt con títulos de anticuerpos.

Hepatitis B y C

• Carcinoma hepatocelular en un alto porcentaje (70-85%):

  • Relación con inflaciones crónicas y daño genómico.

Helicobacter pylori**

• Asociado a adenocarcinoma y linfomas.

• Mecanismos incluyen inflamación y proliferación.