Metabolisme Eicosanoid

Eicosanoid, yang mencakup prostaglandin (PG), tromboksan (TX), dan leukotrien (LT), adalah pengatur paling kuat dari fungsi seluler di alam dan diproduksi oleh hampir setiap sel di tubuh. Mereka bertindak terutama sebagai "hormon lokal", mempengaruhi sel-sel yang memproduksinya atau sel-sel tetangga yang berbeda jenis.

Eicosanoid berpartisipasi dalam banyak proses di tubuh, terutama dalam respons inflamasi yang terjadi setelah infeksi atau cedera. Respons inflamasi adalah jumlah usaha tubuh untuk menghancurkan organisme yang menyerang dan memperbaiki kerusakan. Ini mencakup pengendalian pendarahan melalui pembentukan gumpalan darah. Dalam proses melindungi tubuh dari berbagai ancaman, respons inflamasi dapat memproduksi gejala seperti nyeri, pembengkakan, dan demam. Ekspresi yang berlebihan atau tidak tepat dari respons inflamasi normal dapat terjadi pada individu yang memiliki reaksi alergi atau hipersensitivitas.

Selain berpartisipasi dalam respons inflamasi, eicosanoid juga mengatur kontraksi otot polos (terutama di usus dan rahim). Mereka meningkatkan ekskresi air dan natrium oleh ginjal dan terlibat dalam mengatur tekanan darah. Mereka sering berfungsi sebagai modulator; beberapa eicosanoid merangsang sementara yang lainnya menghambat proses yang sama. Misalnya, beberapa bertindak sebagai penyempit dan yang lainnya sebagai pelonggar pembuluh darah. Mereka juga terlibat dalam mengatur bronkospasme dan bronkodilatasi.

Eicosanoid berasal dari asam lemak poliunsaturated yang mengandung 20 atom karbon, yang ditemukan dalam membran sel yang diesterifikasi ke fosfolipid membran. Asam arakhidonat, yang berasal dari diet atau disintesis dari linoleat, adalah senyawa dari mana sebagian besar eicosanoid diproduksi di dalam tubuh. Senyawa yang berfungsi sebagai sinyal untuk produksi eicosanoid mengikat reseptor membran sel dan mengaktifkan fosfolipase yang memecah asam lemak poliunsaturasi dari fosfolipid membran.

Asam arakhidonat dimetabolisme secara enzimatis oleh tiga jalur utama. Dua jalur yang telah dipelajari dengan baik adalah jalur siklooksigenase (yang menghasilkan prostaglandin dan tromboksan) dan jalur lipooksigenase (yang menghasilkan leukotrien). Jalur sitokrom P450 menghasilkan eicosanoid dengan fungsi fisiologis yang kurang terdefinisi. Isoprostane adalah kelas eicosanoid baru yang relatif, yang berasal dari reaksi yang dipercepat oleh radikal bebas non-enzimatis. Isoprostane mirip dengan prostaglandin dalam struktur dan dapat berperan dalam respons inflamasi dan cedera jaringan yang dimediasi oleh radikal bebas. Tingkat isoprostane dalam darah digunakan untuk menilai stres oksidatif pada pasien. Di jaringan otak, asam arakhidonat dapat dihubungkan dengan etanolamin untuk menghasilkan anandamide. Senyawa ini dapat mengikat dan mengaktifkan reseptor kanabinoid dengan aksi yang mirip dengan A'-tetrahydrocannabinol (THC).

Banyak eicosanoid memiliki waktu paruh yang sangat singkat, dalam rentang beberapa menit atau kurang. Mereka dengan cepat dinonaktifkan dan diekskresikan.

Sumber Eicosanoid

Sumber eicosanoid yang paling melimpah dan umum adalah asam arakhidonat (asam eikosatetraenoat, w6,20:4, A5,8,11,14), asam lemak poliunsaturasi dengan 20 karbon dan empat ikatan ganda. Ia diesterifikasi ke fosfolipid yang terletak dalam bilayer lipid yang merupakan plasma membran sel. Karena asam arakhidonat tidak dapat disintesis de novo dalam tubuh, diet harus mengandung asam arakhidonat atau asam lemak lain dari mana asam arakhidonat dapat diproduksi. Prekursor diet utama untuk sintesis asam arakhidonat adalah asam lemak esensial linoleat, yang terdapat dalam minyak nabati. Komposisi diet mempengaruhi konten asam lemak dari fosfolipid membran. Individu dengan konten tinggi asam lemak jenuh dalam diet mereka memiliki konten tinggi asam lemak jenuh dalam lipid membran mereka. Begitu pula, individu dengan konten tinggi asam lemak poliunsaturasi dalam diet mereka memiliki konten tinggi asam lemak poliunsaturasi dalam lipid membran mereka.

Asam arakhidonat dalam fosfolipid membran dilepaskan dari bilayer lipid sebagai konsekuensi dari aktivasi fosfolipase A2 atau C yang terikat pada membran. Aktivasi ini terjadi ketika berbagai rangsangan (agonis) seperti histamin atau sitokin berinteraksi dengan reseptor membran plasma yang spesifik pada permukaan sel target. Fosfolipase A2 spesifik untuk posisi sn-2 dari fosfoakilglicerol, situs penempelan asam arakhidonat pada moiety gliserol. Di sisi lain, fosfolipase C, menghidrolisis inositol phosphorylated dari inositol gliserofosfolipid, menghasilkan diakilglicerol yang mengandung asam arakhidonat. Asam arakhidonat ini kemudian dilepaskan oleh aksi lipase lainnya.

Jalur Sintesis Eicosanoid

Setelah asam arakhidonat dilepaskan ke dalam sitosol, ia dikonversi menjadi eicosanoid oleh berbagai enzim dengan aktivitas yang bervariasi di berbagai jaringan. Variasi ini menjelaskan mengapa beberapa sel, seperti sel endotel vaskular, mensintesis prostaglandin E dan I (PGE dan PGI), sedangkan sel, seperti trombosit, biasanya mensintesis terutama tromboksan A (TXA) dan 12-hidroksieikosatetraenoat (12-HETE). Tiga jalur utama untuk metabolisme asam arakhidonat terjadi di berbagai jaringan. Yang pertama, jalur siklooksigenase, mengarah pada sintesis prostaglandin dan tromboksan. Yang kedua, jalur lipooksigenase, menghasilkan leukotrien, HETES, dan lipoksin. Jalur ketiga, yang dikatalisis oleh sistem sitokrom P450, bertanggung jawab untuk sintesis epoksida, HETES, dan diHETES.

A. Jalur Siklooksigenase: Sintesis Prostaglandin dan Tromboksan

1. Struktur Prostaglandin
   Prostaglandin adalah asam lemak yang mengandung 20 atom karbon, termasuk cincin lima karbon internal. Selain cincin ini, masing-masing prostaglandin yang biologis aktif memiliki grup hidroksil di karbon 15, ikatan ganda antara karbon 13 dan 14, dan berbagai substituen pada cincin.

Nomenklatur untuk prostaglandin (PG) melibatkan penugasan huruf kapital (PGE), subskrip angka Arab (PGE), dan untuk keluarga PGF, huruf Yunani subskrip (misalnya, PGF2a). Huruf kapital, dalam hal ini "F", merujuk pada substituen cincin. Subskrip yang mengikuti huruf kapital (PGF₁) merujuk pada seri PG 1, 2, atau 3, ditentukan oleh jumlah ikatan tidak jenuh yang ada dalam bagian hidrokarbon linier. Ia tidak termasuk tautan rangkap dalam cincin internal. Prostaglandin dari seri 1 memiliki satu ikatan rangkap (antara karbon 13 dan 14). Seri 2 memiliki dua ikatan rangkap (antara karbon 13 dan 14 dan antara karbon 5 dan 6). Seri 3 memiliki tiga ikatan ganda (antara karbon 13 dan 14, 5 dan 6, dan 17 dan 18). Ikatan ganda antara karbon 13 dan 14 bersifat trans; yang lainnya bersifat cis.

2. Struktur Tromboksan
   Tromboksan, yang berasal dari asam arakhidonat melalui jalur siklooksigenase, sangat mirip dengan prostaglandin dalam struktur kecuali bahwa mereka mengandung cincin enam anggota yang termasuk satu atom oksigen. Tromboksan yang paling umum, TXA2, mengandung satu atom oksigen tambahan yang terikat pada karbon 9 dan 11 dari cincin. Tromboksan dinamakan berdasarkan aksinya dalam menghasilkan gumpalan darah (thrombi).

3. Biosintesis Prostaglandin dan Tromboksan
   Hanya biosintesis prostaglandin yang berasal dari asam arakhidonat (misalnya, seri 2, seperti PGE2, PGI2, TXA) yang dijelaskan karena yang berasal dari asam eikosatrienoat (seri 1) atau dari asam eikosapentanoat (seri 3) terdapat dalam jumlah yang sangat kecil pada manusia dengan diet normal. Reaksi biokimia yang mengarah pada sintesis prostaglandin dan tromboksan diilustrasikan dalam diagram. Langkah awal, yang dikatalisis oleh siklooksigenase, membentuk cincin lima anggota dan menambahkan empat atom oksigen (dua di antara karbon 9 dan 11, dan dua di karbon 15) untuk membentuk endoperoksida tidak stabil, PGG₂. Grup hidroperoksil di karbon 15 dengan cepat direduksi menjadi grup hidroksil oleh peroksidase untuk membentuk endoperoksid PGH.

Langkah berikutnya bersifat spesifik terhadap jaringan tergantung pada jenis sel yang terlibat. PGH, dapat direduksi menjadi PGE, atau PGD, oleh enzim tertentu (sintase PGE dan sintase PGD). PGE dapat direduksi lebih lanjut oleh PGE 9-ketoreduktase
** untuk membentuk PGF2a.

Inaktivasi Prostaglandin dan Tromboksan

Prostaglandin dan tromboksan dengan cepat dinonaktifkan. Waktu paruh mereka berkisar dari detik hingga menit. Prostaglandin dinonaktifkan melalui oksidasi grup hidroksil 15, yang penting untuk aktivitasnya, menjadi keton. Ikatan ganda di karbon 13 direduksi. Selanjutnya, baik β- dan oksidasi dalam bagian non-cincin terjadi, menghasilkan asam dicarboksilat yang diekskresikan dalam urin. TXA yang aktif dengan cepat dimetabolisme menjadi TXB dengan pemisahan jembatan oksigen antara karbon 9 dan 11 untuk membentuk dua grup hidroksil. TXB tidak memiliki aktivitas biologis.

C. Jalur Lipooksigenase: Sintesis Leukotrien, Hidroksieikosatetraenoat, dan Lipoksin

Selain berfungsi sebagai substrat untuk jalur siklooksigenase, asam arakhidonat juga bertindak sebagai substrat untuk jalur lipooksigenase. Enzim lipooksigenase mengkatalisis penggabungan molekul oksigen ke dalam salah satu dari beberapa ikatan rangkap asam arakhidonat, membentuk grup hidroperoksil (-OOH) di posisi tersebut. Dengan oksidasi ini, ikatan ganda isomerisasi menjadi posisi satu karbon dari grup hidroperoksil dan diubah dari konfigurasi cis ke trans. Lipooksigenase dapat bertindak di karbon 5, 12, atau 15. Jenis lipooksigenase bervariasi dari jaringan ke jaringan. Misalnya, leukosit polimorfonuklear mengandung terutama 5-lipooksigenase, trombosit kaya akan 12-lipooksigenase, dan leukosit eosinofil mengandung terutama 15-lipooksigenase.

D. Jalur Sitokrom P450: Sintesis dan Aksi Epoksida, Hidroksieikosatetraenoat, dan Bentuk Diol

Jalur ketiga untuk oksidasi asam arakhidonat melibatkan jalur sitokrom P450. Aktivitas monoiksi dalam sistem mikrosomal ini menghasilkan epoksida, bentuk tertentu dari HETES, dan bentuk diol (diHETEs). Aktivitas biologis senyawa-senyawa ini mencakup aksi dalam sistem okular, vaskular, endokrin, dan renal.

E. Sintesis Isoprostane

Isoprostane berasal dari asam arakhidonat oleh peroksidasi lipid, yang diinisiasi oleh radikal bebas. Tidak ada mekanisme enzimatis untuk produksi mereka. Asam arakhidonat, meskipun masih merupakan komponen dari fosfolipid, mengalami kerusakan radikal bebas, dan kemudian fosfolipase A2 menghilangkan eicosanoid yang terubah dari fosfolipid dan melepaskannya ke sirkulasi. Tingkat isoprostane dalam urin dapat digunakan sebagai ukuran stres oksidatif pasien dan merupakan penanda biologis yang berguna bagi pasien yang mengalami stres oksidatif akibat berbagai gangguan.

F. Sintesis Endocannabinoid

Endocannabinoid adalah ligan endogen untuk reseptor kanabinoid (CB1 dan CB2), dengan efek terutama di sistem saraf. Anandamid adalah ligan pertama yang diisolasi dan diidentifikasi. Anandamid disintesis di neuron dari fosfatidiletanolamin. Jalur biosintesisnya unik dalam mentransfer grup asam arakhidonat dari posisi 2 ke grup amino bebas pada etanolamin, dan kemudian menggunakan fosfolipase D unik untuk memecah etanolamin yang dimodifikasi dari fosfolipid. Sintesis anandamid diatur, sebagian, oleh agonis yang menyebabkan aliran kalsium masuk ke dalam sel saraf. Setelah anandamid dilepaskan, ia bertindak sebagai messenger retrograde, mengikat reseptor pada membran presinaptik yang mengubah fluks ion sehingga pelepasan neurostransmitter dari neuron presinaptik dapat meningkat dan efek analgesik diperoleh. Anandamid terdegradasi oleh enzim hidroksilat asam lemak, yang memecah anandamid menjadi asam arakhidonat dan etanolamin.

Mekanisme Aksi Eicosanoid

Eicosanoid memiliki berbagai efek fisiologis, yang umumnya dimulai melalui interaksi eicosanoid dengan reseptor spesifik pada membran plasma dari sel target. Pengikatan eicosanoid-reseptor ini baik mengaktifkan siklis adenosin monofosfat (cAMP) - protein kinase A atau menyebabkan peningkatan kadar kalsium dalam sitosol sel target. Dalam beberapa sistem, eicosanoid tampaknya memodulasi tingkat aktivasi adenilat siklase sebagai respons terhadap rangsangan lain. Dalam kasus ini, eicosanoid dapat mengikat subunit regulator dari protein G, yang terikat guanosin trifosfat, dalam membran plasma sel target.

Komentar Klinis

Pengaturan eicosanoid memiliki implikasi klinis yang signifikan. Misalnya:

1. Penggunaan Aspirin: Aspirin menginaktivasi siklooksigenase secara permanen pada trombosit, menghentikan sintesis tromboksan A2 yang memicu agregasi trombosit, menjadikannya efektif dalam pencegahan serangan jantung akut.

2. Corticosteroid: Corticosteroid mengurangi peradangan dengan menghambat aktivitas fosfolipase A2 dan mempengaruhi produksi eicosanoid.

3. Pengaruh Diet: Diet tinggi asam lemak poliunsaturasi (EPA dan DHA) dari ikan dapat memperbaiki profil eicosanoid yang bermanfaat untuk kesehatan jantung.

Tabel Fungsi Prostaglandin dan Tromboksan

Prostaglandin dan tromboksan berkontribusi secara signifikan terhadap homeostasis dan respons peradangan tubuh, mengatur berbagai fungsi fisiologis, termasuk agregasi trombosit dan kontraksi otot polos.

Catatan: Penggunaan obat antiinflamasi non-steroid (NSAID), termasuk aspirin, atau glucocorticoids harus dengan pertimbangan pengaruh menghambat sintesis eicosanoid dan efek samping yang mungkin terjadi.