Stofwisseling van de Cel

11.3. Anabolisme

• Anabolisme is de synthese van nieuwe eiwitten en nucleïnezuren, essentieel voor de aanwezigheid van enzymen en regulerende eiwitten.
• Benodigdheden voor anabole paden:
  • Bouwstenen
  • Energie (ATP)
  • Reducerend vermogen

Bouwstenen

• Kunnen direct gerecycleerd worden uit reserves in de cel, of opnieuw aangemaakt worden.
  • Gluconeogenese: Glucose kan opnieuw aangemaakt worden uit glucogene aminozuren, glycerol of lactaat.
  • Glycogenolyse: Glucose kan opgehaald worden uit glycogeen (een glucosereserve opgeslagen in lever- en spiercellen).
  • Aminozuursynthese: Sommige aminozuren kunnen zelf gesynthetiseerd worden uit andere aminozuren of intermediairen van de Krebscyclus. Essentiële aminozuren moeten uit de voeding gehaald worden.
  • Vetzuursynthese: Vetzuren kunnen zelf aangemaakt worden uit acetylCoA.
  • Vetzuren kunnen opgehaald worden uit vetreserves in vetweefsel. Triglyceriden worden eerst gesplitst in glycerol en vetzuren door een lipase.

Vorming van Macromoleculen

• Lever- en spiercellen kunnen een reservevoorraad glucose aanleggen door glucosemoleculen aan elkaar te koppelen (glycogeen). Dit proces heet glycogenese.
• Aminozuren worden aaneengeschakeld tot specifieke eiwitten ter hoogte van de ribosomen. De nucleïnezuursequentie van RNA bepaalt de aminozuurvolgorde in een eiwit (translatie).
• Vetzuren kunnen gekoppeld worden aan glycerol en opgeslagen worden als energiereserve in vetweefsel (adipocyten).

Energie voor Anabole Processen

• De cel haalt energie uit ATP. Bij de splitsing van ATP tot ADP en anorganisch fosfaat (Pi) komt 30 kJ/mol energie vrij.

Reducerend Vermogen

• Wordt geleverd door NADPH, dat ontstaat tijdens de pentosefosfaatweg (hexosemonofosfaatshunt).

11.4 Ribonucleotiden als Metabole Dragers

• Het katabolisme is gebaseerd op het omzetten van potentiële energie in voedingsstoffen naar biologisch bruikbare chemische energie in ATP (adenosinetrifosfaat).
• Voedingsstoffen worden gereduceerd, en de vrijgekomen energierijke elektronen worden tijdelijk gedragen door de ribonucleotiden NADH, NADPH, FADH2.
• Co-enzym A is een ribonucleotide dat optreedt als drager van acylgroepen, belangrijk bij de synthese van vetzuren.

Functies van Ribonucleotiden

• ATP: Energietransfer (Adenine-ribose-Pi-Pi-Pi)
• NADH: Elektronentransfer (Adenine-ribose-Pi-Pi-ribose-nicotinamide)
• FADH2: Elektronentransfer (Adenine-ribose-Pi-Pi-ribose-flavine)
• Acyl-CoA: Acyltransfer (Adenine-ribose-Pi-panthotheenzuur-acylgroep)

11.4.1 ATP

• ATP is de universele drager van energie van alle cellen.

• Een energierijke verbinding is een molecule waarin energie opgeslagen zit.

• ATP (adenosinetrifosfaat) is een nucleotide met drie gefosforyleerde fosfaatgroepen (α, β en γ).

• In fysiologische omstandigheden (pH = 7,4) zijn de fosfaatgroepen gedeprotoneerd en negatief geladen, wat leidt tot afstoting.

• Het kost 30 kJ/mol om ATP te vormen.

• Reactie en energie vrijstelling bij hydrolyse:

  • ATP + H_2O \rightarrow ADP + Pi, \Delta G = -30 kJ/mol
  • ADP + H_2O \rightarrow AMP + Pi, \Delta G = -27 kJ/mol \approx -30 kJ/mol
  • AMP + H_2O \rightarrow adenosine + Pi, \Delta G = -9 kJ/mol

• Hydrolyse van ATP naar AMP + PPi (pyrofosfaat) levert dezelfde energie als de hydrolyse van 2 mol ATP naar ADP, want PPi wordt verder gehydrolyseerd tot 2 fosfaatgroepen:

  • ATP + H_2O \rightarrow AMP + PPi, \Delta G = -30 kJ/mol
  • PPi + H_2O \rightarrow Pi + Pi, \Delta G = -27 kJ/mol

• Het katabolisme is gericht op het synthetiseren van de juiste hoeveelheid ATP voor energievragende processen.

  • Ongeveer 90% van alle ATP wordt geproduceerd via oxidatieve fosforylering in het binnenste mitochondriaal membraan.
  • De resterende 10% wordt gevormd door substraatgebonden fosforylering, waarbij een fosfaatgroep van een andere molecule wordt overgedragen op ADP.
    • Voorbeelden:
      • Omzetting van fosfoenolpyruvaat in pyruvaat, waarbij de afgesplitste fosfaatgroep gekoppeld wordt aan een molecule ADP, met de vorming van ATP.
      • Overdracht van een fosfaatgroep van creatinefosfaat op ADP, met de vorming van creatine resp. ATP.

• Creatinefosfaat is een alternatieve energiedrager in skeletspieren, die zorgt voor snelle ATP-synthese tijdens spiercontractie en buffert de ATP-concentratie.

• De dagelijkse stroom van ATP naar ADP en vice versa is aanzienlijk (100 mol ATP of 50kg zuivere stof per dag voor een volwassen man van 70kg).

• De totale lichaamsvoorraad van ATP is slechts ong. 100g en wordt elke drie minuten volledig opgebruikt en weer heraangemaakt.

11.4.2 NADH, NADPH en FADH2

• Drie adeninenucleotiden (NAD+, NADP+ en FAD) staan centraal als elektronendragers.
• NAD+: nicotinamide adenine dinucleotide
  • Tijdens de reductie van NAD+ treedt de nicotinamidering op als acceptor van twee elektronen en een proton.
  • NAD+ is een elektronenacceptor in redoxreacties.
  • Cofactoren zijn afgeleid van niacine (vitamine B3).
• FAD: flavineadenine dinucleotide
  • FAD treedt op als acceptor van twee protonen en twee elektronen.
  • Het reactieve deel van FAD is de isoalloxazine ring.
  • FAD is elektronenacceptor in redoxreacties.
  • Cofactoren zijn afgeleid van riboflavine (vitamine B2).
• De energierijke elektronenparen op NADH en FADH2 worden tijdens de oxidatieve fosforylering in de mitochondria afgegeven aan zuurstof, waarbij energie vrijkomt voor ATP-productie.
• De energierijke elektronen van NADPH dienen als reducerend vermogen tijdens de synthese van biomoleculen (anabolisme).

11.4.3 Co-enzym A

• Co-enzym A is een belangrijke drager van acylgroepen.
• Vitamine B5 (pathotheenzuur) is nodig voor de synthese ervan.
• Co-enzym A (HSCoA) treedt op als co-enzym bij acylgroeptransferreacties.
• Acetylco-enzym A (geactiveerd azijnzuur) ontstaat door verestering van de carboxylgroep met de thiolgroep van co-enzym A.
• Co-enzym A (HSCoA) komt veelvuldig voor in metabole reacties, o.a. in de Krebscyclus (acetylCoA, succinylCoA) en de vetzuursynthese (acylCoA).

11.5 Vitamines als Cofactoren in Enzymatische Reacties

11.5.1 TPP of thiaminepyrofosfaat

• Thiaminepyrofosfaat (TPP) wordt gevormd uit thiamine (vitamine B1) o.i.v. het enzym TPP synthetase.
• TPP is een coënzym bij verschillende enzymatische reacties in het metabolisme van koolhydraten (en in mindere mate ook aminozuren).
• Het katalyseert mede reacties waarbij een C-C-binding wordt verbroken en C wordt afgesplitst onder de vorm van CO_2.
• De thiazoolring is verantwoordelijk voor deze functie.
• TPP is een coënzym bij:
  • De koolhydraatstofwisseling (glycolyse): pyruvaat dehydrogenase complex zet pyruvaat, door oxidatieve decarboxylering, omgezet in acetylCoA, dat vervolgens de Krebscyclus ingaat.
  • De pentosefosfaatcyclus: het transketolase enzym
  • Alfa-ketoglutaraat dehydrogenase complex: een enzym dat de oxidatieve decarboxylering katalyseert van alfa-ketozuren tot intermediairen van de Krebscyclus.

11.5.2 PLP of pyridoxalfosfaat

• Pyridoxol wordt omgezet tot pyridoxal en tot pyridoxalfosfaat dat optreedt als coënzym bij de transaminasen en decarboxylasen.
• Het is afgeleid van pyridoxine of vitamine B6.
• PLP fungeert als belangrijke cofactor bij:
  • Het aminozuurmetabolisme: aminotransferase en serine dehydratase
  • De heemsynthese
  • Synthese van fysiologisch belangrijke producten als serotonine, noradrenaline, histamine
  • De koolhydraatstofwisseling: het glycogeenfosforylase.

11.5.3 Biotine

• Biotine treedt op als cofactor in een aantal carboxylatiereacties.
• Biotine wordt hierbij covalent gebonden aan het aminozuur lysine.
• Op biotine wordt CO_2 gebonden.
• Daarna wordt, in de eigenlijke carboxylatiereactie, de CO_2 overgedragen op het substraat.
• Dit mechanisme is van zeer groot belang in biochemische processen zoals de vetzuursynthese en gluconeogenese (suikerstofwisseling).
• Biotine is vitamine B7.

11.5.4 THF of tetrahydrofolaat

• In het lichaam wordt foliumzuur (vitamine B9) gereduceerd tot tetrahydrofoliumzuur (THF of FH4).
• THF is een co-enzym bij de overdracht van C1-fragmenten o.a. bij de synthese van purines en thymine en bij de synthese van een aantal aminozuren (methionine, glycine, serine) en choline.

11.5.5 Cobalamine

• Het adenosylcobalamine is een coënzym in het aminozuurmetabolisme, voor reacties als transmethylering, splitsing van C-C, C-O of C-N-bindingen.
• Vitamine B12 speelt o.m. ook een rol in de synthese van nucleïnezuren en dus onrechtstreeks in de vorming van rode bloedcellen.
• Daar is het belangrijk bij de demethylering van 5-methyltetrahydrofolaat (zie bij foliumzuur).
• Een tekort zal dan o.m. aanleiding geven tot anemiën maar ook tot permanente neurologische beschadiging.
• Een vlugge erkenning van vitamine B12 tekort is belangrijk.
• De vitamines B2, B6, B9 en B12 zijn allen belangrijke spelers in het zogeheten “1C- metabolisme” in het lichaam.

11.6 Liponzuur

• Liponzuur, ook wel alfa-liponzuur genoemd, is een zwavelhoudende verbinding die door het lichaam wordt gemaakt startend van caprylzuur (C8:0).
• Liponzuur komt zelden zo voor in het lichaam maar is meestal gekoppeld aan een eiwit.
• Die eiwitten zijn dan meestal enzymen, en liponzuur werkt als daarbij als cofactor (“hulpje”).
• Er bestaan twee enantiomeren, maar enkel het R-enantiomeer komt in de natuur voor en is de actief in het lichaam.
• Liponzuur beschermd tegen (schade door) veroudering.
• Daarnaast wordt van liponzuur beweerd dat het de insulinegevoeligheid verhoogt, en zou het dus beschermend kunnen werken bij beginnende type 2 diabetes.
• In Duitsland is liponzuur sedert 1966 op de markt als geneesmiddel tegen diabetische neuropathie: moeilijk te behandelen zenuwpijnen die ontstaan door (langdurige) malregulatie van de glycemie.