7. NIER

H33. ORGANISATIE URINAIRE SYSTEEM

1) Geef de functionele regio’s van een nefron en bespreek de clearance van een stof in de nier, met als voorbeeld de creatinine clearance.

De functionele regio's van een nefron

Het nefron is de functionele eenheid van de nier en bestaat uit de volgende regio's:

• Corpusculum Renale (Glomerulus + Capsule van Bowman): Dit is de plaats waar het bloed wordt gefilterd om een ultrafiltraat (pre-urine) te vormen. Het vormt de barrière die bloedcellen en grote eiwitten tegenhoudt, maar water en kleine opgeloste stoffen doorlaat. De snelheid waarmee dit gebeurt, noemt men de Glomerular Filtration Rate (GFR).

• Proximale tubulus (Contorta + Recta): In dit deel worden de essentiële nutriënten (zoals glucose en aminozuren) vanuit het filtraat terug in het bloed opgenomen (gereabsorbeerd).

• Lus van Henle: Deze lus bestaat uit een dalend en een stijgend deel. In de dalende lus wordt voornamelijk water gereabsorbeerd, terwijl in de stijgende lus zouten via actief transport worden teruggehaald uit het filtraat. De "concentratiemachine", cruciaal voor het opbouwen van de osmotische gradiënt in het merg.

• Distale tubulus: Hier vindt een hormoon-gereguleerde opname plaats van water en zouten (bijvoorbeeld beïnvloed door het Atrial Natriuretic Peptide, ANP). Tevens vindt hier de secretie van overtollig kalium (K+) plaats.

• Verzamelbuis (Collecting tubule/duct): Dit laatste deel is primair verantwoordelijk voor de opname van water, sterk gereguleerd door het anti-diuretisch hormoon (ADH), en speelt eveneens een rol in de uitscheiding van K+.

Renale clearance van een stof

• Clearance is de functionele maat voor de uitscheidingscapaciteit van de nier voor een specifieke stof. Het definieert het volume bloedplasma dat per tijdseenheid volledig van een bepaalde stof wordt 'geklaard' of gezuiverd en vervolgens in de urine terechtkomt. Clearance vertelt je niet hoeveel gram van een stof wordt verwijderd, maar hoeveel milliliter plasma er volledig "schoon" is gemaakt.

                                                                        $C_{x}=\frac{[X]_{urine}\cdot V}{[X]_{plasmaArt}}$

• In de nier werkt het precies zo:

  • Er stroomt bloed door de nier met een bepaalde concentratie afvalstoffen: $[X]_{plasmaArt}$

  • De nier haalt daar een deel uit en stopt dat in de urine:$[X]_{urine}\cdot V$

    • met $[X]_{urine} = [X]_{filtr} – [X]_{reabs} + [X]_{secr}$

    • met V = urinedebiet (in ml/min)

Creatinine clearance als maat voor nierfunctie

• Om de daadwerkelijke werking van de nieren (de GFR) te berekenen in de klinische praktijk, gebruikt men vaak de creatinine clearance ($C_{cr}$). Creatinine is een uitstekende endogene (lichaamseigen) merker omdat het een vast afbraakproduct is van phosphocreatine uit de spieren; de aanmaak is dus relatief constant en afhankelijk van de spiermassa.

  • $C_{cr}=([creatinine]_{urine}\cdot V)/[creatinine]_{plasmaArt}$

  • Bij een gezond persoon ligt de normale waarde van de creatinine clearance (en dus de GFR) rond de 125 ml per minuut.

EXTRA — verband clearance en GFR

• $C_x = GFR$: stof wordt alleen gefiltreerd

• C_x < GFR: netto reabsorptie; plasma wordt niet volledig schoongemaakt omdat de nier de stof weer terug het bloed in haalt

• C_x > GFR: netto secretie; nier haalt méér van de stof uit het plasma dan er via de glomerulus alleen gefiltreerd kon worden

H34. GLOMERULAR FILTRATION (GF) EN RENAL BLOOD FLOW (RBF)

1) Bespreek de parameters die de glomerulaire filtratie rate (GFR) bepalen, inclusief formule, en de re-absortie in het peritubulaire systeem.

Parameters en de GFR formule

De Glomerular Filtration Rate (GFR) wordt bepaald door de wet van Ernest Starling;

• $GFR = K_f \times P_{UF}$

  • doorlaatbaarheid van het bloedvat ($K_f$)

  • netto ultrafiltratiedruk ($P_{UF}$) = druk die filtratie bevordert - druk die filtratie tegenwerkt

Uitgebreid wordt dit geschreven als: $GFR = K_f \times [(P_{GC} + \pi_{BC}) - (P_{BC} + \pi_{GC})]$

• $P_{GC}$ (hydrostatische druk capillair) = bloeddruk in de glomerulaire capillair

• $P_{BC}$ (hydrostatische druk Bowman) = tegendruk in het kapsel van Bowman

• $\pi_{GC}$ en $\pi_{BC}$ (oncotische drukken) = osmotische gradiënt veroorzaakt door eiwitten; omdat eiwitten normaal niet worden gefilterd, is er geen eiwit in het kapsel van Bowman, waardoor $\pi_{BC}$ verwaarloosbaar (nul) is

• $K_f$ (filtratiecoëfficiënt) = doorlaatbaarheid; bedraagt ongeveer 12,5 ml/min per mmHg, wat resulteert in een normale GFR van zo'n 125 mL/min

De fysieke filter zelf is opgebouwd uit gefenestreerd capillair endotheel, een negatief geladen basale membraan (dat eiwitten afstoot) en podocyten met "slit pores".

Re-absorptie in het peritubulaire systeem

• Het peritubulaire capillaire netwerk, dat zich stroomafwaarts van het efferente arteriole bevindt, volgt exact dezelfde wetmatigheid van Starling voor de uitwisseling van vocht.

• De netto druk ($P_{UF}$) is hier echter in tegengestelde richting, waardoor de krachten niet langer in het voordeel van filtratie werken, maar juist zorgen voor de absorptie (opname) van water en oplosbare stoffen in de bloedbaan.

• Werking;

  1. De hydrostatische druk ($P$) is daar nu heel laag (omdat het bloed al door twee weerstandsvaten is gegaan, afferent arteriool en efferent arteriool; weerstand in serie)

  2. De oncotische druk ($\pi$) is daar heel hoog (omdat we in de glomerulus juist veel water zijn kwijtgeraakt, maar de eiwitten hebben gehouden; “zuigkracht” die stoffen vanuit interstitium terug in het bloed trekt)

EXTRA — samenvatting

Hydrostatische druk — “traptreden”

Deze druk neemt af naarmate we verder van het hart komen, maar in de nier gebeurt dit niet geleidelijk. Het gaat in schokken door de enorme weerstand van de arteriolen.

• Vóór afferente arteriool: hoge systeemdruk (± 100 mmHg)

• In de glomerulus: druk wordt hoog gehouden (± 50 mmHg) doordat de "uitgang" (efferente arteriool) nauw is

• Na efferente arteriool: druk keldert, in de peritubulaire capillairen is hij nog maar ± 15 mmHg

Oncotische druk — concentreren en verdunnen

• Glomerulus: water gaat eruit, eiwitten blijven → $\pi$ stijgt in het bloed

• Peritubulaire capillairen: water komt terug uit de tubulus het bloed in → $\pi$ wordt weer verdund en daalt

Volledige verloop

1. Glomerulair netwerk; bloed vs. kapsel van Bowman → $P_{bloed}$ wint van $\pi_{bloed}$ → netto filtratie (vloeistof verlaat het bloed)

2. Peritubulair netwerk; bloed vs. interstitium → $\pi_{bloed}$ wint van $P_{bloed}$ → netto reabsorptie (vloeistof keert terug in het bloed)

2) Bespreek de renale plasma flow (RPF) inclusief mechanisme van regulatie en effect ervan op de glomerulaire filtratie rate (GFR).

Renale Plasma Flow en de relatie met GFR

• De GFR is sterk afhankelijk van de bloedtoevoer in de glomerulaire capillairen en is dus direct gekoppeld aan de renal plasma flow (RPF).

• RPF vertegenwoordigt het plasmagedeelte van het bloed dat de nier passeert; de renal blood flow (RBF) bedraagt ongeveer 20% van de totale cardiac output.

  •  $RPF = (1 - hematocriet) \times RBF$

• De verhouding tussen de effectief gefilterde hoeveelheid en de plasma flow is de filtratiefractie:

  • $FF = GFR / RPF$

Mechanismen van regulatie en effect op de GFR

Zowel de GFR als de RPF worden fundamenteel gereguleerd door de systemische bloeddruk en door wijzigingen in de weerstand (vasoconstrictie of vasodilatatie) van de afferente en efferente arteriolen.

Vasoconstrictie bij;

• afferent arteriool → verminderde druk glomerulair capillair → lagere GFR

• efferent arteriool → stijging druk glomerulair capillair → gelijk/hogere GFR

opm; RPF daalt in beide gevallen, er kan simpelweg minder bloed per minuut de nier passeren door de verhoogde weerstand.

VASOCONSTRICTIE

• Myogene autoregulatie: Gladde spiercellen in de wand van afferente arteriolen treden op als druksensoren en passen zelfstandig de diameter aan.

• RAAS: De "macula densa" cellen in het juxtaglomerulair apparaat detecteren lage natriumconcentratie of lage bloeddruk in het filtraat ter hoogte van de distale tubulus. Een te lage waarde triggert juxtaglomerulaire cellen om renine vrij te stellen. Dit leidt (via angiotensine II) tot vasoconstrictie, voornamelijk van de efferente arteriole, wat de GFR verhoogt.

• Orthosympatisch zenuwstelsel: De nier wordt enkel door het orthosympatisch stelsel geïnnerveerd. Vrijstelling van noradrenaline veroorzaakt vasoconstrictie, wat leidt tot een afname van de GFR.

VASODILATATIE

• Atrial Natriuretic Peptide (ANP): Dit hormoon wordt bij een hoge bloeddruk door de atria van het hart vrijgesteld en veroorzaakt vasodilatatie van het afferente arteriool en lichte vasoconstrictie van het efferente arteriool, wat resulteert in een toename van de GFR.

• Arginine vasopressine (AVP) / anti-diuretisch hormoon (ADH): Onder normale fysiologische omstandigheden houdt ADH zich puur bezig met de waterpermeabiliteit in de verzamelbuis (via aquaporines). Pas bij extreem hoge, pathologische concentraties (zoals bij een levensbedreigende shock) werkt het als 'vasopressine' en veroorzaakt het systemische vasoconstrictie, waarbij het ook de afferente arteriole in de nier kan vernauwen om vocht binnen te houden.

• Stikstofoxide (NO): Wordt door het vasculair endotheel afgegeven en zorgt voor een basale vasodilatatie om de weerstand in de niervaten laag te houden.

H35. NA-TRANSPORT

1) Bespreek mechanisme en functie van Na transport in de proximale tubule (inclusief glucose als voorbeeld) en de connecting/cortical collecting tubule (inclusief regulatie door aldosterone).

Mechanisme en functie van Na-transport in de proximale tubule (en glucose)

• Functie: Het transport van natrium is hier primair gericht op het terug opnemen (absorberen) van essentiële nutriënten uit het ultrafiltraat (pre-urine). Daarnaast is het cruciaal voor de regulatie van het extracellulaire vloeistofvolume en osmolaliteit, aangezien water (via osmose) de reabsorptie van natrium volgt.

• Mechanismen: Het transport omvat een combinatie van actieve en passieve processen:

  • Actief transport: Vereist energie en gebeurt tegen de gradiënt in via de Na-K-ATPase pomp, en via gekoppeld transport (symporters en antiporters).

  • Passief transport: Gebeurt via diffusie volgens (elektro)chemische gradiënt, osmose in combinatie met solvent drag en gefaciliteerde diffusie.

  • Routes: Het transport is hoofdzakelijk transcellulair (door de epitheelcel heen via Na-gemedieerd transport). In het eerste deel van de tubule vindt er ook paracellulair transport plaats, waarbij er sprake is van een passieve "backleak" van Na vanuit het interstitium terug naar het lumen (tot wel 1/3 van het gereabsorbeerde Na).

• Voorbeeld Glucose (SGLT):

  • In een gezonde nier wordt glucose in de proximale tubule volledig (100%) gereabsorbeerd via de Sodium-glucose transporter (SGLT), waarbij de opname van glucose direct gekoppeld is aan de actieve opname van natrium.

  • Er is echter een transportlimiet. Bij een plasmaconcentratie boven de 200 mg/dl geraken de transporters verzadigd en komt glucose in de urine terecht.

  • Omdat glucose een osmotisch deeltje is, houdt het water vast in het tubulaire lumen. Hierdoor daalt de waterreabsorptie, wat leidt tot een pathologische osmotische diurese (bijvoorbeeld bij niet-gecontroleerde diabetes).

Na-transport in de connecting/cortical collecting tubule en Aldosterone

• Mechanisme (ENaC): In de connecting en cortical collecting tubule (CCT) gebeurt de Na-reabsorptie specifiek via de epithelial Na channels (ENaC). Dit zijn spanningsongevoelige natriumkanalen.

• Functie en Regulatie door Aldosterone

  • Aldosterone is een mineraalcorticoïd (een steroïdhormoon uit de bijnier) waarvan de afgifte onder meer gestimuleerd wordt door Angiotensine II.

  • Omdat het een steroïdhormoon is, beïnvloedt het lokaal de gen-expressie in de cel. Aldosterone stimuleert direct de synthese van nieuwe ENaC-kanalen en verhoogt de activiteit van de Na/K-ATPase pompen.

  • Het uiteindelijke resultaat is een sterke toename in de reabsorptie van natrium (en dus water) uit het filtraat.

  • Naast het terughalen van natrium, stimuleert aldosterone tegelijkertijd ook de secretie (uitscheiding) van kalium (K⁺) naar de urine.

  • Klinische noot: Cortisol kan ook de ENaC-kanalen stimuleren, maar wordt normaal gesproken geïnactiveerd door het enzym 11b-HSD2. Bij een remming van dit enzym of een zeer hoge cortisolconcentratie ontstaat er excessieve Na- en waterreabsorptie.

H38. URINE CONCENTRATIE

1) Geef formule voor de water clearance en bespreek het mechanisme voor de concentratie van urine in de lus van Henle en inner medullary collecting duct (inclusief regulatie door AVP of anti-diuretisch hormoon).

EXTRA — korte inleiding

Je bloed moet precies de juiste verhouding tussen water en zout hebben;

• Te veel water gedronken? Bloed wordt te waterig. De nier moet het extra water eruit halen en wegspoelen. Dit noemen we positieve water clearance (je loost "vrij water").

• Te weinig gedronken of veel gezweet? Bloed wordt te zout. De nier moet water uit de "urine-in-wording" terugzuigen naar het bloed. De urine die overblijft is heel zout en geconcentreerd. Dit noemen we negatieve water clearance.

Je nier heeft een heel slim systeem om dit te regelen;

Zoutpomp — Lus van Henle

• In het niermerg wordt het weefsel extreem zout gemaakt. De Lus van Henle pompt namelijk continu zout naar buiten, maar laat daar geen water door.

• Het resultaat: Het weefsel rondom de buisjes is een "zoutwoestijn" geworden die heel hard aan water kan zuigen.

Kraan — Verzamelbuis & ADH

• De urine komt nu in de laatste buis (de verzamelbuis). Hier wordt beslist: laten we het water doorlopen naar de blaas, of zuigen we het terug naar het bloed?

• Dit wordt geregeld door het hormoon ADH:

  • Geen ADH: De wanden van de buis zijn "waterdicht". Al het water stroomt gewoon door naar je blaas. Je plast veel en lichte urine.

  • Wel ADH: ADH maakt kleine gaatjes (aquaporines) in de wand. Omdat de "zoutwoestijn" zo hard aan water zuigt, ontsnapt het water uit de buis, terug je lichaam in. Je plast heel weinig en donkere urine.

Formule voor de water clearance

De nier reguleert de osmolariteit en het volume van het bloedplasma door urine te concentreren of te verdunnen. De nier deelt het totale urinedebiet (V) conceptueel op in twee denkbeeldige fracties:

• De osmolaire fractie ($C_{osm}$ ): Het volume urine dat nodig is om alle uitgescheiden deeltjes (isotoon) met het plasma mee te nemen.

• De vrije-water fractie ($C_{H_2O}$): Het volume zuiver water dat hieraan wordt toegevoegd (bij verdunde urine) of aan wordt onttrokken (bij geconcentreerde urine).

Hiervoor worden twee berekeningen gebruikt:

1. Water clearance ($C_{H_2O}$)

                                                     $C_{H_2O}=V-C_{osm}=V\cdot\left(1-\frac{U_{osm}}{P_{osm}}\right)$

• Positieve waarde: Er wordt zuiver water aan het bloedplasma onttrokken, wat resulteert in verdunde urine. Urine is minder geconcentreerd dan plasma.

• Negatieve waarde: De nier produceert urine die geconcentreerder is dan het plasma. Er wordt zuiver water aan de urine onttrokken door het bloedplasma.

• Grenswaarden: De urine-osmolaliteit varieert van ~30 mOsm (bij 20 L urine/dag) tot maximaal ~1200 mOsm (bij 0,5 L urine/dag).

2. Osmolaire clearance ($C_{osm}$)

                                                                        $C_{osm}=\frac{U_{osm}\cdot V}{P_{osm}}$

• $U_{osm}$ : urine-osmolariteit

• $V$ : urinedebiet (volume/tijd)

• $P_{osm}$ : plasma-osmolariteit

Concentratiemechanisme in de lus van Henle

Het "counter-current" effect zorgt voor een osmolaire gradiënt in het interstitium van de medulla, wat de drijvende kracht is voor waterreabsorptie in de ECF, vervolgens naar vasa recta/PTC.

1. Dalende lus (Thin Descending Limb - tDLH)

• Permeabiliteit: Zeer permeabel voor water door de expressie van Aquaporine 1 (AQP1).

• Transport: Geen actief transport. Water wordt passief gereabsorbeerd door de hoge osmolariteit in het interstitium van de medulla.

• Resultaat: Ongeveer 15% van het water in de urine wordt hier gereabsorbeerd, wat leidt tot concentratie van de tubulaire vloeistof (hypertone urine).

2. Dunne stijgende lus (Thin Ascending Limb - tALH)

• Permeabiliteit: Impermeabel voor water.

• Transport: Passief NaCl-transport naar het interstitium (reabsorptie). Dit gebeurt omdat de NaCl-concentratie in het lumen groter is dan in het interstitium.

• Ureum: Er vindt actieve secretie van ureum plaats vanuit interstitium richting lumen van de tubulus, wat de osmolariteit reguleert. levert ongeveer 50% van de totale osmotische trekkracht

3. Dikke stijgende lus (Thick Ascending Limb - TAL)

• Permeabiliteit: Impermeabel voor water.

• Transport: Actieve reabsorptie van NaCl (en K+). Dit gebeurt via Na-K-2Cl symport (apicaal) en NaK-ATPase (basaal) gezien de concentratiegradiënt niet meer in voordeel werkt van NaCl.

• Resultaat: tALH reguleert opname van urea uit interstitium van medulla, TAL zorgt voor toename NaCl in interstitum. Hierdoor wordt de osmolariteit in interstitium medulla gereguleerd, kan tot 200mOsm gradient opbouwen. Dit genereert vervolgens een “counter-current effect” dat water reabsorbtie reguleert en urine concentreert. De concentratiegradient in medulla is evenredig met de lengte van de lus.

Concentratie in de Inner Medullary Collecting Duct en regulatie door ADH

De finale concentratie van de urine wordt distaal gereguleerd in de verzamelbuizen. ADH

• reguleert expressie van aquaporines in de wand van corticale en medullaire verzamelbuizen

  • toename ADH: meer aquaporines → meer waterreabsorptie → geconcentreerde urine

  • afname ADH: minder waterreabsorptie → verdunde urine

opm; AQP2 (in de verzamelbuis) is hormoon-afhankelijk en wordt ingebouwd via GPCR-cascade.

AQP1 (zoals in de tDLH) is constitutief actief. Dit betekent dat deze kanalen permanent in de celmembraan zitten en onafhankelijk van hormonen of GPCRs altijd openstaan voor watertransport.

• stimuleert inbouw van ureum transporters (UT) in de medullaire verzamelbuizen

  • Ureum (afbraakproduct proteïnen door lever) wordt gereabsorbeerd uit de inner medullary collecting duct naar het interstitium. Dit draagt aanzienlijk bij aan de hoge osmolariteit op het diepste punt van de lus (tot 1200 mOsm/kg). Een hoog proteïne dieet (meer ureum) kan de urine hierdoor sterker concentreren.

opm; Waarom zou ureum passief via transporters naar het interstitium van de binnenste renale medulla diffunderen, als de osmolaliteit daar juist het allerhoogst is van de hele nier (tot wel 1200 mOsm/kg)? Hoewel het interstitium in het binnenste merg extreem geconcentreerd is, bestaat die concentratie voor een heel groot deel uit natrium (Na) en chloride (Cl). Terwijl het filtraat door de lis van Henle en de vroege verzamelbuis stroomt, gebeurt het volgende:

• Er wordt constant water en NaCl geresorbeerd, maar de wanden van de dikke opstijgende tak en de corticale/buitenmerg-verzamelbuis zijn ondoorlaatbaar voor ureum.

• Hierdoor blijft al het ureum in de tubulus zitten, terwijl het volume van de voorurine drastisch afneemt (vooral onder invloed van ADH/vasopressine, dat water terugzuigt).

• Tegen de tijd dat de voorurine de inner medullary collecting duct (IMCD) bereikt, is het ureum in de tubulus extreem sterk ingedikt.

De concentratie van ureum binnenin de IMCD is op dat moment dus nóg hoger dan de concentratie van ureum in het omringende interstitium. Omdat ADH in de IMCD specifieke ureumtransporteurs activeert, diffundeert ureum simpelweg met zijn eigen concentratiegradiënt mee naar buiten.

H39. ROL NIER BIJ ZUUR-BASE BALANS

1) Geef de rol en werkingsmechanisme van de nier bij de regulatie van het zuur-base evenwicht.

De rol van de nier bij het zuur-base evenwicht

• De nieren werken samen met chemische buffers in het bloed om de zuurtegraad van het lichaam strikt te reguleren, pH ± 7.4. Een plasma-pH onder de 6.9 of boven de 7.8 is immers dodelijk. In ons lichaam is de belangrijkste buffer de bicarbonaatbuffer;

                                           $CO_2 + H_2O \rightleftharpoons H_2CO_3 \rightleftharpoons H^+ + HCO_3^-$

• Longen: Regelen $CO_2$-kant (ademhaling)

• Nieren: Regelen $HCO_3^-$-kant (bicarbonaat)

Om deze balans in stand te houden, heeft de nier twee strikt gescheiden, maar even belangrijke kerntaken: reabsorptie van reeds bestaand bicarbonaat en productie van nieuw bicarbonaat.

Kerntaak 1: Reabsorptie van gefilterd bicarbonaat — bestaande voorraad behouden

Elke dag wordt er een enorme hoeveelheid bicarbonaat (ongeveer 4320 mmol) via de glomerulus gefilterd in de voorurine. Als dit verloren zou gaan, zou de bloedbuffer razendsnel uitgeput raken.

• Locatie: Voornamelijk in de proximale tubulus (80-85%), de rest in de lis van Henle (TAL) en verzamelbuis.

• Mechanisme: De tubuluscel pompt een $H^+$-ion naar het lumen. Dit bindt aan het gefilterde $HCO_3^-$ en vormt $H_2O$ en $CO_2$. Het gasvormige $CO_2$ diffundeert gemakkelijk de cel weer in. Binnenin de cel zet het enzym carboanhydrase dit weer om tot $HCO_3^-$, dat vervolgens terug naar het bloed wordt getransporteerd. Het $H^+$-ion wordt gerecycled.

• Netto-effect: Er wordt fysiologisch gezien geen zuur uitgescheiden en geen nieuw bicarbonaat aan het lichaam toegevoegd; de nier voorkomt simpelweg dat de bestaande bloedbuffer via de urine weglekt.

Kerntaak 2: $H^+$ excretie en $HCO_3^-$ generatie — verbruikte voorraad aanvullen

Naast het behouden van de bestaande voorraad, moet de nier dagelijks ongeveer 70 mmol nieuw bicarbonaat ($HCO_3^-$) genereren. Dit is nodig om de buffers in het bloedplasma, die zijn opgebruikt door de dagelijkse productie van niet-vluchtige metabole zuren, weer exact aan te vullen.

Het fysiologische probleem en de oplossing

Tijdens het maken van dit nieuwe bicarbonaat, blijft er in de niercel 70 mmol aan vrije $H^+$-ionen over. Als de nieren deze vrije protonen zouden oplossen in 1,5 liter water, zou dit een dodelijke urine-pH van ongeveer 1,3 opleveren. De nieren kunnen urine echter maar aanzuren tot een minimale pH van 4,4. De vrije protonen moeten daarom chemisch gebonden worden aan specifieke urinebuffers, zodat ze veilig geëxcreteerd kunnen worden.

De drie uitscheidingsmechanismen

1. Titreerbare zuren — 30 mmol: $H^+$ ionen binden in het tubulaire lumen aan aanwezige titreerbare zuren, voornamelijk anorganisch fosfaat ($HPO_4^{2-}$), en in mindere mate urinezuur en creatinine.

2. Ammonium excretie — 40 mmol: De nier maakt actief ammoniak ($NH_3$) aan, voornamelijk in de proximale tubulus. Dit $NH_3$ wordt in het lumen gesecreteerd waar het een $H^+$ ion bindt om ammonium ($NH_4^+$) te vormen. Dit ammonium wordt vervolgens met de urine uitgescheiden. Verdere reabsorptie en secretie van deze moleculen vindt nog plaats in de lus van Henle en de medullaire verzamelbuis.

3. Excretie van carboxylaten: Het uitscheiden van organische anionen zoals carboxylaten (bijvoorbeeld acetoacetaat of beta-hydroxybutyraat, beter bekend als ketonbodies) helpt eveneens bij de zuureliminatie. Dit mechanisme wordt extra belangrijk bij ernstige metabole verzuring, zoals bij keto-acidose, waarbij grote hoeveelheden van deze ketonlichamen in de urine terechtkomen. Via ditzelfde actieve secretiemechanisme ontdoet de nier zich ook van diverse medicijnen (farmaca).

Samengevat

1. In het bloed: De bicarbonaatbuffer (HCO3^-)

• Cellen stoten dagelijks 70 mmol aan nieuwe protonen (H⁺) af in het bloed als gevolg van het metabolisme. Om een fatale daling van de bloed-pH te voorkomen, bindt het HCO3^- in het bloed direct met deze protonen.

• Het resultaat: Er ontstaat water (H2O) en koolstofdioxide (CO2). Het CO2 verlaat via de longen het lichaam. De protonen zijn geneutraliseerd, maar de prijs is dat het lichaam nu permanent 70 mmol van zijn cruciale HCO3^- -voorraad kwijt is.

2. In de niercel: De bicarbonaatfabriek

• Functie: Het herstellen van de bloedbuffer.

• Wat er concreet gebeurt: De cellen van de niertubuli nemen H2O en CO2 op en gebruiken het enzym carboanhydrase om hieruit gloednieuw HCO3^- én een overgebleven proton (H⁺) te produceren.

• Het resultaat: Het nieuw gemaakte HCO3^- wordt direct via de basolaterale membraan terug naar het bloed getransporteerd om het tekort van 70 mmol exact aan te vullen. Het overgebleven H⁺ wordt via de apicale membraan als afval in het lumen (voorurine) gepompt.

3. In de urine: Titreerbare zuren, Ammonium (NH4⁺)

• Functie: De afvalverwerkers voor de geproduceerde protonen.

• Wat er concreet gebeurt: Het in de urine gedumpte H⁺ kan niet in grote hoeveelheden vrij blijven rondzwemmen, want dan daalt de urine-pH onder de limiet van 4,5 en stopt de pompwerking van de nier. In de voorurine klampen deze vrije protonen zich daarom direct vast aan stoffen die specifiek in de urine werken.

• Het resultaat: Het H⁺ bindt aan titreerbare zuren (vb. HPO4^2- → H2PO4^-) of het wordt weggewerkt doordat de cel extra ammonium (NH4⁺) aanmaakt uit glutamine en dit de urine in pompt. De protonen zijn nu veilig chemisch opgesloten en verlaten veilig het lichaam.

opm; Wanneer je lichaam (specifiek de lever) overschakelt op vetverbranding wegens een tekort aan glucose, worden er massaal ketonlichamen geproduceerd en aan het bloed afgegeven. Zolang de nier ketonlichamen kan terugzuigen en verbranden, werken ze als een bron van nieuw bicarbonaat (net als andere carboxylaten). Maar zodra ze massaal in de urine terechtkomen, fungeren ze niet als buffer, maar verstoren ze juist de elektrolyten- en waterbalans.

H40. CONTROLE ZOUT-WATER BALANS

1) Bespreek de mechanismen in de nieren die de osmolariteit en het volume van het effectief circulerend volume (bloedplasma) in balans houden.

De nieren regelen de homeostase van het bloedplasmavolume en de osmolariteit aan de hand van een netwerk van sensoren en vier primaire effectormechanismen. Een fundamenteel conceptueel onderscheid hierbij is:

• Volume-regulatie gebeurt primair door de sturing van de natriumbalans (via RAAS, ANP en het orthosympatisch stelsel). Waar natrium gaat, volgt water.

• Osmolariteit-regulatie gebeurt primair door de sturing van zuiver water (via ADH en het dorstmechanisme).

Sensoren voor de zout- en waterbalans

A. Osmolariteit-sensoren

• Centraal zenuwstelsel: Osmoreceptoren in de hypothalamus detecteren veranderingen in de osmolariteit van het bloedplasma. Een te hoge osmolariteit leidt tot het opwekken van het dorstgevoel en de vrijzetting van ADH door de neurohypofyse.

B. Volume-sensoren — extrarenaal

• "High pressure" baroreceptoren: Gelegen in de sinus caroticus en arcus aortae. Ze bewaken de arteriële bloeddruk via de baroreceptorreflex. Een te lage druk activeert het orthosympatisch zenuwstelsel (OSy) en remt het parasympatisch zenuwstelsel (PSy).

• "Low pressure" baroreceptoren: Gelegen in het rechteratrium. Ze detecteren de veneuze return (mate van vulling). Veel volume zorgt voor stretch, wat leidt tot de afgifte van ANP. Te weinig volume stuurt een signaal naar de hypothalamus voor extra ADH-vrijzetting.

C. Volume-sensoren — intrarenaal

• Intrarenale baroreceptoren ("high pressure"): De gladde spiercellen in de wand van de afferente arteriole van de glomerulus fungeren als druksensoren. Bij een daling van de perfusiedruk in de nier scheiden de juxtaglomerulaire cellen direct renine uit.

• Chemosensor (macula densa): Cellen in het juxtaglomerulair apparaat die de NaCl-concentratie in de distale tubulus meten (tubuloglomerulaire feedback). Een lage stroomsnelheid of een lage hoeveelheid NaCl triggert de afgifte van renine.

opm; in fysiologische omstandigheden primeert de regulatie van de osmolariteit over volume van bloedplasma

De vier effectormechanismen in de nier

Deze sensoren sturen de renale adaptatie aan via vier primaire effectorwegen;

1. Het Renine-Angiotensine-Aldosteron pad — bloedvolume verhogen

Dit hormoonsysteem is sterk betrokken bij de natriumreabsorptie.

• Angiotensine II: Heeft een direct effect in de nier door de Na+/H+ uitwisselaar in de proximale tubulus te stimuleren (extra Na+ reabsorptie) en veroorzaakt preferentiële vasoconstrictie van de efferente arteriole om de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) op peil te houden bij een lage bloeddruk.

• Aldosteron: Stimuleert in de cortical collecting tubule (CCT) de aanmaak van epitheliale natriumkanalen (ENaC) in de apicale membraan en Na+/K+-pompen basolateraal. Dit leidt tot krachtige Na+-reabsorptie, wat resulteert in vochtretentie en een stijging van het bloedvolume.

2. De orthosympatische divisie van het autonoom zenuwstelsel — bloedvolume verhogen

• Veroorzaakt vasoconstrictie van voornamelijk de afferente arteriole, waardoor de renale bloedstroom en de GFR dalen (vochtbesparing).

• Stimuleert direct de Na+-reabsorptie over de hele lengte van het nefron.

• Stimuleert de juxtaglomerulaire cellen direct tot de vrijstelling van extra renine.

3. Regulatie van AVP / ADH — osmolariteit en volume behouden

• Zowel de osmoreceptoren als de baroreceptoren (via de hypothalamus-hypofyse as) sturen de afgifte van Arginine-Vasopressine (AVP), ook gekend als het anti-diuretisch hormoon (ADH).

• Dit hormoon wordt vrijgesteld vanuit de achterste kwab van de hypofyse, de neurohypofyse, en is cruciaal voor de reabsorptie van water dmv aquaporines en dus het behoud van het volume en de osmotische waarde.

4. Atrial Natriuretic Peptide (ANP) — bloedvolume verlagen

• Dit peptide wordt vrijgesteld door de atria van het hart, specifiek wanneer er een volumetoename is (“stretch”). Bij een daling in het volume wordt de afscheiding van ANP logischerwijs verminderd.

• Heeft tegengestelde werking aan RAAS; het doet bloeddruk, bloedvolume en [Na] dalen;

  • Nieren: stimuleert natriurese en diurese (Na- en waterexcretie) doordat GFR toeneemt → verminderd bloedvolume

    • afferente arteriool: vasodilatatie

    • efferente arteriool: vasoconstrictie

  • Cardiovasculair:

    • Bainbridge → HR stijgt

    • systemische vasodilatatie → verminderde weerstand → verminderde bloeddruk

  • Endocrien: inhibeert vrijzetting van:

    • renine (nier); er wordt voldoende [Na] door macula densa gemeten

    • aldosteron (bijnier); gevolg van inhibitie renine

    • ADH (aanmaak hypothalamus, vrijzetting neurohypofyse)