7. NIER
H33. ORGANISATIE URINAIRE SYSTEEM
1) Geef de functionele regio’s van een nefron en bespreek de clearance van een stof in de nier, met als voorbeeld de creatinine clearance.
De functionele regio's van een nefron
Het nefron is de functionele eenheid van de nier en bestaat uit de volgende regio's:
Glomerulus (Kapsule van Bowman): Dit is de plaats waar het bloed wordt gefilterd om een ultrafiltraat (pre-urine) te vormen. De snelheid waarmee dit gebeurt, noemt men de Glomerular Filtration Rate (GFR).
Proximale tubulus: In dit deel worden de essentiële nutriënten (zoals glucose en aminozuren) vanuit het filtraat terug in het bloed opgenomen (gereabsorbeerd).
Lus van Henle: Deze lus bestaat uit een dalend en een stijgend deel . In de dalende lus wordt voornamelijk water gereabsorbeerd, terwijl in de stijgende lus zouten via actief transport worden teruggehaald uit het filtraat.
Distale tubulus: Hier vindt een hormoon-gereguleerde opname plaats van water en zouten (bijvoorbeeld beïnvloed door het Atrial Natriuretic Peptide, ANP). Tevens vindt hier de secretie van overtollig kalium (K+) plaats.
Verzamelbuis (Collecting tubule/duct): Dit laatste deel is primair verantwoordelijk voor de opname van water, sterk gereguleerd door het anti-diuretisch hormoon (ADH), en speelt eveneens een rol in de uitscheiding van K+.
Renale clearance van een stof
Clearance is de functionele maat voor de uitscheidingscapaciteit van de nier voor een specifieke stof. Het definieert het volume bloedplasma dat per tijdseenheid volledig van een bepaalde stof wordt 'geklaard' of gezuiverd en vervolgens in de urine terechtkomt;
C_x = ([X]_{urine} \times V) / [X]_{plasmaArt}
In deze formule is [X] de concentratie van de stof en staat V voor het urinedebiet (volume urine per tijdseenheid, uitgedrukt in ml/min)
Creatinine clearance als maat voor nierfunctie
Om de daadwerkelijke werking van de nieren (de GFR) te berekenen in de klinische praktijk, gebruikt men vaak de creatinine clearance (C_{cr}). Creatinine is een uitstekende endogene (lichaamseigen) merker omdat het een vast afbraakproduct is van phosphocreatine uit de spieren; de aanmaak is dus relatief constant en afhankelijk van de spiermassa.
C_{cr} = ([creatinine]_{urine} \times V) / [creatinine]_{plasmaArt} .
Bij een gezond persoon ligt de normale waarde van de creatinine clearance (en dus de GFR) rond de 125 ml per minuut.
H34. GLOMERULAR FILTRATION (GF) EN RENAL BLOOD FLOW (RBF)
1) Bespreek de parameters die de glomerulaire filtratie rate (GFR) bepalen, inclusief formule, en de re-absortie in het peritubulaire systeem.
Parameters en de GFR formule
De Glomerular Filtration Rate (GFR) wordt bepaald door de wet van Ernest Starling;
GFR = K_f \times P_{UF} .
doorlaatbaarheid van het bloedvat (K_f)
netto ultrafiltratiedruk (P_{UF} )
Uitgebreid wordt dit geschreven als: GFR = K_f \times [(P_{GC} + \pi_{BC}) - (P_{BC} + \pi_{GC})]
P_{GC} (hydrostatische druk capillair) = bloeddruk in de glomerulaire capillair
P_{BC} (hydrostatische druk Bowman) = tegendruk in het kapsel van Bowman
\pi_{GC} en \pi_{BC}(oncotische drukken) = osmotische gradiënt veroorzaakt door eiwitten; omdat eiwitten normaal niet worden gefilterd, is er geen eiwit in het kapsel van Bowman, waardoor \pi_{BC} verwaarloosbaar (nul) is
K_f (filtratiecoëfficiënt) = doorlaatbaarheid; bedraagt ongeveer 12,5 ml/min per mmHg, wat resulteert in een normale GFR van zo'n 125 mL/min
De fysieke filter zelf is opgebouwd uit gefenestreerd capillair endotheel, een negatief geladen basale membraan (dat eiwitten afstoot) en podocyten met "slit pores".
Re-absorptie in het peritubulaire systeem
Het peritubulaire capillaire netwerk, dat zich stroomafwaarts na de efferente arteriole bevindt, volgt exact dezelfde wetmatigheid van Starling voor de uitwisseling van vocht.
De netto druk (P_{UF}) is hier echter in tegengestelde richting, waardoor de krachten niet langer in het voordeel van filtratie werken, maar juist zorgen voor de absorptie (opname) van water en oplosbare stoffen in de bloedbaan.
2) Bespreek de renale plasma flow (RPF) inclusief mechanisme van regulatie en effect ervan op de glomerulaire filtratie rate (GFR).
Renale Plasma Flow en de relatie met GFR
De GFR is sterk afhankelijk van de bloedtoevoer in de glomerulaire capillairen en is dus direct gekoppeld aan de Renal Plasma Flow (RPF).
RPF vertegenwoordigt het plasmagedeelte van het bloed dat de nier passeert, berekend met de formule: RPF = (1 - hematocriet) \times RBF (Renal Blood Flow). De RBF bedraagt ongeveer 20% van de totale cardiac output.
De verhouding tussen de effectief gefilterde hoeveelheid en de plasma flow is de filtratiefractie: FF = GFR / RPF.
Mechanismen van regulatie en effect op de GFR
Zowel de GFR als de RPF worden fundamenteel gereguleerd door de systemische bloeddruk en door wijzigingen in de weerstand (vasoconstrictie of vasodilatatie) van de afferente en efferente arteriolen.
Myogene autoregulatie: Gladde spiercellen rond de glomerulaire capillairen treden op als druksensoren en passen zelfstandig de diameter aan.
Tubuloglomerulaire feedback (Renine-Angiotensine): De "macula densa" cellen in het juxtaglomerulair apparaat detecteren de natriumconcentratie in het filtraat. Een te lage natriumwaarde triggert "granular cells" om renine vrij te stellen. Dit leidt (via angiotensine II) tot vasoconstrictie, voornamelijk van de efferente arteriole, wat de GFR beïnvloedt.
Orthosympatisch zenuwstelsel: De nier wordt enkel door het orthosympatisch stelsel geïnnerveerd. Vrijstelling van noradrenaline veroorzaakt vasoconstrictie, wat leidt tot een afname van de GFR.
Atrial Natriuretic Peptide (ANP): Dit hormoon wordt bij een hoge bloeddruk door de atria van het hart vrijgesteld en veroorzaakt vasodilatatie van zowel de afferente als efferente arteriolen, wat resulteert in een toename van de GFR.
H35. NA-TRANSPORT
1) Bespreek mechanisme en functie van Na transport in de proximale tubule (inclusief glucose als voorbeeld) en de connecting/cortical collecting tubule (inclusief regulatie door aldosterone).
Mechanisme en functie van Na-transport in de proximale tubule (en glucose)
Functie: Het transport van natrium is hier primair gericht op het terug opnemen (absorberen) van essentiële nutriënten uit het filtraat (pre-urine). Daarnaast is het cruciaal voor de regulatie van het extracellulaire vloeistofvolume en osmolaliteit, aangezien water (via osmose) de reabsorptie van natrium volgt.
Mechanismen: Het transport omvat een combinatie van actieve en passieve processen:
Actief transport: Dit vereist energie en gebeurt tegen de gradiënt in via de Na-K-ATPase pomp, en via gekoppeld transport (symporters en antiporters) aan de luminale zijde.
Passief transport: Dit gebeurt via diffusie (volgens de gradiënt) en osmose/solvent drag.
Routes: Het transport is hoofdzakelijk transcellulair (door de epitheelcel heen via Na-gemedieerd transport). In het eerste deel van de tubule vindt er ook paracellulair transport plaats, waarbij er sprake is van een passieve "backleak" van Na vanuit het interstitium terug naar het lumen (tot wel 1/3 van het gereabsorbeerde Na).
Voorbeeld Glucose (SGLT):
In een gezonde nier wordt glucose in de proximale tubule volledig (100%) gereabsorbeerd via de Sodium-glucose transporter (SGLT), waarbij de opname van glucose direct gekoppeld is aan de actieve opname van natrium.
Er is echter een transportlimiet. Bij een plasmaconcentratie boven de 200 mg/dl geraken de transporters verzadigd en komt glucose in de urine terecht.
Omdat glucose een osmotisch deeltje is, houdt het water vast in het tubulaire lumen. Hierdoor daalt de waterreabsorptie, wat leidt tot een pathologische osmotische diurese (bijvoorbeeld bij niet-gecontroleerde diabetes).
Na-transport in de connecting/cortical collecting tubule en Aldosterone
Mechanisme (ENaC): In de connecting en cortical collecting tubule (CCT) gebeurt de Na-reabsorptie specifiek via de epithelial Na channels (ENaC). Dit zijn spanningsongevoelige natriumkanalen.
Functie en Regulatie door Aldosterone
Aldosterone is een mineraalcorticoïd (een steroïdhormoon uit de bijnier) waarvan de afgifte onder meer gestimuleerd wordt door Angiotensine II.
Omdat het een steroïdhormoon is, beïnvloedt het lokaal de gen-expressie in de cel. Aldosterone stimuleert direct de synthese van nieuwe ENaC-kanalen en verhoogt tevens de activiteit van de Na/K-ATPase pompen.
Het uiteindelijke resultaat is een sterke toename in de reabsorptie van natrium (en dus water) uit het filtraat.
Naast het terughalen van natrium, stimuleert aldosterone tegelijkertijd ook de secretie (uitscheiding) van kalium (K+) naar de urine.
Klinische noot: Cortisol kan ook de ENaC-kanalen stimuleren, maar wordt normaal gesproken geïnactiveerd door het enzym 11b-HSD2. Bij een remming van dit enzym of een zeer hoge cortisolconcentratie ontstaat er excessieve Na- en waterreabsorptie.
H38. URINE CONCENTRATIE
1) Geef formule voor de water clearance en bespreek het mechanisme voor de concentratie van urine in de lus van Henle en inner medullary collecting duct (inclusief regulatie door AVP of anti-diuretisch hormoon).
Formule voor de water clearance
De water clearance (C_{H_2O} ) berekent men door de osmolaire clearance af te trekken van het urinedebiet: C_{H_2O} = V - C_{osm}.
De osmolaire clearance (C_{osm}) zelf wordt berekend als: (U_{osm} \times V) / P_{osm} , waarbij U_{osm} de urine-osmolariteit is, V het urinedebiet (volume per tijdseenheid), en P_{osm} de plasma-osmolariteit.
Een negatieve waarde voor de water clearance betekent dat er zuiver water aan de urine wordt onttrokken, wat resulteert in urine die sterker geconcentreerd is dan het bloedplasma (osmolariteit hoger dan de plasmawaarde van ~310 mOsm/kg).
Een positieve waarde betekent dat er zuiver water aan het bloedplasma wordt onttrokken, wat resulteert in sterk verdunde urine.
Concentratiemechanisme in de lus van Henle
De concentratie en latere verdunning van de pre-urine verandert continu naarmate deze door de verschillende segmenten van de lus van Henle stroomt.
Dalende lus (Thin descending loop): Dit segment brengt expressie van AQP1 waterkanalen tot stand en is hierdoor zeer permeabel voor water, maar ondoorlaatbaar voor NaCl en ureum. Door de hyperosmotische omgeving van het omliggende interstitium diffundeert water naar buiten (reabsorptie), waardoor de osmolaliteit van het filtraat in de tubulus sterk toeneemt.
Dunne stijgende lus (Thin ascending loop): Dit deel bevat geen aquaporines en is dus ondoordringbaar voor water. Omdat het filtraat nu zeer sterk is geconcentreerd, is er meer NaCl in het lumen dan in het omliggende interstitium. Dit leidt tot een passieve flux (reabsorptie) van NaCl naar het interstitium.
Dikke stijgende lus (Thick ascending loop): Ook dit segment is volledig impermeabel voor water door de afwezigheid van aquaporines. Hier vindt actieve reabsorptie van NaCl uit het lumen plaats. Dit proces zorgt ervoor dat de osmolaliteit in de stijgende lus weer afneemt, wat tegelijk helpt om de sterke osmotische gradiënt in het interstitium in stand te houden.
Concentratie in de Inner Medullary Collecting Duct en regulatie door ADH (AVP)
De uiteindelijke, finale concentratie van de urine wordt in dit distale segment bepaald.
Dit proces is sterk afhankelijk van de gereguleerde reabsorptie van water in de medullary collecting ducts.
Het anti-diuretisch hormoon (ADH), ook wel arginine-vasopressine (AVP) genoemd, is de sturende factor.
Een stijging van ADH in het plasma stimuleert de inbouw van extra waterkanalen (Aquaporine type 2, AQP2) in de apicale celmembranen van dit segment.
Meer AQP2 resulteert in een hogere waterpermeabiliteit, waardoor er massaal water wordt gereabsorbeerd en de urine maximaal wordt geconcentreerd.
H39. ROL NIER BIJ ZUUR-BASE BALANS
1) Geef de rol en werkingsmechanisme van de nier bij de regulatie van het zuur-base evenwicht.
De rol van de nier bij het zuur-base evenwicht
De nieren werken samen met chemische buffers in het bloed (voornamelijk bicarbonaat, HCO_3^-) en de longen (die CO_2 uitademen) om de zuurtegraad van het lichaam strikt te reguleren. Een plasma-pH onder de 6.9 of boven de 7.8 is immers dodelijk.
Het lichaam produceert dagelijks metabolische zuren. De specifieke taak van de nier is om dagelijks ongeveer 70 mmol H^+ ionen uit te scheiden via ongeveer 1,5 liter urine.
Tegelijkertijd genereert de nier dagelijks ongeveer 70 mmol nieuw bicarbonaat (HCO_3^-) om de verbruikte buffers in het bloedplasma weer aan te vullen.
Het fysiologische probleem en de oplossing
Indien de nieren 70 mmol vrije H^+ ionen zouden oplossen in 1,5 liter water, zou dit een extreem lage en weefselbeschadigende pH van ongeveer 1.3 opleveren.
De nieren kunnen urine fysiologisch echter maar aanzuren tot een minimale pH van 4.4.
Het werkingsmechanisme is daarom sterk afhankelijk van specifieke buffermechanismen in het tubulaire lumen om de H^+ ionen te binden, zodat ze veilig in de urine kunnen worden uitgescheiden zonder de pH-limiet te overschrijden.
Werkingsmechanismen voor H^+ excretie en HCO_3^- generatie
De nier gebruikt drie primaire mechanismen om dit zuur in de urine te bufferen en uit te scheiden:
Titreerbare zuren: H^+ ionen worden uitgescheiden door ze in het tubulaire lumen te binden aan aanwezige titreerbare zuren, zoals fosfaat, urinezuur (uric acid) en creatinine. De effectiviteit en mate van deze uitscheiding is afhankelijk van de actuele pH van de pre-urine.
Ammonium excretie: De nier maakt actief ammoniak (NH_3) aan, voornamelijk in de proximale tubulus. Dit NH_3 wordt in het lumen gesecreteerd waar het een H^+ ion bindt om ammonium (NH_4^+) te vormen. Dit ammonium wordt vervolgens met de urine uitgescheiden. Verdere reabsorptie en secretie van deze moleculen vindt nog plaats in de lus van Henle en de medullaire verzamelbuis. Ongeveer 5% van het opgenomen NH_4^+ gaat overigens via het hepatorenaal mechanisme naar de lever.
Excretie van carboxylaten: Het uitscheiden van organische anionen zoals carboxylaten (bijvoorbeeld acetoacetaat of beta-hydroxybutyraat, beter bekend als ketonlichamen) helpt eveneens bij de zuureliminatie. Dit mechanisme wordt extra belangrijk bij ernstige metabole verzuring, zoals bij keto-acidose, waarbij grote hoeveelheden van deze ketonlichamen in de urine terechtkomen. Via ditzelfde actieve secretiemechanisme ontdoet de nier zich ook van diverse medicijnen (farmaca).
H40. CONTROLE ZOUT-WATER BALANS
1) Bespreek de mechanismen in de nieren die de osmolariteit en het volume van het effectief circulerend volume (bloedplasma) in balans houden.
Sensoren voor de zout- en waterbalans
De nieren regelen de homeostase van het bloedplasmavolume (het extracellulair circulerend volume) en de osmolariteit aan de hand van twee soorten sensoren:
osmolariteit-sensoren: detecteren de osmolariteit van het bloedplasma in het centraal zenuwstelsel
volume-sensoren: zowel de "high pressure" als de "low pressure" baroreceptoren detecteren veranderingen in het bloedplasmavolume
De vier effectormechanismen in de nier
Deze sensoren sturen de renale adaptatie aan via vier primaire effectorwegen;
1. Het Renine-Angiotensine-Aldosteron pad
Dit hormoonsysteem is sterk betrokken bij de natriumreabsorptie.
Aldosteron stimuleert de synthese van epitheliale natriumkanalen (ENaC) in de cortical collecting tubule (CCT).
Deze toename in ENaC leidt tot extra Na-reabsorptie, wat op zijn beurt resulteert in een toename van het extracellulaire vloeistofvolume (ECF) en een stijging van de bloeddruk.
2. De orthosympatische divisie van het autonoom zenuwstelsel
De orthosympatische stimulatie heeft een direct effect: het veroorzaakt vasoconstrictie (waardoor de Glomerular Filtration Rate of GFR daalt) en het stimuleert direct de Na+-reabsorptie.
Indirect stimuleert het orthosympatisch zenuwstelsel ook de verdere vrijstelling van renine.
3. Regulatie van AVP / ADH
Zowel de osmoreceptoren als de baroreceptoren (via de hypothalamus-hypofyse as) sturen de afgifte van Arginine-Vasopressine (AVP), ook gekend als het anti-diuretisch hormoon (ADH).
Dit hormoon wordt vrijgesteld vanuit de achterste kwab van de hypofyse (posterior lobe pituitary gland) en is cruciaal voor de reabsorptie van water en dus het behoud van het volume en de osmotische waarde.
4. Atrial Natriuretic Peptide (ANP)
Dit peptide wordt vrijgesteld door de atria van het hart, specifiek wanneer er een volumetoename is (een toename van het effectief circulerend volume).
Bij een daling in het volume wordt de afscheiding van ANP logischerwijs verminderd.