Đột biến gen và các bệnh phân tử ở người.
I. Đột Biến Gen
*Khái niệm:
* Đột biến gen là những thay đổi trong cấu trúc phân tử ADN.
* Những thay đổi này có thể dẫn đến sản phẩm bất thường, hoặc không tổng hợp, tổng hợp thiếu, hoặc thừa sản phẩm.
* Gây ra bất thường cho cơ thể, trường hợp nặng là bệnh di truyền phân tử.
*Phân loại đột biến gen:**
Căn cứ vào biến đổi của phân tử ADN:*
* Khuyết nucleotid: mất một hoặc vài nucleotid.
* Thêm nucleotid: thêm một hoặc vài nucleotid.
* Thay thế nucleotid: một nucleotid bị thay bằng nucleotid khác.
* Đảo nucleotid: nucleotid trong một đơn vị mã bị đảo.
* Đột biến sai nghĩa (đồng nghĩa): Thay thế nucleotid dẫn đến thay thế acid amin.
* Đột biến khung: Mất hoặc thêm nucleotid không là bội số của 3.
Căn cứ vào loại tế bào:*
* Đột biến ở tế bào tạo giao tử: di truyền được.
* Đột biến ở tế bào sinh dưỡng: không di truyền được.
Căn cứ vào biến đổi số lượng hay chất lượng protein:*
* Đột biến chất lượng: thay đổi cấu trúc protein.
* Đột biến số lượng: thay đổi ở gen điều chỉnh hoặc vùng khởi đầu.
Căn cứ vào tính chất của protein:*
* Đột biến gen ảnh hưởng tới protein không phải enzyme.
* Đột biến gen ảnh hưởng tới protein là enzyme.
Căn cứ vào nguyên nhân đột biến*
* Đột biến tự nhiên
* Đột biến cảm ứng
Căn cứ vào kiểu tác động của gen*
* Đột biến đơn gen
* Đột biến đa gen
* Đột biến đa nhân tố
II. Đột Biến Gen Liên Quan Đến Bất Thường Của Phân Tử Protein Không Phải Enzyme: Bệnh Hemoglobin và Rối Loạn Các Yếu Tố Đông Máu
1. Đột biến gen liên quan đến bệnh của hemoglobin
Cấu tạo của hemoglobin (Hb) và các gen tổng hợp chuỗi globin:*
* Hb gồm 4 chuỗi globin và 4 phân tử Hem.
* Có các chuỗi polypeptid khác nhau: ζ, ε, γ, α, β, δ.
* Gen cho chuỗi ζ, ε, γ, δ, β nằm trên NST số 11.
* Gen cho chuỗi α, ζ nằm trên NST số 16.
Bệnh của Hemoglobin do bất thường chất lượng hemoglobin:
Bệnh do thay thế một acid amin:*
* Bệnh hemoglobin S (HbS - bệnh hồng cầu liềm): Thay thế acid glutamic bằng valin ở mã thứ 6 của gen β globin.
* Bệnh hemoglobin C (HbC): Thay thế acid glutamic bằng lyzin ở mã thứ 6 của gen β globin.
* Bệnh HbE: Thay thế acid glutamic bằng lyzin ở mã thứ 26 của gen β globin.
Chứng Methemoglobin:*
* Do thay đổi Fe2+ thành Fe3+ trong hemoglobin.
* Do đột biến thay thế Histidin bằng Tyrozin ở các vị trí khác nhau trong chuỗi globin.
Một số loại Hb khác do thay thế một acid amin:* Hb D, Hb Q, Hb Ottawa, Hb Zurich, Hb Bushwick.
Bệnh Hemoglobin do bất thường số lượng chuỗi globin (Thalassemia):*
Bệnh α thalassemia:* Giảm hoặc không tạo thành chuỗi α globin.
alen lặn NST thường
Khuyết đoạn 16 mất 2 gen α
Bệnh β thalassemia:* Giảm hoặc không tạo thành chuỗi β globin.
alen lặn NST thường
β Globin trên NST số 11 đột biến
III. Đột Biến Gen Gây Rối Loạn Các Yếu Tố Đông Máu
1. Hemophilia A (bệnh ưa chảy máu A):
* Thiếu hoặc không có yếu tố VIII.
* Gen quy định yếu tố VIII nằm trên NST X.
* Bệnh di truyền lặn liên kết NST X.
2. Hemophilia B:
* Thiếu hoặc không có yếu tố IX.
* Gen quy định yếu tố IX nằm trên NST X.
* Bệnh di truyền lặn liên kết NST X.
IV. Bệnh Rối Loạn Chuyển Hóa Bẩm Sinh (Inborn Errors of Metabolism)
* Mọi chuyển hóa cần enzyme.
* Thiếu enzyme gây rối loạn chuyển hóa.
1. Hậu quả chung do thiếu hụt enzym:
* Chất không được chuyển hóa, tích tụ gây độc.
* Thiếu sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa.
2. Đột biến gen gây rối loạn chuyển hóa bẩm sinh:
Bệnh Phenylxeton niệu (phenylketonuria - PKU):*
Do thiếu hụt enzyme chuyển hóa phenylalanin.
Thể kinh điển (Classic Phenylketonuria):
thiếu PAH không chuyển hoá phenylalanin thành tyrozin gây ứ đọng phenylalanin trong máu, dịch não, mô thần kinh.
Di truyền gen lặn NST thường
Điều trị: ăn chế độ ăn nghèo phenylalanin
Thể Phenylxeton niệu khác:*
* Xảy ra do rối loạn các enzym sản xuất yếu tố BH4 (tetrahydrobiopterin) cần thiết cho hoạt động của enzym phenylalanine hydroxylase (PAH).
*b. Bệnh tích Oxalat:**
* Có thể dẫn đến sỏi thận (20-70% trường hợp sỏi thận).
* Cơ chế: Do sự chuyển hóa bất thường của các chất:
* Serin -> Etanolamin -> Acid glycolic -> Acid glyoxilic -> Acid formic/Acid oxalic.
* Glycin -> Acid glyoxilic -> Acid oxalic.
* Acid L. ascorbic (từ thức ăn) -> Acid oxalic.
* Oxalat canxi tích tụ gây sỏi thận/sỏi đường tiết niệu.
* Hàm lượng oxalat huyết thanh tăng cao.
* Biểu hiện bệnh đa dạng.
*c. Bệnh Galactose huyết (Galactosemia):**
* Là bệnh rối loạn chuyển hóa carbohydrat phổ biến nhất.
* Gồm 3 loại rối loạn bẩm sinh:
Thiếu hụt Galactose-1-phosphate uridyl transferase:* Gây bệnh galactose huyết thể cổ điển (đục nhân mắt, chậm trí tuệ, xơ gan).
Thiếu hụt Galactokinase:* Gây đục nhân mắt.
Thiếu hụt UDP-epimerase:* Hiếm gặp nhất.
* Galactose bình thường được chuyển hóa thành glucose ở gan.
* Các bất thường enzym trong quá trình này gây bệnh.
* Biểu hiện: Bú kém, bỏ bú, vàng da, xuất huyết dưới da, tiêu chảy, nôn mửa.
* Sàng lọc: Tuần 1 sau sinh, trích gót chân.
* Ngoài ra còn có các bệnh rối loạn chuyển hóa khác.
*d. Bệnh Porphyrin (Porphyrias):**
* Là bệnh do thiếu hụt enzym trong quá trình tổng hợp hem.
* Di truyền theo nhiều kiểu gen.
* Phân loại theo vị trí quá sản và ứ đọng sản phẩm porphyrin (gan hoặc hồng cầu).
Cơ chế điều chỉnh sinh tổng hợp Hem:*
* Hem được tổng hợp chủ yếu ở tế bào hồng cầu và gan.
* Điều chỉnh theo cơ chế kìm hãm phản hồi.
Bệnh porphyrin cấp thuộc về gan:*
* Ví dụ: Bệnh porphyrin cấp từng cơn (AIP).
* Biểu hiện: Đau bụng cấp, nôn mửa, rối loạn tâm thần.
* Do thiếu hụt enzym HMB synthase.
Bệnh porphyrin thuộc hồng cầu:*
* Ví dụ: Bệnh porphyrin bẩm sinh thuộc hồng cầu (CEP).
* Biểu hiện: Da nhạy cảm ánh sáng, thiếu máu tan máu, răng màu nâu đỏ.
* Do thiếu hụt enzym uroporphyrinogen III synthase.
*Các bệnh khác:**
* Bệnh tích Sphingolipid.
* Rối loạn chuyển hóa collagen.
* Bệnh tạo xương bất toàn (OI).
* Hội chứng Ehlers-Danlos.