Nevi e melanomi
Prof.ssa Gafà
Melanociti
I melanociti sono cellule dendritiche che derivano dalla cresta neurale e sono responsabili della pigmentazione cutanea. Queste cellule sono localizzate nell'epidermide basale, mentre la membrana basale separa i melanociti dal derma.
Nevi: Definizione e classificazione
I nevi sono proliferazioni tumorali benigne di melanociti e presentano una notevole variabilità clinica, istopatologica e molecolare. Possono essere distinti in congeniti o acquisiti:
Nevi Congeniti
I nevi congeniti si presentano dalla nascita o entro il primo anno di vita. Si stima che siano rari, rappresentando circa l'1% dei neonati, e sono generalmente lesioni singole. Sono più comuni nei maschi e si localizzano principalmente sul tronco, seguiti da estremità e regione testa-collo. Maggiore è la dimensione di un nevo congenito, maggiore è il rischio di trasformazione in melanoma, pertanto è fondamentale un attento monitoraggio.
Classificazione dei nevi congeniti
Nevo congenito piccolo: diametro < 1,5 cm, caratterizzato da una macula lievemente pigmentata e ben circoscritta, che col tempo tende a rilevarsi e diventare più scura.
Nevo congenito intermedio: diametro compreso tra 1,5 e 20 cm.
Nevo congenito gigante: dimensioni dai 20 cm a oltre 60 cm, raro, con caratteristiche piane e aree multiple rilevate.
Rischio di melanoma
Il rischio di insorgenza di melanoma nei primi 5 anni di vita è circa del 4%. L'atteggiamento clinico suggerito è un follow-up periodico o, se possibile, escissione chirurgica nei primi mesi di vita.
Nevi Acquisiti
I nevi acquisiti insorgono dopo il quarto anno di vita, comunemente durante la seconda o terza decade e generalmente hanno dimensioni inferiori a 0,8 cm. Rappresentano il 98% di tutti i nevi e sono diffusi nella popolazione caucasica. La loro frequenza aumenta con l'età, con un rendimento crescente durante l'infanzia e l'adolescenza e un plateau intorno ai 50 anni. Negli anziani si osserva una diminuzione dei nevi.
Caratteristiche dei nevi acquisiti
Possono insorgere in tutti i distretti cutanei, con predilezione per il tronco, inclusi sedi acrali e apparato ungueale.
I nevi acquisiti sono caratterizzati da:
Lesione simmetrica, piatta (nevo giunzionale) o rilevata (nevo composto e intradermico) con aspetto cupoliforme, verrucoso o papillomatoso con margini regolari e pigmento distribuito uniformemente.
Fattori di rischio e eziopatogenesi
I nevi melanocitici acquisiti possono essere influenzati da fattori genetici e ambientali, tra cui l'esposizione a radiazioni ultraviolette. L'eziopatogenesi non è del tutto chiara, ma è stato osservato un numero più elevato di nevi nei soggetti con fenotipo chiaro. La maggior parte dei nevi acquisiti presenta mutazioni del gene BRAF, il quale è coinvolto nella trasmissione del segnale delle chinasi RAS, RAF, MEK, e ERK, noti come Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK). Questa via di segnale intracellulare regola la proliferazione e la sopravvivenza cellulare.
Proliferazione melanocitaria e storia naturale
L'incremento del numero di melanociti lungo lo strato basale dell'epidermide porta a:
Aggregazione in nidi o teche (nevo giunzionale).
Proliferazione nei derma (nevo composto).
Perdita progressiva della componente giunzionale (nevo intradermico).
Completa scomparsa del nevo sostituito da tessuto collagene o adiposo.
Modificazioni macroscopiche
Nevo giunzionale: lesione piana pigmentata (macula) e non palpabile.
Nevo composto e intradermico: tendenza progressiva a rilevarsi sul piano cutaneo e a perdere la pigmentazione.
Alcuni nevi tendono a rimanere nella stessa fase evolutiva nel tempo.
Diagnostica istologica dei nevi
Caratteristiche indicative di lesione benigna:
Simmetria: la proliferazione melanocitaria è considerata simmetrica se si valuta lungo un asse passante per il centro della lesione.
Assenza di atipie: i melanociti disposti in nidi o teche alla giunzione dermo-epidermica sono privi di atipia citologica e mostrano pigmentazione variabile.
Bassa attività mitotica: nel derma si osserva una scarsa o assente attività mitotica.
Assenza di spreading pagetoide: segno di benignità.
Maturazione: con l'accrescimento in profondità nel derma, la cellula melanocitaria si riduce di dimensioni e il citoplasma assume una forma simil-fusata, evidenza di maturazione cellulare del melanocita.
Nevo Giunzionale
Il nevo giunzionale presenta melanociti aggregati in nidi, distribuiti regolarmente alla giunzione dermo-epidermica. La proliferazione melanocitaria è localizzata alla giunzione dermo-epidermica e non è associata a reazione fibrosa circostante.
Nevo Composto
Nevo composto con melanociti aggregati in nidi sia alla giunzione dermo-epidermica sia nel derma papillare. Presenta maturazione dei melanociti ed è il tipo più comune, con due componenti, quella dermica e quella giunzionale.
Nevo Intradermico
Il nevo intradermico ha melanociti di forma rotondeggiante e ovalare, uniformi per dimensioni e conformazione, localizzati esclusivamente nel derma. Può essere rilevato, cresce lentamente, ha un diametro < 1 cm, è pigmentato e spesso associato a peli. Dal punto di vista istopatologico, si possono riconoscere cluster di melanociti associati a strutture annessiali dermiche, e frequente è la fibrosi dermica che separa la proliferazione nevica dall'epidermide.
Diagnostica istologica comparativa con melanoma
Asimmetria: se presente è indice di malignità.
Spread pagetoide: presenza di cellule singole o gruppi aggregati oltre la giunzione dermo-epidermica è un segnale di sospetto.
Confluenza delle teche: una confluenza delle teche giunzionali o dermiche è indice di irregolarità della crescita neoplastica e può essere allarmante per melanoma.
Marcatori immunoistochimici per le lesioni melanocitarie
Non esistono marcatori completamente utili per distinguere le lesioni melanocitarie benigne da quelle maligne, ma alcuni possono essere utili:
SOX-10 e MITF: utilizzati per valutare la riattivazione o la malignità delle vostre lesioni.
Mart-1, S-100: da utilizzare con cautela, poiché nella metastasi di melanoma non tutti i casi possono risultare positivi per questi marcatori.
Melanoma
Definizione
Il melanoma maligno è una neoplasia maligna che origina dai melanociti ed è capace di svilupparsi in ogni distretto cutaneo dove sono presenti melanociti.
Il melanoma cutaneo rappresenta circa l'85% di tutti i casi, il restante 15% si verifica in altre localizzazioni come mucose, occhi e meningi.
Incidenza e Mortalità
L'incidenza di melanoma sta aumentando, con notevoli variazioni nella mortalità in tutto il mondo. La mortalità è stata stabilizzata negli anni '70 nei paesi ad alta incidenza, con un'ulteriore prognosi migliorata dovuta a diagnosi precoce.
Statistiche di Incidenza Globali
In tutto il mondo, il melanoma è il 19° cancro più comune, con circa 232.000 nuovi casi diagnosticati nel 2012, rappresentando il 2% di tutti i tumori.
Le regioni con l'incidenza più alta sono Australia e Nuova Zelanda, seguite da Europa settentrionale e nordamericana.
Diagnosi del melanoma - criteri ABCDE
Un nevo deve essere considerato sospetto per malignità se presenta:
A: Asimmetria (forme irregolari rispetto ai nevi benigni).
B: Bordi irregolari.
C: Colore disomogeneo.
D: Diametro aumentato in genere > 6 mm.
E: Evoluzione rapida nel tempo.
Approccio Clinico
Nel caso di cambiamenti morfodimensionali o di segni dermatoscopici predittivi di crescita, è importante decidere se monitorare la lesione o procedere all'escissione chirurgica. Le lesioni sospette devono essere sottoposte a biopsia escissionale.
Eziologia
La patogenesi del melanoma coinvolge l'esposizione alle radiazioni ultraviolette come fattore principale, insieme alla predisposizione genetica e a fattori fenotipici.
Alterazioni Genetiche
Le mutate nel melanoma comprendono alterazioni a carico dei geni BRAF, NRAS, e KIT, ciascuna con implicazioni terapeutiche specifiche. Le mutazioni BRAF rappresentano circa il 40-50% dei melanomi, ognuna associata a una proliferazione cellulare incessante e incontrollata.
Trattamento del melanoma
Terapia mirata
I trattamenti mirati, come l'uso di inibitori selettivi (vemurafenib e dabrafenib) sono raccomandati nei pazienti con mutazione BRAF V600E.
Immunoterapia
L'immunoterapia si occupa di manipolare il sistema immunitario per riconoscere e combattere il melanoma. In pazienti con mutazioni BRAF, si possono considerare sia le terapie mirate che l'immunoterapia.
Prognosi
La sopravvivenza nel melanoma è correlata allo stadio della malattia. Il livello di invasione (livelli di Clark e spessore di Breslow) sono fattori critici nella prognosi.