Sinalização em Celulas T
Respode um estimulo num agoinsta e responde
Uma das possiveis vias envolve NFkB
Mais concentração de agonista supostamente a celula responde mais até um plateu. Em algumas situações pode induzir apopetose.
Um agonista de um linfocito T é outra célula - pode responder À presença de antigenios, uma resposta não é linear.
Imunidade inata: primeira resposta a um conjunto de patogenios de uma maneira ampla. Celulas do nosso corpos reconhece bacterias externas ao nosso organismo.
Macrofagos, monocitos - reconhecimento do que é estranho de forma geral, celulas mieloides, que depois interagens com celulas mais especializadas.
Células T helper: auxiliam na ativação de outras células do sistema imunológico.
Células T citotóxicas: responsáveis pela destruição de células infectadas ou tumorais.
Interação com células B: podem estimular a produção de anticorpos, proporcionando uma resposta específica e eficaz contra antígenios.
Quando entra um patogenio diferente respondemos com por exemplo fagocitose
Familias de reconhecimento de padrões, fatores:
Toll
NOD
RIG-I
Lectina tipo C
etc
recetores que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos, ativando assim vias de sinalização que levam à resposta imune.
TLR (Toll-like Receptors) - Receptores que detectam componentes específicos de patógenos, como lipopolissacarídeos e RNA viral.
Particulas virais interagem com a celula e entram dentro da celulas e sequestram para aprodução de particulas virais
Bacterias também são intracelulares algumas
Nesse caso o reconhecimento, como é que são reconhecidas estas bacterias a infetar.
Atraves de moleculas MHC
locus multialelicas, hla - classe a b e c- MCH-I; depois class d e -MHCII herdeatibilidade tem várias combinações e os da classe dois são dimeros - diversificação
marcam produtos de degradação da celula, para serem expressas a suprefice, estão sempre ocupadas com peptidos. Apresentam à suprefície especies diferentes. Invasão de um virus faz com que os marcadores demonstrem que algo está mal na celula, deixa de ter peptidos proprios.
Atravez dos peptidos, o linfocito T vai reconhecer um peptidoda MHC e vai reagir.
Uma celula com MHC errado é reconhecido por Natural Killers, mas também as destroi se não encontrar qualquer MHC.
Numa infeção vamos ter muitos peptidos diferentes que encaixam nas cavidades normal do MHC. Para a mesma infeção, como é uma bacteria, para populações diferentes, pessoas podem não acumudar os mesmo peptidos.
Grande turnover de linfocitos T com reconhecimentos T diferentes, pelo que em certa altura poderá haver linfocitos T com menor afinidade para reconhecer os peptidos da bacteria. Determinada população assim pode ser mais sustetivel a certas doenças. MHC não co-evoluiram nos peptidos das doenças, poderá haver um delay no reconhecimento da doença, esse delay pode levar à infeção total da doença.
Capacidade atravez de cadeias T faz um repertorio de linfocitos T que pode reconhecer tudo. Os linfocitos T têm que selecionar ao que vão responder e quando. Os linfocitos T não podem estar ao mesmo tempo, podem não reponder diretamente onde ha infeção
Grande maioria dos linfocitos T são mais importantes para patrolhar as nossas proprias celulas somaticas.
No caso de grande quantidade de bacterias fagocitam os microbios.
O reconhecimento tem riscos. Quando ha uma primera infeção corremos o risco e se sobrevivemos criamos uma memoria. Numa vacina, não criamos linfocitos c, eles já existem, nos vamos selecionar os linfocitos com maior afinidade e são propagados, depois morrem mas fica a memoria que permite uma resposta mais rápida e eficiente numa segunda exposição ao patógeno.
Macrofagos fagocitou o macrofago e apresenta as proteinas à supreficie e demonstra-as ao linfocito T com afinidade variavel à proteinas do patogenio, first come first served.
T-cells são gerados no bone marrow mas depois migram para o timo, onde sofrem um processo de maturação, passando por seleção positiva e negativa para assegurar que apenas os linfócitos T que reconhecem adequadamente os antígenos e não reagem contra os próprios tecidos possam ser ativados.
as celulas fagociticas vao se alojar nos ganglios linfaticos à espera onde se transformam em celulas dendriticas à espera de um linfocito T. As dendriticas estimulam NAIVEs
Ativação por IP3 e Ca2+
Por proteina G, uma fosfolipase C ativada IP3 e DAG, isso tudo
PKC - inativação por tripartido - calcio, fosfatiglicerol e fosfatina serina?
inativado por PS. Onde “falta a bolina DAG” o dominio C2 liga-se a calcio e às bolas amarelas. Numa membrana mais composta, o C1 não vai interagir completamente com a membrana, tem de estar o DAG disponivel
Varias proteinas têm dominios diferentes e formam networks.
TCR - ativado por cinases tirosinas com docking de proteinas com SH2
O MHCI são ecenssialmente a apresentar produtos de degradação do citoplasma. pepetidos a celulas leufocitos CD8. Linfocito T liga e destroi a celula
MHCII apresenta ecessialmente produtos das vesiculas com componentes de fagocitose etc. Interage com CD4
CD4 (helper <3)
CD4 tem mecanismo
Uma celula apresenta um peptido e um recetor que o conhece, reconhece zonas não polimorficas de MHCII - ativação
TCR - complexo exterior e sinalização ricas em tirosinas, cadeirsa CD3 complexas e ZAP - sacos de tirosinas
quando o recetor reconhece MHCII e peptido e CD4 ligam-se a MHCII, CD4 está ligada a uma cinase. Essa cinase Lck fosforila as tirosinas. Importante porque - porque o ligando não é supoer especifico. se tivermos uma interação de merda, a interação é pequena e o co-recetor não pode fosforilar as tirosinas, assim como CD4 reconhece zonas conservadas da MHCII, mesmo que a interação for fraca, a sinalização mantem-se e é possivel a fosforilação. (não percebi bem isto)
epois de fosforilados as tirosinas no CD3, ha um acopulamento das ZAP-70.
Os linfocitos T não reconhecem material soluvel, apenas celulas.
As proteinas LAT - proteinas adaptadoras a tirosinas que são fosforiladas por aquele conjunto, como as Sos w Grb2 e promove pathways.
Não responde a maior concentração de agonistas. O agonista do linfocito T é um conjunto de celulas MHCII a apresentar peptidos, numa infeção algums dos peptidos da celula são substituidos pelo do microorganismos e o linfocito t interage com isto, e não com a bacterias. Há mais peptidos especificos mas tb de nao especificos, é uma questão de frequencias, não dá para aumentar essa demonstração. 5 a 10 peptidos reconhecidos.
interações especificas com baixa afidez. a natureza do scaning. Ao reconhecer pode passar a ser apresentado ao da celula seguinte devido à avidez da interação
Isto não é suficiente para ativar um linfocito. Um linfocito têm enomros recetores. Para alem disto precisa de um 2 sinal por um coestimulador, o CD28. Só por si não faz nada, mas com o reconhecimento e sem ligação dos coestimulador n se ativa - Nenergia - celula ativada mas latente, reversivel. Tem de haver ligação CD28 e o seu ligante, o B7.2 na célula apresentadora de antígeno para proporcionar a segunda sinalização essencial à ativação completa do linfócito.
NFkB - faz Fox.
O CD28 ativa a Jun
Fox e fun tem de estar em dimero para transcrição de AP1.
Isto previne ativações em locais errados
há uma seleção do sitio de ativação dos linfocitos. é um processo lento com vias de ativação e transcrição. Depois de estarem completamente ativados, aí sim vão ao local de infeção.
As celulas lá n tem o ligando do estimulador, n é preciso, porque aí ele só vai matar todas as celulas infetadas. Apopetose, degradação interna.
Resposta a Estímulos e Imunidade
Resposta a Agonistas
A resposta a um estímulo por um agonista pode envolver a via NFkB.
A concentração crescente de um agonista leva a uma resposta celular aumentada até um platô. Em algumas situações, pode induzir apoptose.
Um linfócito T responde à presença de antígenos de outra célula, e essa resposta não é linear.
Imunidade Inata
A imunidade inata é a primeira resposta a um conjunto amplo de patógenos.
Células do corpo reconhecem bactérias externas.
Macrófagos e monócitos reconhecem o que é estranho de forma geral e interagem com células mais especializadas.
Células mieloides estão envolvidas nesse reconhecimento.
Células do Sistema Imunológico
Células T helper auxiliam na ativação de outras células do sistema imunológico.
Células T citotóxicas destroem células infectadas ou tumorais.
Interação com células B estimula a produção de anticorpos.
Reconhecimento de Patógenos
A resposta a um patógeno envolve fagocitose.
Famílias de reconhecimento de padrões incluem:
Toll
NOD
RIG-I
Lectina tipo C
Receptores reconhecem padrões moleculares associados a patógenos, ativando vias de sinalização que levam à resposta imune.
TLR (Toll-like Receptors) detectam componentes específicos de patógenos, como lipopolissacarídeos e RNA viral.
Apresentação de Antígenos via MHC
Partículas virais interagem com a célula, entram e são sequestradas para a produção de mais partículas virais.
Bactérias também podem ser intracelulares.
O reconhecimento de bactérias intracelulares é mediado por moléculas MHC.
Os loci MHC são multialélicos (HLA - classes A, B, C para MHC-I; classe D para MHC-II).
Apresentam alta diversidade devido a várias combinações genéticas.
Moléculas MHC marcam produtos de degradação celular para apresentação na superfície.
Estão sempre ocupadas com peptídeos e apresentam diferentes espécies na superfície.
A invasão viral faz com que os marcadores demonstrem que algo está errado na célula.
Um linfócito T reconhece um peptídeo do MHC e reage.
Reconhecimento por Células Natural Killer (NK)
Uma célula com MHC incorreto é reconhecida e destruída por células NK.
Células NK também destroem células que não expressam MHC.
Resposta Imune e Diversidade de Peptídeos
Durante uma infecção, muitos peptídeos diferentes se encaixam nas cavidades do MHC.
Em diferentes populações, pessoas podem acumular peptídeos diferentes para a mesma infecção.
O turnover de linfócitos T com diferentes reconhecimentos T pode levar a linfócitos T com menor afinidade para reconhecer peptídeos bacterianos.
MHC não co-evolui com peptídeos de doenças, resultando em um atraso no reconhecimento da doença.
Linfócitos T e Reconhecimento
Cadeias T criam um repertório de linfócitos T que podem reconhecer tudo.
Linfócitos T devem selecionar a que responder e quando.
A maioria dos linfócitos T patrulha as células somáticas.
Em caso de grande quantidade de bactérias, os micróbios são fagocitados.
Memória Imunológica
O reconhecimento tem riscos; a primeira infecção é arriscada, mas a sobrevivência cria memória.
Vacinas selecionam linfócitos com maior afinidade, que são propagados e, após a morte, deixam memória para uma resposta mais rápida.
Apresentação de Antígenos e Ativação de Linfócitos T
Macrófagos fagocitam e apresentam proteínas na superfície para linfócitos T com afinidade variável.
Linfócitos T são gerados na medula óssea e migram para o timo, onde amadurecem.
A maturação envolve seleção positiva e negativa para garantir que apenas linfócitos T que reconheçam antígenos e não reajam contra tecidos próprios sejam ativados.
Células fagocíticas se alojam nos gânglios linfáticos e se transformam em células dendríticas à espera de linfócitos T.
Células dendríticas estimulam linfócitos NAIVE.
Sinalização de Ativação
Ativação por IP3 e Ca2+Ca2+.
Proteína G ativa fosfolipase C, gerando IP3 e DAG.
PKC é inativada por um complexo tripartido: cálcio, fosfatidilglicerol e fosfatidilserina.
A inativação ocorre por PS.
Domínio C2 liga-se a cálcio.
Domínio C1 precisa de DAG para interagir completamente com a membrana.
Várias proteínas têm domínios diferentes e formam redes (networks).
Ativação do Receptor de Células T (TCR)
TCR é ativado por cinases tirosinas com docking de proteínas com SH2.
MHC-I e MHC-II
MHC-I apresenta produtos de degradação do citoplasma para linfócitos CD8, que destroem a célula.
MHC-II apresenta produtos de vesículas (fagocitose) e interage com CD4 (helper).
Mecanismo de CD4
Uma célula apresenta um peptídeo e um receptor que o reconhece, reconhecendo zonas não polimórficas de MHC-II para ativação.
TCR é um complexo exterior com sinalização rica em tirosinas (cadeias CD3 complexas e ZAP-70).
Quando o receptor reconhece MHC-II e o peptídeo, CD4 liga-se a MHC-II e a uma cinase (Lck) que fosforila as tirosinas.
CD4 reconhece zonas conservadas da MHC-II, mantendo a sinalização mesmo com interações fracas.
Após a fosforilação, as tirosinas no CD3 acoplam ZAP-70.
Interação e Ativação de Linfócitos T
Linfócitos T não reconhecem material solúvel, apenas células.
Proteínas LAT são adaptadoras de tirosinas fosforiladas, promovendo pathways.
Concentração de Agonistas e Ativação
A célula não responde a concentrações maiores de agonistas porque os peptídeos específicos são limitados pela frequência de apresentação, não pela quantidade de agonista.
Há interações específicas com baixa afinidade.
O scanning permite que o antígeno seja apresentado à célula seguinte devido à avidez da interação.
Coestimulação e Ativação Completa
O reconhecimento não é suficiente para ativar um linfócito; é necessário um segundo sinal do coestimulador CD28.
Sem a ligação do coestimulador, a célula entra em anergia (ativação latente reversível).
É necessária a ligação de CD28 ao seu ligante B7.2 na célula apresentadora de antígeno para fornecer a segunda sinalização essencial.
Vias de Sinalização e Fatores de Transcrição
NFkB leva à produção de Fox.
CD28 ativa Jun.
Fox e Jun devem estar em dímero para a transcrição de AP1.
Isto previne ativações em locais errados.
Local de Ativação e Apopetose
Há uma seleção do sítio de ativação dos linfócitos, um processo lento com vias de ativação e transcrição.
Após a ativação completa, os linfócitos vão ao local de infecção.
As células no local de infecção não precisam do ligante do estimulador; os linfócitos matam as células infectadas através de apoptose e degradação interna.