Bipolaire stoornis en stemmingsstabilisatoren – uitgebreide samenvatting (NL)
DSM-5 en Bipolaire Stoornis (I & II)
Epidemiologie: komt voor bij ongeveer 1\% van de bevolking.
DSM-5 maakt onderscheid tussen Bipolaire I en Bipolaire II.
Bipolaire I (BD-I): minstens één manische episode.- Een duidelijk afgebakende periode (> 1\text{ week}) met abnormale en aanhoudend verhoogde, expansieve of prikkelbare stemming én verhoogde doelgerichte activiteit of energie.
De manische episode veroorzaakt verstoring van normaal sociaal of professioneel functioneren, of gaat gepaard met psychose; de episode kan niet toegeschreven worden aan andere oorzaken.
Typische symptomen tijdens een manische episode: verminderde slaapbehoefte, psychomotorische agitatie en doelgerichte activiteit, gedreven spraakzaamheid, concentratieproblemen, racende gedachten, verhoogd gevoel van eigenwaarde en grootheidsideeën, risicovol gedrag (koopwoede, seksueel losbanding gedrag), enz.
Bipolaire II (BD-II): minstens één hypomanische episode en minstens één depressieve episode.- Een duidelijk afgebakende periode met abnormale en aanhoudend verhoogde, expansieve of prikkelbare stemming én verhoogde doelgerichte activiteit of energie.
De hypomane episode veroorzaakt geen uitgesproken verstoring van normaal sociaal of professioneel functioneren en kan niet toegeschreven worden aan andere oorzaken.
Tijdens een hypomane episode treden typische symptomen op zoals bij manie: verminderde slaapbehoefte, psychomotorische agitatie en doelgerichte activiteit, verhoogd gevoel van eigenwaarde en grootheidsideeën, risicovol gedrag, enz.
Opmerking: er wordt vermeldt ≈ dysthymia als verwante stoornis in het overzicht, wat aangeeft dat er overlappende depressieve kenmerken kunnen zijn in de context van stemmingsstoornissen.
Overzicht etiologie en neurobiologie (Scott & McClung 2023, Curr Opin in Neurobiology)
BD is een multifactoriële aandoening:- (A) Omgevingsrisicofactoren tijdens ontwikkeling, zoals maternale stress of infectie, complicaties bij de geboorte, kindermishandeling, en onregelmatige slaap-waakpatronen; deze factoren zijn geassocieerd met verhoogd risico of ernstigere symptomen.
(B) Episodes van manie/hypomanie en/of depressie worden afgewisseld door euthyme periodes; er bestaan duidelijke inter-individuele verschillen tussen BD-patiënten.
(C) Sterke genetische component; genen betrokken in synaptische biologie (bv. AKAP11), calciumsignalering (bv. CACNA1C) en circadiane klok (bv. CLOCK).
(D) Verstoringen in het circadiane ritme zijn kenmerkend; dit gaat samen met ontregeling van moleculaire klok; ondersteund door diermodellen.
(E) Lithium en valproaat (valproïnezuur) worden gebruikt als behandeling en remmen de IP3/DAG-signaleringsroute, wat invloed heeft op GPCR-gemedieerde cellulaire processen.
(F) BD wordt ook in verband gebracht met mitochondriale dysfunctie, met name verminderde ATP-productie en verschuiving naar glycolyse als compensatie.
Behandelingsimplicaties:- Lithium en valproaat richten zich op signaalroutes die onderliggend zijn aan stemmingsregulatie en circadiane controle; farmacologische impact op GPCR-gestuurde signalering en neuronale energetiek is relevant voor begrip van werking en bijwerkingen.
Neurobiologie: circuits en acute manie
Acute manische episoden zijn geassocieerd met:- Hypoactiviteit van ventrolaterale en ventromediale prefrontale cortex (PFC).
Hyperactiviteit van anterieure cingulate cortex, basale ganglia en amygdala.
Cotovio & Oliveira-Maia (2022) melden ook hyperactiviteit van het mesolimbisch dopaminesysteem in acute manie.
Implicaties:- Verstoringen in emotie- en beloningsregulatie (PFC-amygdala-circuit) dragen bij aan gedreven gedrag, impulsiviteit en stemmingsdysregulatie tijdens manie.
Neurobiologie: circuits bij bipolaire stoornis (emotie, beloning en cognitieve functies)
Vergelijking met gezonde controlegroepen, BD-patiënten (onafhankelijk van huidige toestand: euthymie, manie, depressie):- Verhoogde activiteit in amygdala en hippocampus; verminderde activiteit in de inferieure frontale gyrus tijdens emotieregulatie – wijst op mogelijk verminderde emotieregulatie.
Verhoogde activatie in orbitofrontale cortex tijdens beloningsverwerking – wijst op overgevoeligheid van het beloningssysteem.
Verhoogde activatie in ventromediale PFC en subgenuale anterieure cingulaire cortex tijdens werkgeheugentaken – wijst mogelijk op compensatoire of belastings-gerelateerde cognitieve control-zaken.
Nota: hyperactiviteit van de hippocampus is ook geassocieerd met temporale kwab epilepsie; dit onderstreept dat hippocampus-dysfunctie meerdere aandoeningen kan beïnvloeden.
Referenties: Mesbah et al. 2023, Jama Psychiatry; relevante fMRI-/neuroimaging bevindingen zijn consistent met etiologie en behandelingsoverwegingen.
Behandeling: algemene principes voor acute episodes
Acute manie:- Focus op behandeling van hyperactiviteit van mesolimbisch en mesocorticaal dopamine-systeem; combinatie van medicatie en psychosociale interventies.
Antipsychotische monotherapie is mogelijk: haloperidol, quetiapine, olanzapine, risperidon, asenapine.
Bij ernstige manie kan aanvullend lithium, valproïnezuur of carbamazepine overwogen worden; afstemming op bestaande onderhoudsbehandeling.
Bij uitgesproken agitatie en slapeloosheid kan aanvullend een benzodiazepine gebruikt worden.
Indien een antidepressivum is gebruikt, moet deze behandeling gestopt worden.
Bipolaire depressie:- Medicatie en ondersteunende psychosociale interventies.
Quetiapine monotherapie of quetiapine/olanzapine met fluoxetine.
Bij ernstige depressie kunnen additioneel lithium, valproïnezuur of lamotrigine overwogen worden; afstemming op bestaande onderhoudsbehandeling.
Monotherapie met antidepressiva is af te raden vanwege het risico op uitlokken van manie; risico is groter bij TCAs en SNRIs.
Onderhoudsbehandeling ter preventie van relapse
Lithium is het meest effectieve geneesmiddel voor langetermijn onderhoud bij bipolaire stoornis; vermindert recidieven van manie en depressie, en verlaagt risico op hospitalisatie en suïcide.
Indien lithium onvoldoende effectief is of niet verdragen wordt: toevoeging of vervanging door valproïnezuur, carbamazepine of lamotrigine (anti-epileptica met stemmingsstabiliserend effect).
Bij BD-II kan lamotrigine monotherapie overwogen worden vanwege effectiviteit bij preventie van depressieve episoden; bij BD-I wordt dit afgeraden vanwege het risico op uitlokken van manie.
Langdurige behandeling met antidepressivum en antipsychoticum is enkel geïndiceerd indien stoppen leidt tot herval van depressie.
Lithiumzouten: vormen en werking
Lithiumzouten: lithiumcarbonaat; merken: Maniprex®, Camcolit® (گاهی voorbeelden genoemd).
Werkingsmechanisme (niet volledig gekend):- Accumulatie in voltage- afhankelijke Na+ kanalen? (interpretatie noteerbaar als mogelijk mechanisme)
Beperking van de vrijstelling van monoamines (5-HT, NA, DA).
Inhibitie van intracellulaire signaaltransductiecascades: IP3/DAG-signaleringsroute (Via Gq-gekoppelde GPCRs).
Inhibitie van glycogeensynthase kinase 3 (GSK-3): betrokken bij neuronale plasticiteit en circadiaan ritme.
Indicaties en effecten:- Moodstabiliser / stemmingsregulator.
Bij BD is lithium eerste-keuze als onderhoudsbehandeling; vermindert acute episodes en is effectief bij vermindering van hospitalisaties en suïcide.
Het effect manifesteert zich traag: ca. 2-3\text{ weken}; daarom geen eerstelijnsbehandeling voor acute episodes, maar kan bij insufficientie van andere medicatie wel overwogen worden.
Lithiumzouten: farmacokinetiek, monitoring en monitoring van toxiciteit
Neveneffecten: nauwe therapeutisch-toxische marge; algemene bijwerkingen zoals misselijkheid, diarree, sedatie, tremor (vaak kort na inname), nierfunctiecomplicaties (polyurie, dorst), ECG-afwijkingen, hypothyroidie, gewichtstoename, alopecia, etc.; bij overdosering kunnen neurologische verschijnselen en convulsies optreden.
Zwangerschap en borstvoeding:- Onbehandelen van BD tijdens zwangerschap kan problematisch zijn; teratogene effecten (hartafwijkingen) mogelijk, vooral in eerste trimester; gebruik vermijden in eerste trimester.
Gebruik tijdens borstvoeding wordt afgeraden.
Interindividuele verschillen in kinetiek en gevoeligheid: plasma-therapeutische marge ≈ 0.8-1\,\text{mEq/L}; noodzakelijke plasma monitoring.
Bij ouderen en bij nierinsufficiëntie: dosisreductie.
Voorzorg bij opstart: grondige evaluatie van nier-, hart- en schildklierfunctie.
NO SWITCH categorie: wisseling tussen lithium en andere stemmingsregulerende medicatie moet zorgvuldig overwogen worden.
Interacties:- Verlies van Na+ door braken, diarree, diuretica, zoutarm dieet, NSAIDs, ACE-inhibitors en ARBs -> verhoogde lithium plasmaspiegels.
Verhoogde kans op centrale effecten zoals serotoninesyndroom bij gelijktijdige inname van andere antidepressiva.
Anti-epileptica / stemmingsregulatoren: Valproïnezuur (Depakine®, Valproate EG®, Valproate Viatris®)
Werkingsmechanismen:- Inactivatie van voltage- afhankelijke natriumkanalen.
Inductie van GAD (GABA-synthetiserend enzym) en verhoogde GABA-synthese; inhibitie van GAT (GABA-transporter) en inhibitie van GABA-transaminase bij hoge doseringen -> meer GABA-activiteit.
Vermindering NMDA receptor-gemedieerde excitatie.
Inhibitor van histone deacetylase (HDAC), invloed op regulatie van gentranscriptie.
Effecten en indicaties:- Stemmingsregulator en anti-epilepticum; gebruikt als stemmingsstabilisator; effectief bij acute episodes en onderhoudsbehandeling; vooral effectief ter preventie van manische episodes; vaak in combinatie met andere medicatie.
Valproïnezuur: neveneffecten, contra-indicaties en voorzorgen
Neveneffecten:- GI-klachten: misselijkheid, braken, maagkrampen, diarree of obstipatie.
Toename eetlust en gewicht; hormonale onregelmatigheden: menstruatiestoornissen, haaruitval.
Tremor, duizeligheid, sufheid; minder alertie; impact op cognitie bij hogere doseringen of in combinatie met andere medicatie.
Ernstige hepatotoxiciteit en soms acuut leverfalen (ongeveer 1\%) bij hoge ammoniakconcentraties, vooral in de eerste 6 maanden.
Bloedings- en stollingsstoornissen; trombocytopenie; regelmatige hematologische monitoring vereist.
Soms botafwijkingen, pancreatitis, hyponatriëmie, etc.
Contra-indicaties:- Zwangerschap: teratogeniciteit ( neurale buisdefecten ); verhoogd risico op autisme en lagere cognitieve vaardigheden bij in utero blootstelling.
Trombocytopenie bij foetus/pasgeborene; leverinsufficiëntie; verhoogd bloedingsrisico.
Voorzorg en monitoring:- Extensieve hepatische metabolisatie via meerdere pathways; plasma-concentratie kan tussen patiënten variëren; plasma drug monitoring noodzakelijk.
Interacties:- Acetylsalicylzuur kan competitie beïnvloeden voor binding aan plasma-eiwitten.
Carbapenems verminderen werkzaamheid van valproïnezuur.
Andere CNS-geneesmiddelen en alcohol kunnen interacties geven.
Lamotrigine (Lamictal®., Lamotrigine EG®, Lamotrigine Sandoz®, Lambipol®)
Werkingsmechanismen:- Inactivatie van voltage-afhankelijke natriumkanalen.
Inhibitie van N- en P/Q-type calciumkanalen.
Vermindering van glutamaatvrijgave.
Effecten en indicaties:- Lamotrigine is een stemmingsregulator en anti-epilepticum; indicatie: preventie van depressieve episoden bij bipolaire stoornissen als onderhoudsbehandeling, eventueel in combinatie met andere medicatie.
Neveneffecten:- Zeer vaak > 10\%: huiduitslag (rash) en hoofdpijn.
Vaak (tot 10\%): agressie/prikkelbaarheid, agitatie, hyperactiviteit; of slaperigheid, sufheid, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree.
Soms (tot 1\%): ataxie, diplopie.
Klein maar ernstig risico: levensbedreigende huidreacties (Stevens-Johnson-syndroom, TEN, DRESS) bij een klein aantal patiënten (0.01-0.1%).
Voorzorg en monitoring:- Lange termijn vergunning: bij zwangerschap kan lamotrigine-niveaus dalen; maandelijks plasmaconcentratie controleren is aangeraden.
Borstvoeding: lamotrigine gaat over in moedermelk; mogelijke effecten bij kind (slaperigheid, apneu, huiduitslag, slecht drinken).
Interacties:- Verhoogde plasmaconcentratie en hoger risico op huiduitslag bij combinatie met valproïnezuur.
Lagere plasmaconcentratie bij combinatie met orale anticonceptiva.
Andere CNS-geneesmiddelen en alcohol.
Carbamazepine (Tegretol®)
Werkingsmechanismen:- Inactivatie van voltage-afhankelijke natriumkanalen.
Verminderde vrijstelling van glutamaat.
Verhoogde gevoeligheid van postsynaptische monoamine-receptoren.
Effecten en indicaties:- Carbamazepine is een stemmingsregulator en anti-epilepticum; werkzaam tegen acute manie; beperkte evidentie voor bipolaire depressie.
Soms gebruikt als onderhoudsbehandeling maar minder effectief dan lithium of valproïnezuur.
Neveneffecten:- Zeer vaak: hematologische stoornissen (eosinofilie, trombocytopenie, leukopenie); duizeligheid, ataxie, slaperigheid, vermoeidheid; dubbelzien en accommodatiestoornissen; misselijkheid en braken; huiduitslag met jeuk; anticholinerge bijwerkingen; gewichtstoename.
Zeer zelden maar ernstig: leverfunctiestoornissen, nierinsufficiëntie; ernstige allergische reacties zoals Stevens-Johnson of Lyell-syndroom.
Opmerking: dragerschap van HLA-B*1502 in Aziatische populaties is sterk geassocieerd met Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse.
Contra-indicaties:- Atrioventriculair blok; gebruik met MAO-inhibitors.
Voorzorg en monitoring:- Zwangerschap: duidelijke aanwijzingen op teratogene effecten; neurale buisdefecten bij hoge dosis; foliumzuur periconceptioneel kan helpen maar risico op andere misvormingen blijft bestaan.
Interacties:- Carbamazepine is een substraat van CYP3A4 en een enzyminductor van CYP2C9, CYP1A2 en CYP3A4; auto-inductie; interacties met warfarine/coumarines, orale anticonceptiva, andere antiepileptica/stemmingsregulatoren, macrolide-antibiotica, antidepressiva, HIV-remmers, antipsychotica, conazole-antischimmelmiddelen, narcotische analgetica en vele andere.
Alcohol en pompelpommel(sap) vermijden tijdens behandeling.
Antipsychotica: toepassing bij manische episodes
Verschillende antipsychotica zoals haloperidol, olanzapine, quetiapine en risperidon zijn aangewezen bij manische episodes van bipolaire stoornissen.
Quetiapine monotherapie mogelijk voor acute manische en depressieve episoden.
Asenapine (Sycrest®) is een atypisch antipsychoticum met indicatie uitsluitend voor behandeling van matige tot ernstige manische episodes geassocieerd aan bipolaire stoornissen. Er zijn geen studies over lange termijn werkzaamheid bij preventie van recidieven of vergelijkend effect ten opzichte van andere antipsychotica.
Ongezonde effecten (neveneffecten) van asenapine vergelijkbaar met andere antipsychotica.
Asenapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 en is een inhibitor van CYP2D6.
Antidepressiva bij bipolaire depressie
Bipolaire depressie is moeilijk te behandelen; behandeling met antidepressiva brengt risico op switch naar manie met zich mee.
Het risico op switch is het grootst bij TCAs en SNRIs.
Om dit risico te beperken worden SSRIs meestal gebruikt in combinatie met antipsychotica of stemmingsstabilisatoren.
Verwerking / Verdiepingsvragen (samenvatting van implicaties)
Waarom zijn antipsychotica geschikt voor behandeling van manische episoden bij bipolaire stoornis? Welk type antipsychotica is het meest geschikt?
Wat is het farmacologisch profiel van quetiapine? Kan dit profiel helpen om de gunstige werking in monotherapie voor bipolaire depressie te verklaren?
De anti-epileptica valproïnezuur, lamotrigine en carbamazepine worden ook gebruikt; hoe kan dit biologisch verklaard worden gegeven hun werkingsmechanismen?
Lithium is meest effectief maar heeft nauwe toxisch-toxische marge; verklaar dit in termen van farmacologie en therapeutische monitorering.
Wat is de gedeelde werking van stemmingsregulerende anti-epileptica en wat kenmerkt hun neveneffectprofiel?
Welke praktische implicaties hebben de monitoring, interacties en zwangerschap/borstvoeding voor klinische besluitvorming?
Overzicht Medicatie voor Bipolaire Stoornis
Hieronder volgt een overzicht van de medicatie die genoemd wordt in relatie tot de behandeling van bipolaire stoornis, gesorteerd op type:
Stemmingsstabilisatoren
Lithiumzouten
Lithiumcarbonaat (Merknamen: Maniprex®, Camcolit®)
Type Medicijn: Stemmingsstabilisator/Moodstabiliser
Anti-epileptica (ook wel Stemmingsregulatoren genoemd)
Valproïnezuur (Merknamen: Depakine®, Valproate EG®, Valproate Viatris®)
Type Medicijn: Stemmingsstabilisator, Anti-epilepticum
Lamotrigine (Merknamen: Lamictal®, Lamotrigine EG®, Lamotrigine Sandoz®, Lambipol®)
Type Medicijn: Stemmingsstabilisator, Anti-epilepticum
Carbamazepine (Merknaam: Tegretol®)
Type Medicijn: Stemmingsstabilisator, Anti-epilepticum
Antipsychotica
Haloperidol
Type Medicijn: Antipsychoticum
Quetiapine
Type Medicijn: Antipsychoticum
Olanzapine
Type Medicijn: Antipsychoticum
Risperidon
Type Medicijn: Antipsychoticum
Asenapine (Merknaam: Sycrest®)
Type Medicijn: Atypisch Antipsychoticum
Antidepressiva
Fluoxetine
Type Medicijn: Antidepressivum (SSRI)
SSRI's (Selectieve Serotonine Heropnameremmers)
Type Medicijn: Klasse Antidepressiva
TCA's (Tricyclische Antidepressiva)
Type Medicijn: Klasse Antidepressiva
SNRI's (Serotonine-Noradrenaline Heropnameremmers)
Type Medicijn: Klasse Antidepressiva
Overige
Benzodiazepine (Algemene klasse)
Type Medicijn: Anxiolyticum/Sedativum (gebruikt voor agitatie en slapeloosheid)