Fisiologia del Sistema Renale 2 - Prof. Codazzi

Fisiologia del Sistema Renale 2

Feedback tubulo-glomerulare e apparato iuxtaglomerulare

  • All'interno del nefrone, esiste una zona del tubulo contorto distale che è in contatto con la capsula di Bowman e il glomerulo.
  • Le cellule di tale zona, chiamate cellule dell'apparato iuxtaglomerulare, includono:
    • Cellule della macula densa
    • Cellule iuxtaglomerulari (o granulari)
    • Cellule del mesangio extraglomerulare
Cellule della macula densa
  • Le cellule della macula densa sono le principali coinvolte nel feedback tubulo-glomerulare.
  • Agiscono come cellule regolatrici che percepiscono le condizioni circostanti.
Meccanismo del feedback tubulo-glomerulare
  1. Aumento della pressione arteriosa porta a:
    • Aumento della pressione capillare glomerulare
    • Aumento del flusso ematico renale (RPF) e della velocità di filtrazione glomerulare (GFR)
  2. Aumento della GFR porta a:
    • Maggiore somministrazione di Na+ e Cl− alle cellule della macula densa
    • Le cellule della macula densa non percepiscono il flusso in senso stretto, ma le cellule luminali superiori percepiscono
      [Na+] e [Cl−] risultanti da un alto flusso.
  3. Aumento di [Na+] e [Cl−] luminali attiva il co-trasportatore NKCC, che aumenta parallelamene [Na+] e [Cl−] intracellulari.
  4. Aumento di [Cl−] apre un canale baso-laterale per l’uscita di Cl− e porta a una depolarizzazione cellulare.
  5. La depolarizzazione attiva un canale cationico baso-laterale non selettivo, consentendo l'ingresso di Ca2+ nella cellula della macula densa.
  6. Aumento di [Ca2+] induce il rilascio di agenti paracrini, in particolare adenosina e ATP (degradando ATP in adenosina).
  7. Adenosina si lega ai recettori A1 sulle cellule muscolari lisce, provocando contrazione di queste cellule.
  8. Aumento della resistenza arteriolare afferente riduce la GFR, contrastando l'iniziale aumento di GFR.
Limiti del feedback tubulo-glomerulare
  • Il feedback tubulo-glomerulare funziona all’interno di un certo range di regolazione;
  • Se i livelli di sodio percepiti superano questo range, il processo non funziona più e la regolazione non è efficace.

Riassunto del Feedback tubulo-glomerulare

  • Aumento di pressione → Aumento della velocità di flusso tubulo-glomerulare → Riduzione del riassorbimento di sodio, cloro e potassio,
    • Questi rimangono nel fluido tubulare e vengono percepiti dalla macula densa, la quale risponde rilasciando ATP e adenosina.
    • Questi agiscono sui recettori delle cellule muscolari lisce, provocando vasocostrizione.

Regolazione della GFR e RFB

  • La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e il flusso di sangue renale (RFB) sono modulati da variazioni di volume circolante e coinvolgono quattro pathways effettori:
    1. Asse renina-angiotensina-aldosterone (angiotensina II)
    2. Sistema simpatico
    3. ANP: peptide natriuretico atriale
    4. ADH (influenza i volumi circolanti, ma non ha effetto diretto su GFR e RFB)
Controllo ormonale e locale
  • Prostaglandine: Regolano la vasodilatazione e l'incremento della RPF.
  • NO: Rilasciato dalle cellule endoteliali, ha un potente effetto vasodilatatore.
  • Bradichinina: Ha ruoli paracrini e vasodilatatori.
  • Endotelina: Potente vasocostrittore.
  • Adenosina: Provoca vasocostrizione dell’arteriola afferente, riducendo RPF e GFR.

Asse Renina-Angiotensina-Aldosterone

  • Quando ridotti livelli di sodio sono percepiti dalle cellule della macula densa (bassi volumi e bassa pressione), si attivano diversi pathway:
    • Sintesi dell’ossido nitrico e produzione di cAMP nelle cellule iuxtaglomerulari.
    • Cicloossigenasi-2 (COX-2) produce prostaglandine (es. PGE2), stimolando l’accumulo di cAMP nelle cellule iuxtaglomerulari.
    • Aumento di cAMP inibisce l'adenosina e promuove la produzione di renina.
Meccanismo della Renina
  • La renina agisce su angiotensinogeno (peptide di 452 amminoacidi del fegato), producendo angiotensina I (peptide di 10 amminoacidi).
  • Angiotensina I è convertita in angiotensina II dall’enzima ACE a livello polmonare e renale.
Funzioni dell'Angiotensina II
  • Potenziamento della risposta simpatica
  • Maggiore riassorbimento di sodio a livello tubulo distale
  • Rilascio di aldosterone dalla corteccia surrenale
  • Vasocostrizione sistemica, specialmente arteriole efferenti, aumentando la pressione
  • Rilascio dell'ormone ADH per il riassorbimento di acqua
Modulatori del rilascio di renina
  • Modulatori Positivi:
    • Tono simpatico
    • Prostaglandine
  • Modulatori Negativi:
    • Riassorbimento sodio
    • Aumento della pressione arteriosa
    • ANP
    • Angiotensina II (esempio di feedback negativo)
Stimoli che controllano la renina
  • Stimoli barocettivi (percezione della pressione)
  • Stimoli chemocettivi (percezione del sodio)
  • Stimoli nervosi (recettori Beta1 adrenergici)
  • Mediatori ormonali

Ruolo del Sistema Simpatico

  • Il sistema simpatico regola emodinamicamente e la funzionalità del nefrone, influenzando il riassorbimento di sodio.
  • Aumenta la produzione di renina tramite noradrenalina sui recettori β1 (cellule granulari).
  • Agisce sul muscolo liscio vascolare:
    • Aumento di calcio e vasocostrizione (recettori α1 nelle arteriole afferenti ed efferenti).
    • Aumento della resistenza afferente ed efferente, riducendo flusso ematico renale e GFR.
Risultati dell'attività simpatica
  • Diminuzione RBF (Flusso di Sangue Renale)
  • Diminuzione GFR
  • Aumento del riassorbimento di sodio
Riassunto della funzione del sistema simpatico
  • Sotto bassa pressione, si riduce il flusso renale ematico tramite vasocostrizione dell’arteriola afferente;
  • L'angiotensina II aumenta la GFR con la vasocostrizione dell’arteriola efferente.

Peptide Natriuretico Atriale (ANP)

  • Rilasciato dai miociti atriali in caso di distensione
  • Inibisce la secrezione di renina e le azioni dell'angiotensina II
  • Dila del l'arteriola glomerulare afferente e restringe l'arteriola glomerulare efferente
  • Risultato: Aumento della GFR e escrezione di soluti e acqua

Controllo Ormonale e Locale

  • Prostaglandine: Stimolano il rilascio di renina, evitano ischemia renale.
  • NO: Potente vasodilatatore.
  • Endotelina: Potente vasocostrittore.
  • Adenosina: Provoca vasocostrizione dell'arteriola afferente, riducendo RPF e GFR.

Modulazione della Kf

  • La GFR dipende non solo dalla pressione di filtrazione ma anche dal coefficiente di filtrazione (Kf).
  • La Kf è modulata da:
    • Podociti: La contrazione diminuisce l'area di filtrazione.
    • Cellule mesangiali: Supporto dei capillari glomerulari e diminuiscono la superficie disponibile per la filtrazione sotto regolazione dall’angiotensina II.

Viaggio lungo il nefrone

  • L'ultrafiltrato entra nel nefrone e subisce assorbimento e secrezione di soluti e acqua, modificando la sua composizione.
  • Formazione del nefrone: tubulo contorto prossimale, ansa di Henle, tubulo contorto distale e dotto collettore.
  • Processi di assorbimento:
    • 99% di ciò che viene filtrato è riassorbito sia di soluti che di acqua.
  • Secrezione: Elimina sostanze non filtrabili.
Dettagli sul riassorbimento
  • Occorre il riassorbimento di:
    • Sodio (600 g/die, riassorbito per il 95-99%)
    • Glucosio (100% riassorbito, saturazione dei cotrasportatori in stati patologici)
    • Bicarbonato (99% riassorbito tramite meccanismi chimici).
Riassorbimento del sodio nel nefrone
  • Tubulo contorto prossimale: 67%
  • Porzione ascendente dell’ansa di Henle: 25%
  • Controllo fine nel tubulo contorto distale: circa 5%
Assorbimento di sodio nel tubulo contorto prossimale
  • Formazione dell'assorbimento in tre porzioni:
    1. Vicino alla capsula di Bowman
    2. Centrale
    3. Vicino all’ansa di Henle
Meccanismi di Assorbimento del Sodio
  • Circa il 70% per trasporto attivo, 30% paracellulare
  • Controllato dalla pompa sodio/potassio a livello basolaterale.
Riassorbimento di Glucosio
  • Due meccanismi:
    1. SGLUT2: alta capacità ma bassa affinità, vicino alla capsula di Bowman
    2. SGLUT1: bassa capacità ma alta affinità, più lontano dall’origine.
Riassorbimento di bicarbonato e secrezione di NH3
  • Il bicarbonato è scisso in acqua e anidride carbonica dalla anidrasi carbonica.
  • Il sistema contribuisce a mantenere attivo il ciclo di produzione di idrogenioni.
Secrezione di Anioni e Cationi Organici
  • Anioni organici: Entrano mediante antiporto con alfa chetoglutarato
  • Cationi organici: Secrizione tramite scambiatori a livello interstiziale e apicale.
Riassorbimento di Cloro
  • Avviene nella seconda porzione del tubulo contorto prossimale per via paracellulare e antiporti.