Neurobiologie & Neurophysiologie - Chapitre 5. La transmission synaptique

La transmission synaptique

• La synapse est la structure permettant la transmission d'un message entre une terminaison axonale et une cellule cible.
  • Typiquement, une synapse lie fonctionnellement un axone à une dendrite (synapse axono-dendritique).
  • Synapses :
    • axone et le soma d’un neurone (synapse axono-somatique)
    • axone et une cellule non nerveuse (jonction neuro-musculaire)
    • entre axones (synapse axono-axonale).
• Terminaison axonale (bouton synaptique) : présynaptique
• Cellule cible : postsynaptique

Types de transmission synaptique

• Classées selon :
  • Mécanisme de transmission (synapse électrique ou chimique).
  • Effet de la liaison du neurotransmetteur au récepteur (synapses chimiques).
  • Effet postsynaptique.

Mécanismes de transmission synaptique

• Électrique.
  • Transmission électrique directe du signal par le passage direct d’ions du cytoplasme du neurone pré-synaptique au cytoplasme du neurone postsynaptique.
  • Jonction communicante ou gap junction.
• Chimique.
  • Transmission par des neurotransmetteurs libérés par le neurone présynaptique.
  • Neurotransmetteurs diffusent dans la fente synaptique et activent des récepteurs postsynaptiques.
  • Effet de la liaison du neurotransmetteur au récepteur :
    • Ouverture directe d’un canal ionique ligand-dépendant (récepteur ionotrope) : modification rapide du potentiel de membrane postsynaptique.
    • Activation d'une enzyme (récepteur métabotrope) : cascade biochimique dans le neurone postsynaptique.
      • Production d’un second messager (le premier étant le neurotransmetteur).
      • Effet du second messager : ouverture de canaux ioniques ligand-dépendants (réponse postsynaptique électrique plus tardive, plus longue et moins ample).

Effet postsynaptique

• Potentiel postsynaptique :
  • Dépolarisation.
    • Rapproche le potentiel du seuil d’ouverture du canal $Na^+$ voltage-dépendant.
    • Augmente la probabilité d’un potentiel d’action.
    • Synapse excitatrice.
    • Potentiel postsynaptique excitateur (PPSE).
  • Hyperpolarisation.
    • Synapse inhibitrice.
    • Potentiel postsynaptique inhibiteur (PPSI).
    • Diminue la probabilité d’un potentiel d’action.

Synapses électriques

• Synapses électriques ou gap junctions (= jonctions communicantes) : mettent en continuité le cytoplasme des cellules pré- et postsynaptiques.
• Jonction communicante : pore constitué par l’accolement de deux connexons.
  • Un connexon par cellule.
  • Composés de connexines (protéines transmembranaires).
• Minoritaires dans le système nerveux. *Présentes dans :
  • Plusieurs régions du système nerveux central.
  • Rétine.
  • Cardiomyocytes.
  • Astrocytes.
  • Oligodendrocytes
• Pore des connexons : passage passif et non spécifique des ions et de petites molécules du cytosol.
  • Exemple : seconds messagers (IP3).
  • Transmission directe des différences de potentiel de membrane.
• La plupart des jonctions communicantes sont bidirectionnelles.
  • Chaque cellule peut être pré- ou postsynaptique.
  • Certaines contiennent des canaux ioniques voltage-dépendants (passage unidirectionnel des ions).
• Les gap junctions sont normalement ouvertes.
  • Fermeture : concentration élevée en $H^+$ (pH bas) ou en $Ca^{++}$ dans le cytosol.
  • Isolement des cellules en souffrance (augmentation de l’acidité ou du calcium).
  • Empêche le passage libre d’ions (calcium) et de petites molécules vers le cytosol d'autres cellules.
• Transmission rapide du signal.
  • Synchronisation de l’activité électrique des cellules connectées.
• Conservation intégrale de l’information.
  • Transmission des potentiels inférieurs au seuil.
  • Opposition au principe du 'tout ou rien' du potentiel d’action.
  • Atténuation du potentiel postsynaptique par réponse électrotonique.
  • Transmission de l’hyperpolarisation.
• Inconvénients
  • Limitation de la sélectivité de la transmission synaptique.
  • Transmission de toute modification du potentiel de membrane (atténuation par réponse électrotonique).
  • Les potentiels n’atteignant pas le seuil ne sont pas filtrés.

Synapses chimiques

• Messagers : neurotransmetteurs.
• Libérés à partir du bouton synaptique dans la fente synaptique (espace extracellulaire).
• Fente synaptique étroite : augmentation/diminution rapides de la concentration des neurotransmetteurs.

Neurotransmetteurs

• Messagers primaires.
• Transmission de l’information du neurone présynaptique au neurone postsynaptique.
• Exemple typique : synapse axono-dendritique (terminaison axonale et épine dendritique).
• Cellules postsynaptiques non neuronales : cellules musculaires.
• Synthèse et stockage dans des vésicules synaptiques au niveau du soma.
• Transport (actif) le long des microtubules jusqu’au bouton synaptique.
• Potentiel d’action → ouverture de canaux calciques voltage-dépendants.
  • Calcium active le complexe SNARE.
  • Ancrage de la vésicule à la membrane.
  • Fusion de la vésicule et de la membrane.
  • Libération des neurotransmetteurs dans la fente synaptique.
• Couplage électro-chimique : traduction du message électrique (potentiel d’action) en message chimique (libération de neurotransmetteurs).
• Exocytose : transport du contenu des vésicules de l’intérieur vers l’extérieur de la cellule.
• Diffusion passive des neurotransmetteurs dans la fente synaptique.
• Liaison au récepteur spécifique sur la membrane postsynaptique et activation du récepteur.
• Les neurotransmetteurs ne restent que brièvement dans la fente synaptique.
  • Diffusion en dehors de la fente.
  • Absorption par des astrocytes (endocytose).
  • Dégradation par des enzymes.
  • Retransfert dans des neurones (recyclage).
  • Recapture par le neurone présynaptique (endocytose).
• Neurotransmetteurs : endogènes.
• Molécules exogènes (médicaments) : peuvent entrer en compétition avec les neurotransmetteurs pour la liaison aux récepteurs.
  • Agoniste : active le récepteur.
  • Antagoniste : empêche l’activation du récepteur
• Agoniste:
  • non endogène: effet postsynaptique similaire à celui de l'agoniste endogène (le neurotransmetteur) .
• Antagoniste :
  • Toujours exogène.
  • Empêche l’activation du récepteur par le neurotransmetteur.

Stockage et types de neurotransmetteurs

• Stockés au niveau de la terminaison axonale.
• Libérés dans la fente synaptique en réponse à un potentiel d’action.
• Un neurone ne libère qu’un seul type de neurotransmetteur.
• Synthèse au niveau du soma à partir de précurseurs abondants dans le cytoplasme.
• Familles de neurotransmetteurs : acides aminés, amines, peptides et acétylcholine.

Acides aminés

• Acides aminés protéiques : glutamate, glycine.
• Transformation enzymatique d’un acide aminé : GABA (à partir du glutamate par la glutamate décarboxylase).
  • Glutamate :
    • Neurotransmetteur excitateur.
    • Impliqué dans les apprentissages et la mémoire.
    • Neurones glutamatergiques.
  • GABA :
    • Neurones GABAergiques.
    • Neurotransmetteur inhibiteur.
    • Effet calmant et diminue l’anxiété.
  • Glycine :
    • Neurones glycinergiques.
    • Action inhibitrice.
    • Perception de la douleur et fonctions cognitives.

Amines

• Synthèse à partir d’un acide aminé.
  • Sérotonine (à partir du tryptophane) :
    • Neurones sérotoninergiques.
    • Humeur, appétit, fonction sexuelle et sommeil.
    • Antidépresseurs favorisent la présence prolongée de sérotonine dans la synapse.
  • Adrénaline (à partir de phénylalanine ou de tyrosine) :
    • Neurones adrénergiques.
    • Réactions de stress (système nerveux autonome orthosympathique).
  • Dopamine (à partir de phénylalanine ou de tyrosine) :
    • Neurones dopaminergiques (détruits dans la maladie de Parkinson).
    • Humeur, fonctions cognitives et contrôle moteur.

Peptides

• Neuropeptides : protéines de petite taille.
  • Endorphines (morphine endogène) : inhibent la transmission d’informations douloureuses et peuvent produire une sensation d’euphorie.

Acétylcholine

• Synthèse à partir de choline et d’acétyl-coenzyme A par la choline acétyltransférase.
• Activation des muscles, système nerveux autonome parasympathique.
• Niveau d’éveil, attention, motivation et mémoire.

Récepteurs

• Protéines enchâssées dans la membrane.
• Liaison à un neurotransmetteur (ou un agoniste) → modification du potentiel de membrane postsynaptique.
• Traduction du message chimique en signal électrique.
• Couplage chimico-électrique.

Récepteurs ionotropes

• Canaux ioniques ligand-dépendants.
• Ouverture induite par la liaison d’un neurotransmetteur.
• Changement de forme de la protéine → canal ouvert.
• Passage des ions spécifiques selon leur gradient de concentration.

Potentiel postsynaptique

• Dépolarisation (PPSE) : entrée de cations ou sortie d’anions.
  • Seuil de production du potentiel d’action approché.
• Hyperpolarisation (PPSI).
• Propagation du potentiel de membrane par réponse électrotonique.
• Si le seuil n’est pas atteint, le canal se referme spontanément et la membrane se repolarise.

Récepteur nicotinique

• Récepteur ionotrope à l’acétylcholine.
• Canal laisse passer le sodium.$Na^+$
• Courant sodique induit un PPSE.
• Forme de cloche : dépolarisation (entrée de Na+) suivie d’une repolarisation (diffusion des ions).
• L’intensité de la dépolarisation d’un seul PPSE suffit parfois à produire un potentiel d’action postsynaptique.
• L’augmentation de la concentration de l’acétylcholine (Ach) dans la fente synaptique est brève.
  • Dégradation de l’acétylcholine par la cholinestérase (transforme l’acétylcholine en acide acétique et en choline).
• Inhibiteurs exogènes de la cholinestérase : anticholinestérases.
  • Maintien de la concentration d’acétylcholine.
  • Augmentation des chances de liaison aux récepteurs postsynaptiques et production de PPSE.
  • Utilisation comme médicaments (maladie d’Alzheimer).
  • Doses élevées : poisons (venins de serpent, gaz sarin, VX, Novitchok).
• Nom du récepteur nicotinique : agoniste exogène, la nicotine (molécule présente dans les feuilles de tabac).
  • Liaison au récepteur nicotinique et activation.
  • Effet similaire à celui de l’acétylcholine.
  • Interférence avec la communication neuronale (n’est pas un messager indiquant une excitation présynaptique).
  • Disponibilité plus longue que l’acétylcholine (dégradée par la cholinestérase).
• Antagonistes du récepteur nicotinique : curare.
  • Utilisé comme poison.
  • Utilisé en anesthésie (empêche la contraction des muscles).
  • Compétition avec l’acétylcholine pour la liaison aux récepteurs nicotiniques.
  • Empêche la production de PPSE.

Récepteur AMPA, récepteur kaïnate

• Récepteurs ionotropes couplés à un canal sodique.
• Récepteurs glutamatergiques.
  • Glutamate libéré par un neurone présynaptique.
  • Liaison au récepteur AMPA ou au récepteur kaïnate.
  • Ouverture d’un canal sodique et PPSE.
• Distinction basée sur l’activation par des agonistes exogènes :
  • AMPA active le récepteur AMPA mais pas le récepteur kaïnate.
  • Kaïnate active le récepteur kaïnate mais pas le récepteur AMPA.

Récepteur GABAA

• GABA libéré par un neurone GABAergique présynaptique.
• Liaison au récepteur GABAA (GABAAR).
• Perméabilité au chlore ($Cl^−$).
• $Cl^−$ plus concentré dans le liquide extracellulaire.
• Entrée de $Cl^−$ dans le neurone postsynaptique → PPSI.
• Éloignement du potentiel de membrane du seuil du potentiel d’action.
• Neurone postsynaptique moins excitable.
• Quand le GABA se détache (spontanément) du récepteur, le potentiel de membrane remonte jusqu’au potentiel de repos.
• Le récepteur GABAA est présent dans de nombreux neurones.
• Impliqué dans des fonctions cérébrales très variées.
• Agonistes : médicaments calmants (sédatifs), anxiolytiques ou somnifères (benzodiazépines) et l’éthanol.
• Antagonistes : utilisés pour traiter l’intoxication à des médicaments agonistes du récepteur GABAA.

KCC2

• Faible concentration intracellulaire du chlore.
• KCC2 (K+-Cl- cotransporter 2) : protéine transmembranaire.
• Sortie du chlore et du potassium de la cellule.
• Le KCC2 ne consomme pas directement de l’ATP.
• Cotransport avec le potassium facilité par l’entrée du potassium dans la cellule via la pompe sodium-potassium qui consomme de l’ATP.
• Maintien d’un gradient de concentration du chlore (plus élevée à l’extérieur de la cellule).
• Pendant la période fœtale, le gène de KCC2 est peu exprimé.
• NKCC1 (Na+ - K+-2Cl- cotransporter 1) est fortement exprimée dans les neurones.
• Cotransporteur fait entrer ensemble du sodium, du potassium et du chlore dans la proportion suivante : un ion
  sodium et un ion potassium pour deux ions chlore.
• Ne consomme pas d’ATP.
• Chez le fœtus, le chlore est plus concentré dans le liquide intracellulaire.
• Activation du récepteur GABAA → courant chlorique sortant → PPSE.

Récepteur de la glycine

• Même situation que pour le récepteur GABAA.
• Canal $Cl^−$ ligand-dépendant (ligand est la glycine).
• Au niveau postsynaptique des mêmes neurones que le récepteur GABAA.
• Liaison de la glycine → ouverture du canal $Cl^−$ → hyperpolarisation de la membrane : PPSI.
• Caféine : antagoniste du récepteur de la glycine → effet stimulant.
• Strychnine : antagoniste du récepteur de la glycine (poison).
• Caféine : antagoniste du récepteur à l’adénosine A1 → diminue les PPSI au niveau de neurones cholinergiques → augmentation de la libération de l’acétylcholine.

Récepteurs métabotropes

• Pas d’action directe sur un canal ionique.
• Couplés à une enzyme (protéine G).
• Production d’un second messager.
• Déclenchement d’une cascade biochimique.
  • Activation d'autres enzymes (protéines kinases).
  • Mobilisation des stocks intracellulaires de calcium.
• Effet : ouverture ou fermeture de canaux ioniques.

Amplification

• Amplification de la réponse au premier messager.
• Activation de plusieurs protéines G, production de seconds messagers.
• Activation de plusieurs cibles, par exemple des enzymes produisant d’autres messagers, qui pourraient chacun activer plusieurs canaux ioniques.
• Action d’un seul neurotransmetteur : activation de nombreux canaux ioniques.
• Contribution à la durée du potentiel postsynaptique.

Neuromodulation

• Résultent de l'ouverture indirecte et tardive de canaux ioniques situés à distance les uns des autres.
• Apparaissent plus lentement, avec un délai plus grand par rapport à la liaison du neurotransmetteur au récepteur.
• Amplitude relativement faible.
• Durée relativement longue (plusieurs dizaines, voire centaines de millisecondes).
• Modulation de l’excitabilité de la membrane du neurone.

Récepteur GABAB

• Récepteur GABAB (GABABR).
• La liaison du GABA (ou d'un agoniste comme le baclofène) entraîne l’activation d’une protéine G.
• Production d'un second messager : une sous-unité du GABABR, qui s’en détache.
• Le second messager ouvre des canaux potassiques ligand-dépendants, les canaux GIRK (G protein-coupled inwardly-rectifying K+ channels), permettant un courant potassique sortant.
• Hyperpolarisation de la membrane, donc un PPSI.

Récepteur muscarinique

• Récepteurs cholinergiques métabotropes.
• Récepteurs M2 et M4 : PPSI.
• Récepteurs M1, M3 et M5 : PPSE.
• Activation par l’acétylcholine.
• Fixation de GTP (guanosine triphosphate).
• Activation de la phospholipase C (PLC).
• La PLC scinde en deux un phospholipide présent dans la membrane en deux seconds messagers : l’inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).
• IP3 : ouverture des canaux calciques ligand-dépendants au niveau du réticulum endoplasmique.
• Calcium contribue à la dépolarisation de la membrane (PPSE).
• DAG active la protéine kinase C (PKC).
• PKC : phosphorylation de nombreuses protéines, dont des canaux potassique de fuite.
• PPSE lent, de faible amplitude et de longue durée.
• PPSE induits par les récepteurs métabotropes : ne provoquent généralement pas eux-même la production de potentiels d’action mais ils rendent la cellule postsynaptique plus excitable(neuromodulation).
• Récepteurs muscariniques : système nerveux autonome parasympathique (rôle modulateur au niveau cardio-vasculaire et gastro-intestinal).
• Activation excessive : malaise vagal.
• Atropine : antagoniste du récepteur muscarinique.

Récepteurs adrénergiques

• Sensibles à l’adrénaline (épinéphrine).
• Récepteurs métabotropes.
• Récepteur bêta-2-adrénergique (ADRB2) : activé par l’adrénaline.
  • Agit comme neurotransmetteur ou comme hormone (sécrétée par les glandes surrénales).
  • Liaison de l’adrénaline → activation d’une protéine G (Gs) → activation de l’adénylate cyclase → synthèse d’AMP cyclique (AMPc) → activation de la phosphokinase A (PKA).
  • Effet de la PKA : phosphorylation → myosine des muscles lisses des bronches (ces muscles se relâchent = Ventolin pour l'asthme).
    • Patients asthmatiques : agoniste du récepteur bêta-2-adrénergique (salbutamol).
  • Dans d’autres cellules postsynaptiques, la PKA peut phosphoryler un canal calcique phosphorylation-dépendant, ce qui permet au calcium d’entrer dans la cellule, dépolarisant ainsi la membrane (PPSE).
  • La PKA phosphoryle des canaux potassiques de fuite, ce qui a pour effet de les fermer. Le potassium, plutôt que de sortir de la cellule, s’accumule à l’intérieur, ce qui dépolarise la membrane (PPSE), ce qui a pour effet d’augmenter son excitabilité.

Intégration synaptique

• Les courants entrants au niveau synaptique (PPSE et PPSI) modifient le potentiel de la membrane de proche en proche par réponse électrotonique jusqu’au hile axonal.
• Le hile fait ainsi la somme des PPSE et des PPSI à chaque instant : il est le lieu de l’intégration synaptique.
  • Sommation spatiale : potentiels postsynaptiques produits en même temps au niveaux de synapses différentes de la cellule postsynaptique.
  • Sommation temporelle : potentiels postsynaptiques produits au niveau d'une même synapse de manière si rapprochée, leur effet s'additionne au niveau du hile.
• Si le seuil est atteint, un potentiel d’action est produit au niveau du hile.
• Aucun potentiel d’action n’est produit en amont du hile, car il n’y a pas de canaux sodiques voltage-dépendants au niveau du soma.