Dessa frisätts inte från samma nervterminal samtidigt (Dale’s princip).
Kväveoxid kan frisättas av samma nervterminal som acetylkolin.
Noradrenalin från sympatiska kan man se frisättning av ATP från samma nerv terminal som noradrenalinet.
Dale´s princip: Frisättning av endast en typ av transmittor från samma nerv terminal.
Mål för Läkemedel (LM)
Använda transportproteiner för att påverka upptag av prekursorer.
Använda enzym för att påverka syntes av transmittor.
Använda receptorer för att påverka postsynaptiska receptorer.
Exocytos, frisättning process spänningsberoende jonkanaler.
Postsynaptiska receptorer är de som finns på målcellerna (vävnaderna) dvs om man verkar på dem mha LM så kommer läkemedlet ha en direkt effekt på de glatta muskulaturerna i t.ex mag-tarmkanalen.
Presynaptisk receptor är den som finns på själva nervterminalen.
Transportör vs. Receptor: Receptor förmedlar signal, transportör transporterar substanser över cellmembran.
Nervsystem
Autonoma NS (sympatiska och parasympatiska): 2 nervcell.
Somatiska NS: 1 nervcell.
Sympatikus: nervcellskroppar i bröstregionen.
Parasympatikus: nervcellskroppar i hjärnstammen och längst ner.
Somatiska NS: nervcell från ryggmärgen till skelettmuskulatur, lång axon, frisätter acetylkolin.
Receptorer på skelettmuskulaturen (somatiska NS): Nikotinreceptorer.
Parasympatiska och sympatiska NS: målceller/målorgan är oftast glatt muskulatur i vävnaden (glatt muskulatur i blodkärlens väggar, i mag-tarmkanalen, i ögat osv).
Sympatiska NS: första nervcellen har en kort axon och omkopplingen till nästa nervcellen ligger långt ifrån målcellen.
Parasympatiska NS: första nervcellen har en lång axon och omkopplingen till nästa nervcell ligger väldigt nära målcellen och ibland omkopllingen ligger i själva målorganet/målcellen.
Signalering i Ganglier
Både sympatiska och parasympatiska: acetylkolin frisätts från preganglionära nervcell.
Receptorer aktiverade av acetylkolin: nikotinreceptorer.
Sympatiska NS: noradrenalin frisätts efteråt och aktiverar adrenerga receptorer.
Parasympatiska NS: acetylkolin frisätts till slut och verkar på muskarinreceptorer.
Kolinerg Transmission
Acetylkolin (ACh) som transmittor.
Noradrenalin bryts ner i nervterminalen där den frisätts.
Kolinerg effekt vid somatiska och parasympatiska, men inte sympatiska.
Syntes av ACh sker i nervterminal:
Kolin tas upp via transportör.
Kolin binder till Acetyl-CoA → ACh via enzymet kolinacetyltransferas.
ACh lagras i vesiklar och frisätts.
Nedbrytning av ACh sker i synapsklyftan:
ACh → Kolin + acetat/ättiksyra via enzymet acetylkolinesteras.
Mycket bryts ner i synapsklyftan och en liten del i vesiklar.
Kolin tas tillbaka in i nervterminalen och återanvänds.
ACh verkar på kolinerga receptorer (Muskarinreceptorer och Nikotinreceptorer).
NA aktiverar receptorn i sina målorgan i PNS och har effekter på CNS.
Syntes av NA sker i nervterminalen:
Tyrosin tas upp via transportör och omvandlas till Dopa mha tyrosinhydroxylas.
Dopa omvandlas till Dopamin av dopa-dekarboxylas och sedan till NA mha Dopamin-Beta-Hydroxylas.
NA lagras i vesiklarna.
Adrenalin frisätts från binjuremärgen och härstammar från NA med enzymet fenyletanolamin en metyltransferas.
Återupptag 1: NA tas upp av transportproteiner.
Stimulering av presynaptiska autoreceptorer minskar frisättningen (Gi-kopplad).
Nedbrytning av NA sker i nervterminalen med monoaminoxidas (MAO).
COMT bryter ner NA och adrenalin i adrenerga terminaler och i kroppen.
Signalen avslutas genom återupptag och nedbrytning.
Adrenerga Receptorer
Alfa och beta receptorer.
{\alpha}_{1} aktiverar Gq protein → fosfolipas C → ökad IP3 och DAG.
{\alpha}_{2} (autoreceptor) aktiverar Gi protein → minskad adenylatcyklas → minskad cAMP.
{\beta}{1}, {\beta}{2} och {\beta}_{3} aktivering leder till Gs protein aktivering som i sin tur stimulerar adenylatcyklas = ökning av cAMP.
Effekter vid Stimulering av Adrenerga Receptorer
Sympatisk stimulering.
Radiär muskel (dilatatormuskel): stimulering av {\alpha}_{1} receptorer → kontraktion → stor pupill (mydriasis).
Vasokonstriktion: stimulering av {\alpha}_{1} receptorer på blodkärlen → höjer blodtrycket.
Vasodilation: stimulering av {\beta}_{2} → minskar blodtrycket.
Bronker: stimulering av {\beta}_{2} → relaxering av glatt muskulaturen i luftrören → vidgning av luftvägarna.
Noradrenerga Agonister
Oselektiva:
Stimulerar både alfa och beta receptorer.
Indikationer = anafylaktisk chock.
Beta-2-selektiva:
Stimulerar bara {\beta}_{2} receptorer i luftvägar (bronker).
T.ex., terbutalin → relaxering av glatt muskulaturen i luftvägarna → vidgning av luftvägarna → astma.
Alfa-2-selektiva:
Stimulering av sympatiska nervsystemet leder till en ökad hjärnaktivitet/hög blodtryck så hur används detta för hypertoni (de som har högt blodtryck)?
jo, det är en alfa 2 vilket är en autosynaptisk receptor som är kopplad till en Gi protein = stimulering av det leder till aktivering av Gi proteinet som ger mindre aktivitet av adenylatcyklas= mindre cAMP= mindre frisättning av noradrenalin (att man dämpar den sympatiska aktivitet och minska blodtrycket i det fallet).
Noradrenerga Antagonister
Oselektiva beta-antagonister:
Binder bara till beta receptorer (B1 eller B2).
Hypertyreos, essentiell tremor.
Beta-1-selektiva antagonister:
Selektiva för B1 (hjärta) och påverkar hjärtats kontraktion, hjärtfrekvensen, och njurarnas aktivitet.
Mot hypertoni, angina pectoris.
Alfa-2-selektiva antagonister:
Mot depression.
Enzymhämmare (MAO)
Målprotein: enzymet monoaminoxidas (MAO) som bryter ner NA.
Hämning av MAO → minskad nedbrytning → mer NA tillgängligt för frisättning.
Transportproteiner (NET)
Återupptagshämmare (målprotein är NET) → mer Noradrenalin i synapsklyftan.
Mot depression.
Transportörer in i Vesiklar (VMAT)
Leder till bättre frisättning av NA.
Hämning ger mindre exocytos.
Ökar frisättningen av monoaminer utan att påverka exocytos. Läkemedlet tas upp i nervterminaler via NET, tas upp i vesikeln via VMAT o då kommer noradrenalin att ta sig ut därifrån (dvs man får ett utbyte i vesiklar mellan noradrenalin och Lm) vilket ger en ökad mängd noradrenalin fritt i terminalen, och pgv den stora mängden kmr den att kunna transportera ut via transportören. På det sättet har man förändrat transportörens aktivitet så den kan transportera in Lm och ut noradrenalin. så mer noradrenalin frisätts via transportör inte via exocytos.
Andra Mediatorer
Peptiderg transmission: Preprohormon → Prohormon → peptider i vesiklar som frisätts.
Neuropeptid transmission: bildas i nervcellskroppen (soma), transporteras till nervterminal med vesiklar, och frisätts därifrån.
Peptider: opiodia t.ex kodein, morfin.
Neuroendokrina mediatorer: olika hormoner från könskörtlarna.
Kväveoxid (NO): Co-transmittor (mediator/signalmolekyl i CNS, etc.) → aktiverar guanylatcyklas (GC) → GTP till cGMP → relaxering av glatt muskulaturen. Används vid kärlkramp.
Hypertoni (Hjärt-kärl Farma)
Hjärt-Kärlsystemet
Två pumpsystem: systemisk och lungcirkulation.
Hjärtcykel:
Systole (pumpfas): högt tryck.
Diastole (vilofas): lågt tryck.
Blodtryck
Hydrostatiska trycket som blodet utövar på blodkärlens väggar.
Vasokonstriktion och vasodilatation: Arterioler är uppbyggd av endotelceller och runt om finns glatt muskulatur som kan antingen kontrahera eller slappna av/relaxera.
Ca^{2+} är viktig för kontraktionen.
Blodtrycksreglering
Nervös reglering (autonoma nervsystemet):
Baroreceptorer känner av blodtrycket och skickar signaler till hjärnan.
Högt blodtryck: minska kontraktionskraft, hjärtfrekvens, och vasodilation.
Lågt blodtryck: ökad hjärtfrekvens, ökad kontraktion och vasokonstriktion.
{\beta}_{2}: blodkärl, luftvägar, livmoder → dilatation av glatt muskler med beta-2-receptorer bl.a runt blodkärl, luftvägs vidgning och en relaxation av muskulaturen i livmodern.
Låg konc av adrenalin kommer binda till beta 2 receptorer då de har högre affinitet till varandra och ger vasodilatation.
Hög konc av adrenalin binder till alfa 1 och beta 2- receptorer. Men då alfa 1 ger vasokonstriktion kommer dess effekt att övervinna.
Renin-Angiotensin-Aldosteronsystemet (RAAS)
Aktiveras av lågt blodtryck i njuren.
Njuren producerar renin → omvandlar angiotensinogen (lever) till Angiotensin 1 → omvandlas till angiotensin 2 mha angiotensinkonvertas (ACE).
Angiotensin 2 effekter:
Vasokonstriktion (AT1 receptor i blodkärl) → ökad perifer motstånd.
Ökad aldosteronfrisättning (AT1 receptor i binjurar) → ökad reabsorbtion av $Na^{+} → ökad blodvolym ökad blodtryck
Ökad aktivitet i sympatikuspåslag (AT1 receptor i CNS) → ökad blodtryck.
Hypertoni (Högt Blodtryck)
Över 140/90 mmHg.
Primär hypertoni: ingen underliggande orsak (vanligast).
Sekundär: beror på en underliggande sjukdom.
Skador av hypertoni:
Vänsterkammarhypertrofi.
Ateroskleros.
Vaskulär demens.
Man ska kunna målproteinet, verkningsmekanismen, effekten och biverkningarna.
Läkemedel som Hämmar RAAS (Förstahandsalternativ vid Hypertoni)
ACE hämmare: stoppar enzymet ACE från klyva angiotensin 1 till angiotensin 2 → minskad bildning av angiotensin 2 → minskade effekter och minskad blodtryck.
RAAS hämning kan ge fosterskada, gravida ska ej använda. Här får man hypotoni också. Varför får man inte rethosta ? för i detta fall blockeras ej ACE-hämmare !!
Reninhämmare (aliskiren):
Binder till och hämmar renin → hämmar bildningen av angiotensin 1 och därmed bildning av angiotensin 2 → minskad bildning och minskad effekt av angiotensin 2.
Får ej användas av gravida då man tror RAAS hämning har fosterskadande effekt.
Diuretika (Vätskedrivande)
Hämmar reabsorption av natrium i nefronet → mer Natrium stannar i urin o ger ökad urinvolym→mer vatten lämnar kroppen då vatten binder till natrium = minskad blodvolym → minskad hjärtminutvolym → blodtrycket minskar.
Tre typer.
Tiazider (Bendroflumetazid):
Hämmar reabsoption av natrium och kloridjoner i distala tubuli genom att hämma målproteinet “ Na/Cl transportör “ i distala tubuli. (effekten).
Hämmar reabsoption av natrium, kalium och kloridjoner genom att hämma målproteinet som är en NA/K,CL Co-transportör som i vanliga fall återupptar Na, 2 Cl och kalium där vattnet följer med passivt i Henles slynga.
kaliumsparande diuretika utan aldestronhämmande effekt (Amilorid):
Hämmar reabsoption av natriumjoner och hämmar utsöndringen av kalium.
Biverkningar: hyperkalemi; kombineras ofta med hydroklortiazid.
kaliumsparande diuretika med aldosteron hämmande effekt (Spironlakton):
De är antagonister, blockerar aldosteron receptorer i distala tubuli → aldosteron kan ej verka → minskad natrium reabsorption och minskad kalium sekretion → Na utsöndring ökar, kaliumutsöndring minskar
Biverkningar: hyperkalemi.
Kalciumantagonister
Blockerar spänningsstyrda kalciumkanaler i hjärtat → mindre $Ca^{2+}$ inflöde.
Dilatation/relaxation av glatt muskulatur runt blodkärlen.
Minskad kontraktionskraft och impulsspridning i hjärtat.
Oselektiva (Verapamil): verkar mest på hjärtat.
Biverkningar: bradykardi, förstoppning.
Kärlselektiva (Amolodipin): verkar mest på blodkärlen.
Binder till beta-1-receptorer i hjärtat/njuren → hämmar stimulering → sänkt kontraktionskraft, hjärtfrekvens, stimulering av RAAS. och minskad hjärtminutvolym = blodtrycket minskar indirekt
Biverkningar: bradykardi, trötthet, kalla händer och fötter; ofta kombineras med kalciumantagonister eller ACE hämmare.
Alfa Receptorantagonister:
Används mest för godartad prostataförstoring men oxå minska symtomen- blockerar alfa 1 receptorer i glatta muskulaturen runt blodkärlen.
Minskar den perifera resistansen och då får vi en sänkt blodtryck
Centralt verkande antiadrenerga medel:
Minskar sympatiska aktiviteten genom att verka i CNS; tex Klonidin är alfa 2-receptor agonist.
Moxonidin: Imidazolin Receptoragonist– verkar via stimulering av imidazolinreceptorer indirekt som ger en minskad sympatikusaktivitet men indirekt utan att verka direkt på alfa 2 receptorer.
Läkemedelsbehandling
Först ska man försöka ändra på sina livsstil, gå ner i vikt, träna äta, röka mindre. Hellre kombinera LM än att öka dos, öka dos kan ge för höga effekter.
Hypertoni utan annan samtdigt sjukdom:
Förstahand - ACE hämmare (äldre LM) eller AT1 antagonister då de har bättre effekt och har inte biverkningen rethosta (dyrare och blir mer vanligare), Tiaziddiuretika, Kärlselektiva kalciumantagonister
Andrahand - Betablockerare
Hypertoni vid annan samtidigt sjukdom:
TYP 2 diabetes - ACE hämmare (1), kalciumantagonister eller tiaziddiuretika (2)
Njursjukdom - ACE hämmare (1), Loop-diuretika som tillägg i andra hand då de är vanliga vid njursjukdom (2), Kalciumantagonister….. i tredje hand (3)
Läkemedel vid Hjärtsarytmi (Hjärt-kärl Karma)
Retledningssystem
Specialiserade muskelfibrer från sinusknutan till AV knutan.
Huvuduppgifter:
Starta aktionspotentialen i sinusknutan.
Snabb spridning av aktionspotentialen.
Fördröja impulsen från förmak till kammare (AV-knutan).
Kammar/ventrikelflimmer (akut livsfarligt då förlorar man funktionen av hjärtat).
Antiarytmiska Läkemedel
Klas 1- natriumkanal blockerare dvs påverkar fas noll: Blockerar natriumkanaler → dämpar depolarisering.
* Klass 1a = Dispoyramid
* Klass 1b = Lidokain
* Klass 1c = Flekainid
* Biverkningar: Förvärrad arytmi, Nedsatt kontraktionsförmåga hos hjärtat.
Klass 2- Betaantagonister - Pindolol, propranolol (-olol), de påverkar vilofasen, förlänger platåfasen (inströmmning av calcium): binder till och hämmar stimulering av beta-1-receptorer i sinusknutan → sänkt hjärtfrekvens.
* vill få effekten på B1 bara och bonus effekten att de blockerar också Na kanaler förlångs vilofasen lite extra.
* Biverkningar: ( kalla händer o fötter, trötthet, orkeslöshet) som generella biverkningar av beta antagonister.
Klass 3- kaliumkanalblockerare - Amiodaron, dronedaron: blockerar utflödet av kaliumjoner ur hjärtmuskelceller under repolasriserngsfasen →längre refraktärperiod.
* Biverkningar: Lungskador, leverskador och sköldkörtelpåverkan av amiodaron.
Klass 4- kalciumantagonister - Diltiazem, verapamil: Oselektiva Kalciumantagonister. Blockerar inflödet av kalciumjoner i hjärtmuskelceller → minskad impuls generering & impulsledning
Läkemedel vid Hjärtsvikt (Hjärt-kärl Farma)
Hjärtsvikt (hjärtinsufficiens)
Hjärtat klarar inte av att upprätthålla tillräckligt med blodcirkulation för att tillgodose kroppens behov.
Orsaker: nedsatt funktion, ökad belastning.
Akut och kronisk hjärtsvikt.
Systoliskt vikt (pumpfunktion) och diastolisk svikt (relaxation).
Symtom av sjukdomar: Ischemisk hjärtsjukdom Hjärtsvikt: Vänstersidig och högersidigt hjärtsvikt
Vänster kammare har svårt att pumpa ut blod i kroppens vävnader. lungödem (Vätskeansamlingar i lungvävnad)
Högra kammare har svårt att pumpa blod i lungkretsloppet, vätskeansamling