Genel farmakoloji

Genel Farmakoloji – Flashcard Üretimine Uygun Eksiksiz Not

Mide boşalma hızını azaltan ilaçlar propantelin, atropin ve diğer antikolinerjikler, morfin ve morfin türevleri olan difenoksilat ile loperamid, antihistaminikler ve trisiklik antidepresanlardır; morfin mide boşalma hızını azaltır. Mide boşalma hızını artıran ilaçlar ise metoklopramid, domperidon, makrolidlerden özellikle eritromisin ve betanekoldür. Bir ilaç sistemik dolaşıma %100 ulaşıyorsa biyoyararlanımı F=1’dir. İlaçların farmasötik şekillerine göre absorbsiyon hızı sıralaması çözelti > emülsiyon > süspansiyon > kapsül > tablet şeklindedir. Diklofenak, siklooksijenaz enzimini reversibl bloke eden bir NSAİİ’dir; NSAİİ’ler arasında siklooksijenazı irreversibl bloke eden tek ilaç aspirindir. Aspirin trombosit siklooksijenazını geri dönüşümsüz inhibe ederek tromboksan üretimini azaltır ve antiagregan etki oluşturur. Reseptör, plazma proteini veya enzimlerle kovalent bağ oluşturabilen ilaçlara fenoksibenzamin, alkilleyici antineoplastiklerden siklofosfamid ve busulfan, aspirin, non-selektif MAO inhibitörleri ve irreversibl kolinesteraz inhibitörlerinden ekotiofat, isoflurofat ve diizopropilflorofosfat örnektir; diklofenak kovalent bağ oluşturmaz ve reversibl etkilidir. Belirgin enterohepatik sirkülasyona uğrayan ilaçlar digitoksin, morfin, steroid yapıdaki ilaçlar özellikle oral kontraseptifler, kloramfenikol, fenitoin, karbamazepin, tiroksin ve rifampindir. Sekestrasyon, ilaçların belirli dokulara, hücre içi veya hücre dışı yapılara bağlanmasıdır; tetrasiklin kemiğe sekestre olur, bifosfonatlar özellikle etidronat ve alendronat kemiğe sekestre olur, radyum kemiğe sekestre olur, kurşun kemiğe sekestre olur, aminoglikozidler böbrek ve vestibüler dokulara sekestre olur, tiyopental yağ dokusuna sekestre olur, klorokin retina gibi melanin içeren dokulara sekestre olur, amiodaron akciğere sekestre olur, griseofulvin ve arsenik deriye sekestre olur, dijital çizgili kasa sekestre olur. Griseofulvin kemiğe sekestre olmaz; keratinize deri dokularına sekestre olan antifungal ilaçtır. Ön ilaçlar, inaktifken karaciğerde aktifleşen veya kendileri aktifken aktif metabolit oluşturabilen ilaçlar olarak verilmiştir; önemli ön ilaçlar klorazepat, kortizon, enalapril, minoksidil, metildopa ve lovastatindir. Verapamil ön ilaç özelliği göstermeyen kalsiyum kanal blokörüdür. Klorazepat, aldığı haliyle inaktif olan ve aktif metabolite dönüşen benzodiazepin olarak belirtilmiştir. Metabolizmada görevli olan ve indüklenebilen enzimler mikrozomal enzimlerdir; mikrozomal enzimler CYP yani sitokrom P450 sistemi olarak adlandırılır ve düz endoplazmik retikulumda bulunur. Sitokrom P450 enzimlerinin yapısında hem ve demir bulunur; hem oksijen bağlar. CYP enzimleri indüksiyon ve inhibisyona uğrayabilir. CYP enzimleri NADPH, H⁺ ve oksijene bağımlı olarak ilaçları metabolize eder ve metabolizma sırasında oksijen radikalleri oluşturarak oksidatif strese yol açabilir. CYP sistemi yalnızca ilaç metabolizmasında değil safra asidi, steroid ve östrojen üretiminde de rol alır. İlaç metabolizmasında en sık görev alan CYP alt tipi CYP3A4/5’tir; sık görev alan diğer alt tipler CYP2C9, CYP2E1 ve CYP2D6’dır. En sık genetik polimorfizm görülen CYP alt tipleri CYP2D6 ve CYP2C9’dur. CYP2D6 özellikle beta blokerlerin, antidepresanların, antipsikotiklerin ve opioid analjeziklerin metabolizmasında görev alır; kodein ve metoprolol CYP2D6 ile metabolize edilir. İndüklenmeyen CYP alt tipi CYP2D6 olarak verilmiştir. Testosteronu östrojene çeviren aromataz enzimi CYP19A1’dir. Yalnız fenobarbital ile indüklendiği belirtilen alt tip CYP2C18’dir. Alkolü metabolize eden alt tip CYP2E1’dir. Fenitoin, varfarin, tolbutamid ve ibuprofeni metabolize eden alt tip CYP2C9’dur. Kumarini metabolize eden alt tip CYP2A6’dır. Kaynakta parasetamol, kafein, takrin ve teofilini metabolize eden alt tip CYP2A olarak verilmiştir. Faz I metabolizma reaksiyonları ilacın biyolojik aktivitesini değiştirir; ilacın kimyasal aktivitesi, toksisitesi ve bazen karsinojenik özellikleri artabilir; ilacın hidrofilitesini az miktarda artırırken lipofilitesini azaltır; düz endoplazmik retikulum düzeyinde gerçekleşir; reversibldir; Faz II’ye göre daha yavaştır; katabolik reaksiyonlardır; lipofilik ve nonpolar ilaçlar polar ilaçlara göre daha fazla Faz I metabolizmasına uğrar ve Faz I reaksiyonları yaşlılıkta genellikle yavaşlar. Faz II metabolizma reaksiyonları biyolojik aktiviteyi Faz I’e göre daha az etkiler; ilacın hidrofilitesini yüksek oranda artırır; sitoplazmik reaksiyonlardır; bazı Faz II reaksiyonlarında kovalent bağ oluşabileceği için irreversibl olabilir; Faz I’e göre daha hızlıdır; anabolik reaksiyonlardır; ilacın molekül büyüklüğünü artırır ve yaşlılıktan genellikle etkilenmez. CYP450’yi indükleyen ilaçlar rifampin, karbamazepin, fenitoin ve griseofulvindir. CYP450’yi inhibe eden ilaçlar metronidazol, izoniazid, valproik asit ve verapamildir. CYP450’yi hem inhibe edebilen hem de indükleyebilen maddeler kaynakta ARİF-O şeklinde kodlanmıştır: Alkol, Ritonavir, İzoniazid, Fenilbutazon ve Omeprazol. Aktif ilaçlardan aktif metabolit oluşumuna örnekler şunlardır: İmipramin → desipramin; kodein → morfin; aspirin → salisilik asit; digitoksin → digoksin; diazepam → nordiazepam → oksazepam; morfin → morfin-6-glukuronid. İlaçlardan toksik metabolit oluşumuna örnekler şunlardır: Halotan → triflorasetik asit; metoksifluran → florid; parasetamol → N-asetil-p-benzokinon imin.