linking exposure to response

Beta-blockers

• Werken op het perifere stelsel

  • Bewegingen die we maken

• Autonome stelsel

  • parasympatisch → houdt zich bezig met de rust van het lichaam

    • Acetylcholine als hormoon

  • Sympatische → fight or flight

    • Adrenaline en noradrenaline als hormonen

• Beta-blockers werken op het sympatische gedeelte

  • Propranolol was eerste beta-blocker

    • Target is receptor van adrenaline

    • We kijken naar beta-adrenoreceptor in het hart

      • Het is een GPCR met een G-eiwit

      • Na activatie heeft het downstream-effecten

  • Indicatie: angina pectoris, pijn op de borst

    • Drug atenolol

    • Je hart klopt, maar heeft te weinig zuurstof waardoor je pijn krijgt

    • PK: oraal, home-based

    • PD: measure of efficacy

      • Kijken naar bloeddruk of hartslag

      • Er is een vertraging tussen de PK en PD (oranje pijl)

    • Een PD curve heeft meestal geen S-curve, maar komt terug

      • De relatie tussen geobserveerde geneesmiddel concentraties en response is niet altijd direct

Onset, intensity & Duration of Effect

• Medicijn wordt toegediend (Delivery) met bepaalde dosis (PK) en als het zich bevindt op plek van werking (Biophase) zal de drug en receptor een interactie met elkaar (DR) aan gaan

• DR leidt tot farmacodynamiek en leidt tot een bepaalde signaalcascade en heeft dan een effect wat zal leiden tot een verandering in de response

• Alle processen met een zandloper kosten tijd en kan leiden tot vertraging

Terminologie

• Drug action

  • Interactie van medicijn met receptor

• Drug effect

  • Verandering in de fysiologie

• Drug response

  • Reflectie van klinische uitkomst

    • Patiënt heeft er baat bij

      • Geen klachten meer of vermindering van klacht

• Vraag: wat betekenen deze voor atenolol

  • Action → binden aan receptor

  • Effect → verlaging inotropy en chronotropy

  • Response → vermindering van angina pectoris (pijn)

Direct response

• Karakteristieken

  • Directe relatie tussen concentratie (in bloed) en gemeten response

    • Dit kan gezien worden met het model

  • Target is in bloed of weefsel dat snel in equilibrium komt met plasmaconcentraties

  • Interactie van drug met target is snel en reversibel

  • Signaal transductie is snel

Hysteresis

• Vertraging tussen het effect wat je ziet en de concentratie van het bloed

  • Je ziet een counter-clockwise loop

• Je ziet 2x een effect op dezelfde concentratie

  • De afbeelding laat zien dat bij 50% je een concentratie ziet van 1000 en 500

• Als je de grafiek anders tekent, x-as = concentratie en y-as is Hz

  • Je kan niet rekenen met deze curve

    • Zoeken naar welk punt je kan gebruiken om de functie met EC50 te gebruiken

• Hysteresis

Slow effect-site equilibration - Effect compartment model

• We meten een vertraging met de concentratie in het bloed en waar het geneesmiddel zich bevindt

• Snelle interactie met drug en target

  • Downstream signalling is ook snel

• Vertraging bij het komen tot de target-site

  • Vertraging om van PK naar biophase te gaan

• Effect-model

  • Model doet alsof er een vertraging is tussen de Ap (plasma) en Ae (effect compartment)

  • Maar als het bij de target (Ae) is is er een sigmoide curve

  • Het model heeft een hypothetisch effect-compartiment

    • In het compartiment is het medicijn met een vertraging

    • Vanuit het compartiment vindt de concentratie-effect relatie plaats

    • Vertraging en hoeveelheid in compartiment kunnen we afleiden door het schatten van parameters

    • Ook nemen we aan dat de effect-compartment een verwaarloosbare kwantiteit heeft van het geneesmiddel

      • Het zal geen effect hebben op de curve

    • Hysteresis wordt gekwantificeerd op basis van K1e en Ke0

      • Deze zijn gelijk, we kunnen het niet apart schatten

• Grafiek

  • Langere vertraging leidt tot sterker hysteresis effect

  • Piek verschuift naar rechts en gaat omlaag als Ke0 vermindert

    • Hoe langzamer de Ke0 is, hoe meer al uit het centrale compartiment zal verdwijnen, dus kan er minder naar het effect compartiment gaan

• Effect van de dosis

  • Hogere dosis → hogere concentratie

    • Pieken zijn altijd op dezelfde moment

      • Vertraging in biophase

  • Een model is gebaseerd op zijn data

  • Kan je met volgende curve het model kwantificeren?

    • Nee, je ziet alleen een verschil tussen de lijnen, maar ziet niet hoe dat komt

    • Als je de 2e fase zou hebben, kan het wel

Formation of active metabolite - drug-metabolite interaction model

• (pro-) drug met actief metaboliet

• Karakteristieken

  • Actief metaboliet zorgt voor de vertraging

  • Target is in bloed of weefsel dat snel tot equilibrium komt met plasma-concentratie

  • Drug of metaboliet heeft een snelle en reversibele interactie met target

  • Signaal transductie is ook snel

• Model

  • Kwantificeren de PK op basis van metaboliet

    • Concentratie van geneesmiddel in het compartiment en dat wordt geklaard en leidt tot een concentratie metaboliet

    • Concentratie metaboliet wordt ook geklaard, maar deze concentratie van het metaboliet wordt gebruikt om berekeningen mee te doen in de Emax functie

Receptor interactions

• Slow target binding kinetics - target equilibriation model

• Slow signal transduction - modelling of transduction process

• Deze twee mechanismes en modellen hebben te maken met de receptor interactie, verderop zal hierover meer gepraat worden

• We focussen hierop

  • Slow receptor binding kinetics

    • associatie en dissociatie van binden aan de receptor kan traag zijn → hysteresis

    • Dit leidt tot een downstream effect

  • Slow signal transduction after activation

    • Downstream effect kan traag zijn → hysteresis

• afbeelding

  • Vertraging kunnen we kwantificeren op basis van de formules

  • Eerste grafiek gaat over binding

  • 2e over signallering

  • 3e is alles bij elkaar

Slow target binding kinetics - Target equilibriation model

• Karakteristieken

  • Binding of loslaten van receptor is traag

  • Target is in bloed of weefsel dat snel tot equilibrium komt met plasma-concentratie

  • Signaal transductie is snel

• Model - Target equilibriation model

  • Occupancy neemt de vertraging in rekening door KD (ratio tussen dissociatie en associatie)

Slow signal transduction - Modelling of transduction process

• Karakteristieken

  • Signaal transductie is traag

  • Target is in bloed of weefsel dat snel tot equilibrium komt

  • Drug-target interactie is snel en reversibel

• Je weet dat er verschillende stappen zijn bij de transductie, dus maken we gebruik van transit compartments

  • We kijken dan ook hoelang het in een transit compartment zit voordat het naar de volgende gaat

    • Dit kwantificeert de vertraging

  • Er komt stof in het compartiment en er gaat ook stof uit en het effect is proportioneel bij het laatste compartiment

  • Als we dit weergeven ziet het eruit als

    • Als je meer compartimenten hebt, zal de piek lager zijn

  • Als de mean transition time korter is, verschuift de grafiek naar rechts

Indirect mechanism of action - Indirect physiological response model

• Karakteristieken

  • Medicijn werkt niet op het geobserveerde effect (biosignal), maar op de formatie of eliminatie rate van biosignal

    • Je wilt dus een eiwit remmen en dat kan je doen door de aanmaak ervan te remmen of de afbraak ervan te stimuleren

    • Als je het wilt stimuleren is het dus precies andersom

  • Target is in bloed of weefsel dat snel tot equilibrium komt

  • Drug-target interactie is snel en reversibel

• Model - Indirect response model

• Je hebt of remming of stimulering dus

  • Concentratie in het plasma is drijvende kracht achter PKPD relatie

    • Het heeft nu alleen een effect op de aanmaak of afbraak van een response R

  • Alle 4 profielen hebben een andere curve

    • Grotere dosis → groter effect en de piek verschuift naar rechts

      • Grotere response

      • Steilere slope

      • Piek komt dus later → hogere Tmax

      • Area under the curve verhoogt

• Vraag

  • Welk model heeft deze curve?

    • Wat voor experiment kan je bedenken om te weten of je een effect compartment of een indirect response model nodig hebt?

      • Dosis heeft een effect op de Tmax bij de indirect response model en niet bij effect compartment model

      • Dus je gaat een experiment doen met verschillende doseringen

        • Als Tmax verandert heb je een indirect response model en anders effect compartment model

Aspirin (acetylsalicylic acid)

• 1 van de oudste medicijnen van de wereld

• Classificatie complex:

  • Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)

  • Inhibeert platelet aggregatie

• Target: Cyclooxygenase (COX) inhibitie

  • COX converteert arachidonic acid naar prostaglandinen

  • COX is in bloedplaatjes

• Thromboxane synthase converteert prostaglandinen naar thromboxane A2 (TXA2)

  • TXA2 promotes platelet aggregatie

  • Thrombose: bloedstollingen in je vatensysteem

• Aspirine bindt irreversibel aan COX

• Indicatie: thrombosis

• PKPD:

  • PK: oraal, home-based

    • Pre-systemic effect: target-site is het bloed, dus het heeft al gebonden in het bloed voordat het in de lever komt

  • PD:

    • Verlaagde platelet aggregatie

    • Verlaging hartziektes

    • Risico’s van bloedingen

• Vraag: hoelang moet je wachten met een operatie om geen risico van bloedingen te hebben

  • Een week

Irreversible target binding - Mechanistic model

• Karakteristieken

  • Geen directe relatie tussen concentratie en response, effect is gelinked aan cumulatieve exposure

  • Geen EC50 waarde of Emax relatie voor concentratie-effect relatie

    • Intensiteit van effect is afhankelijk van de concentratie en duratie van de exposure

    • De duratie van de response is afhankelijk van de formatie rate van de target en niet op de klaring van het medicijn

• Gewone oorzaken

  • Irreversibele (vaak covalent) binding van drug aan target (vaak enzymen)

• Kwantificeren van het effect

  • We kijken naar verschillende doseringen

  • Je ziet dat er een verschil is

  • Je wilt liever een mechanistisch model waarin je alle effecten kan kwantificeren

  • Voorbeeld met aspirine

    • Je ziet dat de inhibition rate daalt gedurende de dagen

    • Dit komt puur doordat de platelets lang leven

• Permanente effecten

  • Soms vindt irreversibele en permanente schade plaats

    • Dit komt door een langdurige blootstelling

  • Cumulatieve blootstelling over langdurige periodes is de drijvende kracht achter deze response

    • Dit leidt tot nierschade of gehoorschade afhankelijk van het geneesmiddel

PD

• Kinetics van drug effecten

• Voorbeelden

  • We zien warfarine bij transductie en turnover model

    • Dit komt dus echt door de data die je krijgt, dit bepaalt dan in welk model het past

• Response dynamics

• No kinetics hoort ook bij indirect response

No PK information

• Karakteristieken

  • Medicijn wordt lokaal toegediend en niet via bloed

    • Je hebt geen informatie over concentratie-tijd

    • Dit is een K-PD model

  • Drug-target interaction is snel en reversibel

  • Signaal transductie is snel

• Lokale drug administratie

  • Inhalatie

  • Creme

  • Oogdruppel

  • Oordruppel

  • Neusspray

• K-PD model

  • PD linken aan hypothetisch compartiment

    • Dosis gaat meteen in het compartiment en gaat eruit met een bepaalde snelheid

    • We kijken naar hoe de dosis over tijd wordt afgebroken

      • Deze hoeveelheid drived het model

    • Geen hysterese, want je hebt geen X-as

    • K-PD en effect compartment model hebben een hypothetisch compartiment en beschrijven een dosis-PD relatie door een parameter