VL5_Rausch_MHC_TCR_2023

第1頁: 課程介紹

• Immunologie Vorlesung 5 Histokompatibilitätskomplex (MHC) 與 T 細胞介導的免疫反應

• 講者: Sebastian Rausch, 免疫學研究所, 柏林自由大學獸醫學院

• 課程幻燈片僅供內部使用

第2頁: 課程主題

Meine Fragen: Was ist MHC Proteinkomplex I&II

Was ist Antigen

Was ist T Zellenentwirkung und B Zellenentwirkung

Was ist T Zellenaktivierung

Was ist T Zell Korezeptoren und Aktivierungssigale

Was ist T-Zellpopulationen CD4+ und CD8+ und T Zellen

• VL1: 障礙與受體

• VL2: 非特異性免疫系統的細胞

• VL3: 補體系統

• VL4: 體液免疫反應

• V5: 適應性免疫反應的啟動

  • T 細胞激活

  • B 細胞激活

第3頁: MHC 概述

• MHC 蛋白複合體 I 和 II

  • Ag 在 MHC I 上的呈現

  • Ag 在 MHC II 上的呈現

• T 細胞發展 vs. B 細胞發展

• T 細胞激活:

  • T 細胞受體 (TCR)

  • 基因組組織

  • 重組

• T 細胞輔助受體及激活信號

• T 細胞亞群: CD4+ 和 CD8+ T 細胞

第4頁: 抗原呈現

• 抗原如何向 T 細胞呈現?

  • SARS-CoV

  • 抗原定義: 促使生物體產生抗體的結構

  • 抗原、抗原肽、表位的關係

第5頁: B 細胞和抗原識別

• 抗原 T 細胞? B 細胞

• 免疫球蛋白

  • B 細胞透過 B 受體 (BZR) 識別自由抗原

第6頁: T 細胞與抗原

• T 細胞識別經處理的抗原，並透過抗原呈現細胞 (APC) 的 MHC 分子進行

第7頁: MHC 的功能

• 抗原肽呈現給 T 細胞的重要基因

  • MHC 類 I 分子

  • MHC 類 II 分子

• 人類: HLA (人類淋巴細胞抗原)

• 其他物種: DLA (犬)、SLA (豬)、H2 (小鼠)

• 主要功能:

  • 展示外部抗原

  • 顯示內源性肽

第8頁: MHC I 作用

• 存在於所有核細胞

• 為受到感染或腫瘤細胞所產生的外源性多肽展示給 CD8+ T 細胞

• 活化的 CD8+ T 細胞能夠殺死感染的細胞或腫瘤細胞

第9頁: 細胞組織

• 兩大細胞區室:

  1. 細胞質與細胞核的連通管道

  2. 構成內胞系統的部分並包含: ER、Golgi、內體、溶酶體

• 分泌性囊泡由內質網斷裂發出，釋放內容物到細胞外

• 通過細胞內的內吞作用來吸收細胞外物質

第10頁: 病原體的處理

• 病原體在細胞質或胞內囊泡中

  • 病原體可為內生性或外生性

  • 例如各種細胞會對應不同的入侵者進行抗原呈現

第11頁: MHC I 結構

• 由一條重（α）糖蛋白鏈和非共價結合的 β2-微球蛋白組成

• α1 和 α2 形成抗原結合區

• TCR 綁定於抗原（約 8-10 個氨基酸）和 MHC I

第12頁: MHC I 的抗原呈現

• 病毒在受感染的細胞內產生變化的肽，通過 MHC I 呈現給免疫細胞

第13頁: MHC I 的合成過程

• 新合成的 MHC Ia 鍵於內質網（ER）與 Calnexin 結合，隨後與 b2-微球蛋白結合

• MHC 蛋白在與抗原結合前會被留在 ER

第14頁: MHC I 的更新

• MHC 蛋白與 Chaperon 蛋白結合並與 TAP 嚴格連接

第15頁: MHC I 的抗原處理

• 細胞質中的蛋白質經過蛋白酶體轉化為肽片段，並通過 TAP 運送至 ER

第16頁: MHC I 的完成

• 一旦抗原結合至 MHC I 蛋白，複合物將離開 ER，經過 Golgi 裝置並移至細胞膜上

第17頁: MHC II 的作用

• 僅存在於專業抗原呈現細胞（APCs）如巨噬細胞、樹突狀細胞和 B 細胞

• 主要功能為激活吞噬細胞與 CD4+ T 協助細胞

第18頁: MHC II 結構

• 由 α 和 β 糖蛋白鏈組成

• α1 和 β1 構成抗原結合區

第19頁: MHC II 的抗原處理

• 與 MHC II 結合的肽是在酸性內體中形成

• 外源性抗原被吞噬後，經過處理後與 MHC II 組合，進一步轉運至細胞表面

第20頁: Ii 鍵的角色

• 不變鏈 (Ii chain) 阻止肽在內質網與 MHC II 的早期結合

• 在酸性內體中Ii鍵被分解，釋放出短的 CLIP 片段

• HLA-DM 分子催化卸去 CLIP 並取而代之為抗原肽

第21頁: CLIP 的形成

• Ii 鍵在內體中經過切除後留下短片段CLIP，這阻止了其他肽的結合

第22頁: 抗原呈現過程

• 巨噬細胞吞噬並感染微生物後會形成自己的肽，進而通過 MHC II 呈現。

第23頁: MHC 多態性

• 人類 MHC 基因擁有超過 300 種不同的等位基因

• 個體通常是雜合子，避免單一抗原的即刻危險

第24頁: HLA 系統

• HLA 系統是所有脊椎動物的 MHC

• 在器官/幹細胞移植中，必須進行 HLA 型定。

第25頁: 洞察範例

• 提及的現象: "基因瓶頸"，當某些群體幾乎完全相同，可能會因不同的感染而被消灭。

第26頁: 持續感染

• 對大多數動物無害，但某些動物可能會發展為不可治癒的多關節炎。

第27頁: 免疫反應與 TCR

• T 細胞抗原識別能力的底層基於 TCR 的變異性。

第28頁: 免疫反應及自體免疫

• 抗原呈現可能會引起自體免疫反應，導致對自身組織的攻擊。

第29頁: MHC 限制

• 認為 T 細胞的抗原呈現特性被稱之為 MHC 限制。

第30頁: 抗原呈現細胞的分布

• 樹突狀細胞與巨噬細胞在淋巴結中的分布。

第31頁: MHC 分布

• MHC I 存在於所有核細胞，MHC II 僅存在於免疫細胞。

第32頁: T 細胞的分類

• T 細胞的兩個主要類型: CD4 和 CD8。

第33至37頁: T 細胞發展

• T 細胞的發展過程，包括前趨細胞的生成，陽性/陰性篩選。

第38頁: TCR 結構

• TCR 結構相似於抗體的 Fab 片段，具有特異性，並由α和β鏈組成。

第39至40頁: TCR 的特性

• TCR 必須與 CD3 複合物一起在細胞膜上使用以效率傳導信號。

第41頁: TCR 基因的組織

• TCR 的基因分布於 14 號染色體上，呈現特定的基因片段結構。

第42頁: TCR 的多樣性

• TCR 的多樣性源於很大程度上的基因片段重組。

第43至46頁: 免疫缺陷的案例研究

• 描述了阿拉伯馬的 SCID 症狀與病因。

第47頁: T 細胞的源流

• CD4+ 和 CD8+ T 細胞的形成，經過陽性和陰性篩選。

第48頁: T 細胞的選擇過程

• 解釋了陽性選擇與陰性選擇的過程，增加了免疫的現實性。

第49頁: 確定 CD4 和 CD8 細胞的決策

• 描述 T 細胞發展過程中的決策樹。

第50頁: CD4 和 CD8 的分別

• 定義 CD4 和 CD8 的作用及生物學結構。

第51頁: T 細胞共受體

• CD4 和 CD8 在 MHC 的結合地點及其功能。

第52頁: 受體結合區

• CD4 和 CD8 與 MHC 的具體結合模式。

第53頁: T 細胞的激活

• 描述 T 細胞的激活及相應的信號過程。

第54頁: CD4+ T 幫助細胞的作用

• 不同細胞類型的 T 幫助細胞所誘發的細胞因子。

第55頁: CD4+ T 細胞的檢測

• 進行 CD4+ T 細胞誘導後的染色實驗。

第56頁: 免疫反應的方向性

• 說明了免疫反應的極化趨勢及其意義。

第57頁: 抗原呈現的細胞類型

• 概述了巨噬細胞、B 細胞和樹突狀細胞的角色。

第58頁: T 細胞族群

• CD4+ 與 CD8+ 的 T 細胞類型與功能對照。

第59頁: CD8+ 細胞的功能

• 描述 CD8+ 樹突細胞如何辨認及殺死病毒感染的細胞。

第60頁: 細胞程序性死亡

• 詳細描寫 CD8+ T 細胞如何誘導目的細胞的細胞凋亡。

第61頁: 細胞凋亡的發生

• 描述了 CTL 如何透過導向結構誘發目標細胞的凋亡。

第62頁: CD8+ 細胞的誘導

• 強調了 CTL 對目標細胞的凋亡技術。

第63至64頁: T 細胞及功能的總結

• 學習總結。

第65頁: 結語

• 感謝聆聽!

Wie erkennt eine T-Zelle ein Pathogen

Wie erkennt eine T-Zelle eine Virus-infizierte Körperzelle?

Wodurch ist der MHC Haplotyp gekennzeichet?

Wie gelangen Antigene auf MHCI bzw MHCII

Welche Unterschiede gibt es zwischen BZR und TZR

Wie funktioniert die Signalweiterleitung in einer T-Zelle nach Antigenerkennung

Worauf basiert das hochdiverse TZR Repertoire?

Wozu dient die negative Selektion

Was versteht man unter positiver Selektion?

Wodurch unterscheiden sich CD4+ und CD8+ T-Zellen in Ihrer Funktion?