VL5_Rausch_MHC_TCR_2023
第1頁: 課程介紹
Immunologie Vorlesung 5 Histokompatibilitätskomplex (MHC) 與 T 細胞介導的免疫反應
講者: Sebastian Rausch, 免疫學研究所, 柏林自由大學獸醫學院
課程幻燈片僅供內部使用
第2頁: 課程主題
Meine Fragen: Was ist MHC Proteinkomplex I&II
Was ist Antigen
Was ist T Zellenentwirkung und B Zellenentwirkung
Was ist T Zellenaktivierung
Was ist T Zell Korezeptoren und Aktivierungssigale
Was ist T-Zellpopulationen CD4+ und CD8+ und T Zellen
VL1: 障礙與受體
VL2: 非特異性免疫系統的細胞
VL3: 補體系統
VL4: 體液免疫反應
V5: 適應性免疫反應的啟動
T 細胞激活: 涉及TCR、輔助受體和共刺激信號。
B 細胞激活: B細胞通過表面免疫球蛋白受體(Ig)與抗原結合，觸發信號通路，最終導致B細胞增殖分化為漿細胞，產生抗體。
第3頁: MHC 概述
MHC 蛋白複合體 I 和 II
Ag 在 MHC I 上的呈現: MHC I 分子主要呈遞細胞內抗原，例如病毒感染或腫瘤細胞產生的抗原。這個過程對於激活 CD8+ T 細胞至關重要，CD8+ T 細胞可以殺死被感染或癌變的細胞。
Ag 在 MHC II 上的呈現: MHC II 分子主要呈遞來自細胞外的抗原，這些抗原通常是被抗原呈遞細胞（APC），如巨噬細胞和樹突狀細胞，通過吞噬作用攝取的。這個過程對於激活 CD4+ T 細胞至關重要，CD4+ T 細胞可以協助其他免疫細胞，如 B 細胞，產生抗體。
T 細胞發展 vs. B 細胞發展: T 細胞在胸腺中發育，經歷陽性和陰性選擇。B 細胞在骨髓中發育。
T 細胞激活:
T 細胞受體 (TCR): 識別 MHC 分子上的抗原肽。
基因組組織: TCR 基因具有獨特的基因組組織，包括 V、D 和 J 基因片段。
重組: V(D)J 重組是產生 TCR 多樣性的關鍵機制，通過隨機組合不同的基因片段，產生大量的 TCR 變異。
T 細胞輔助受體及激活信號: CD4 和 CD8 輔助受體與 MHC 分子結合，增強 T 細胞的激活。
T 細胞亞群: CD4+ 和 CD8+ T 細胞。CD4+ T 細胞主要作為輔助細胞，協助 B 細胞產生抗體，激活巨噬細胞等；CD8+ T 細胞主要作為細胞毒性 T 細胞，殺死被病毒感染的細胞或腫瘤細胞。
第4頁: 抗原呈現
抗原如何向 T 細胞呈現?
SARS-CoV: SARS-CoV 病毒的抗原可以通過 MHC I 和 MHC II 分子呈遞給 T 細胞，觸發免疫反應。
抗原定義: 促使生物體產生抗體的結構。更精確地說，抗原是能夠被免疫系統識別並引發免疫反應的物質。
抗原、抗原肽、表位的關係: 抗原是完整的分子，抗原肽是抗原經過處理後的小片段，表位是抗原上與抗體或 TCR 結合的特定區域。
第5頁: B 細胞和抗原識別
抗原 T 細胞? B 細胞: T 細胞識別由 MHC 分子呈遞的抗原肽，B 細胞識別游離的完整抗原。
免疫球蛋白:
B 細胞透過 B 受體 (BZR) 識別自由抗原: B 細胞上的 B 細胞受體（BCR）是一種膜結合的免疫球蛋白，能夠識別並結合游離的抗原。這個過程觸發 B 細胞的激活，導致抗體產生。
第6頁: T 細胞與抗原
T 細胞識別經處理的抗原，並透過抗原呈現細胞 (APC) 的 MHC 分子進行: T 細胞不能直接識別完整的抗原，必須由 APC 將抗原處理成肽，並通過 MHC 分子呈遞給 T 細胞。
第7頁: MHC 的功能
抗原肽呈現給 T 細胞的重要基因
MHC 類 I 分子: 主要呈遞細胞內抗原，激活 CD8+ T 細胞。
MHC 類 II 分子: 主要呈遞細胞外抗原，激活 CD4+ T 細胞。
人類: HLA (人類淋巴細胞抗原): 人類的 MHC 系統被稱為 HLA 系統，在免疫反應和器官移植中起著關鍵作用。
其他物種: DLA (犬)、SLA (豬)、H2 (小鼠): 不同物種的 MHC 系統有不同的名稱，但功能相似。
主要功能:
展示外部抗原: MHC 分子能夠將來自細胞外的抗原呈遞給 T 細胞，啟動免疫反應。
顯示內源性肽: MHC 分子也能夠將細胞內產生的肽呈遞給 T 細胞，例如病毒感染或腫瘤細胞產生的抗原。
第8頁: MHC I 作用
存在於所有核細胞: 除了紅細胞外，所有有核細胞都表達 MHC I 分子。
為受到感染或腫瘤細胞所產生的外源性多肽展示給 CD8+ T 細胞: MHC I 分子將這些多肽呈遞給 CD8+ T 細胞，激活它們殺死被感染或癌變的細胞。
活化的 CD8+ T 細胞能夠殺死感染的細胞或腫瘤細胞: CD8+ T 細胞通過釋放細胞毒性顆粒，如穿孔素和顆粒酶，誘導靶細胞凋亡。
第9頁: 細胞組織
兩大細胞區室:
細胞質與細胞核的連通管道: 細胞質是細胞內的主要液體成分，細胞核包含遺傳物質。
構成內胞系統的部分並包含: ER、Golgi、內體、溶酶體: 這些細胞器在蛋白質合成、修飾、運輸和降解中起著重要作用。
分泌性囊泡由內質網斷裂發出，釋放內容物到細胞外: 這個過程稱為胞吐作用，用於釋放蛋白質、脂類和其他分子到細胞外環境。
通過細胞內的內吞作用來吸收細胞外物質: 這個過程稱為胞吞作用，用於攝取細胞外液體、分子和顆粒。
第10頁: 病原體的處理
病原體在細胞質或胞內囊泡中: 病原體可以存在於細胞的不同區域，這影響了它們的處理和呈遞方式。
病原體可為內生性或外生性: 內生性病原體在細胞內複製，外生性病原體通過胞吞作用進入細胞。
例如各種細胞會對應不同的入侵者進行抗原呈現: 不同的細胞類型具有不同的抗原呈遞途徑，以應對不同的病原體。
第11頁: MHC I 結構
由一條重（α）糖蛋白鏈和非共價結合的 β2-微球蛋白組成: α 鏈包含 α1、α2 和 α3 三個結構域，β2-微球蛋白對於 MHC I 分子的穩定表達至關重要。
α1 和 α2 形成抗原結合區: 這個區域具有高度多樣性，能夠結合不同的抗原肽。
TCR 綁定於抗原（約 8-10 個氨基酸）和 MHC I: TCR 識別 MHC I 分子上的抗原肽，並與 MHC I 分子的 α1 和 α2 結構域相互作用。
第12頁: MHC I 的抗原呈現
病毒在受感染的細胞內產生變化的肽，通過 MHC I 呈現給免疫細胞: 這個過程激活 CD8+ T 細胞，殺死被病毒感染的細胞。
第13頁: MHC I 的合成過程
新合成的 MHC Ia 鍵於內質網（ER）與 Calnexin 結合，隨後與 b2-微球蛋白結合: Calnexin 是一種伴侶蛋白，有助於 MHC I 分子的正確摺疊。
MHC 蛋白在與抗原結合前會被留在 ER: MHC I 分子必須與抗原肽結合才能離開 ER，並運輸到細胞表面。
第14頁: MHC I 的更新
MHC 蛋白與 Chaperon 蛋白結合並與 TAP 嚴格連接: Chaperon 蛋白有助於 MHC I 分子的穩定性和正確摺疊，TAP 轉運肽與 ER。
第15頁: MHC I 的抗原處理
細胞質中的蛋白質經過蛋白酶體轉化為肽片段，並通過 TAP 運送至 ER: 蛋白酶體是一種蛋白水解複合物，將細胞質中的蛋白質降解為肽片段。TAP 是一種轉運蛋白，將肽片段從細胞質轉運到 ER。
第16頁: MHC I 的完成
一旦抗原結合至 MHC I 蛋白，複合物將離開 ER，經過 Golgi 裝置並移至細胞膜上: 這個過程確保 MHC I 分子在細胞表面表達，並能夠與 T 細胞相互作用。
第17頁: MHC II 的作用
僅存在於專業抗原呈現細胞（APCs）如巨噬細胞、樹突狀細胞和 B 細胞: 這些細胞具有攝取、處理和呈遞抗原的能力。
主要功能為激活吞噬細胞與 CD4+ T 協助細胞: MHC II 分子將抗原肽呈遞給 CD4+ T 細胞，激活它們協助其他免疫細胞。
第18頁: MHC II 結構
由 α 和 β 糖蛋白鏈組成: α 鏈和 β 鏈均包含 α1 和 β1 結構域。
α1 和 β1 構成抗原結合區: 這個區域具有高度多樣性，能夠結合不同的抗原肽。
第19頁: MHC II 的抗原處理
與 MHC II 結合的肽是在酸性內體中形成: 酸性內體中的蛋白酶降解抗原為肽片段。
外源性抗原被吞噬後，經過處理後與 MHC II 組合，進一步轉運至細胞表面: 這個過程確保 MHC II 分子在細胞表面表達，並能夠與 T 細胞相互作用。
第20頁: Ii 鍵的角色
不變鏈 (Ii chain) 阻止肽在內質網與 MHC II 的早期結合: Ii 鏈與 MHC II 分子結合，阻止其在 ER 中與其他肽結合。
在酸性內體中Ii鍵被分解，釋放出短的 CLIP 片段: Ii 鏈在酸性內體中被蛋白酶分解，留下 CLIP 片段。
HLA-DM 分子催化卸去 CLIP 並取而代之為抗原肽: HLA-DM 是一種 MHC 樣分子，促進 CLIP 片段的移除和抗原肽的結合。
第21頁: CLIP 的形成
Ii 鍵在內體中經過切除後留下短片段CLIP，這阻止了其他肽的結合: CLIP 片段佔據 MHC II 分子的抗原結合槽，阻止其他肽的結合。
第22頁: 抗原呈現過程
巨噬細胞吞噬並感染微生物後會形成自己的肽，進而通過 MHC II 呈現。: 這個過程激活 CD4+ T 細胞，協助巨噬細胞殺死微生物。
第23頁: MHC 多態性
人類 MHC 基因擁有超過 300 種不同的等位基因: 這種多態性確保免疫系統能夠識別多種不同的抗原。
個體通常是雜合子，避免單一抗原的即刻危險: 雜合性增加了個體對抗感染的抵抗力。
第24頁: HLA 系統
HLA 系統是所有脊椎動物的 MHC: HLA 系統在免疫反應和器官移植中起著關鍵作用。
在器官/幹細胞移植中，必須進行 HLA 型定。: HLA 型定用於匹配供體和受體的 HLA 基因，降低移植排斥的風險。
第25頁: 洞察範例
提及的現象: "基因瓶頸"，當某些群體幾乎完全相同，可能會因不同的感染而被消灭。: 基因瓶頸降低了群體的多樣性，增加了對特定感染的易感性。
第26頁: 持續感染
對大多數動物無害，但某些動物可能會發展為不可治癒的多關節炎。: 持續感染可能導致慢性炎症和自身免疫反應。
第27頁: 免疫反應與 TCR
T 細胞抗原識別能力的底層基於 TCR 的變異性。: TCR 的多樣性確保免疫系統能夠識別多種不同的抗原。
第28頁: 免疫反應及自體免疫
抗原呈現可能會引起自體免疫反應，導致對自身組織的攻擊: 自體免疫反應是由於免疫系統錯誤地識別自身抗原為外來抗原。
第29頁: MHC 限制
認為 T 細胞的抗原呈現特性被稱之為 MHC 限制。: T 細胞只能識別由自身 MHC 分子呈遞的抗原肽。
第30頁: 抗原呈現細胞的分布
樹突狀細胞與巨噬細胞在淋巴結中的分布: 樹突狀細胞和巨噬細胞在淋巴結中捕獲抗原，並將其呈遞給 T 細胞。
第31頁: MHC 分布
MHC I 存在於所有核細胞，MHC II 僅存在於免疫細胞。: MHC I 分布廣泛，MHC II 分布受限。
第32頁: T 細胞的分類
T 細胞的兩個主要類型: CD4 和 CD8。: CD4+ T 細胞主要作為輔助細胞，CD8+ T 細胞主要作為細胞毒性 T 細胞。
第33至37頁: T 細胞發展
T 細胞的發展過程，包括前趨細胞的生成，陽性/陰性篩選。: T 細胞在胸腺中發育，經歷陽性和陰性選擇，確保其能夠識別外來抗原，但不攻擊自身組織。
第38頁: TCR 結構
TCR 結構相似於抗體的 Fab 片段，具有特異性，並由α和β鏈組成。: TCR 包含可變區和恆定區，可變區負責抗原識別。
第39至40頁: TCR 的特性
TCR 必須與 CD3 複合物一起在細胞膜上使用以效率傳導信號。: CD3 複合物包含 γ、δ、ε 和 ζ 鏈，對於 TCR 信號傳導至關重要。
第41頁: TCR 基因的組織
TCR 的基因分布於 14 號染色體上，呈現特定的基因片段結構。: TCR 基因包含 V、D 和 J 基因片段，這些片段通過重組產生 TCR 的多樣性。
第42頁: TCR 的多樣性
TCR 的多樣性源於很大程度上的基因片段重組。: V(D)J 重組是產生 TCR 多樣性的關鍵機制，通過隨機組合不同的基因片段，產生大量的 TCR 變異。
第43至46頁: 免疫缺陷的案例研究
描述了阿拉伯馬的 SCID 症狀與病因。: 阿拉伯馬的 SCID 是一種遺傳性免疫缺陷疾病，導致 T 細胞和 B 細胞的發育受阻。
第47頁: T 細胞的源流
CD4+ 和 CD8+ T 細胞的形成，經過陽性和陰性篩選。: T 細胞在胸腺中發育，經歷陽性和陰性選擇，確保其能夠識別外來抗原，但不攻擊自身組織。
第48頁: T 細胞的選擇過程
解釋了陽性選擇與陰性選擇的過程，增加了免疫的現實性。: 陽性選擇確保 T 細胞能夠識別 MHC 分子，陰性選擇消除識別自身抗原的 T 細胞。
第49頁: 確定 CD4 和 CD8 細胞的決策
描述 T 細胞發展過程中的決策樹。: T 細胞的命運取決於其 TCR 與 MHC I 或 MHC II 分子的相互作用。
第50頁: CD4 和 CD8 的分別
定義 CD4 和 CD8 的作用及生物學結構。: CD4 是一種跨膜糖蛋白，與 MHC II 分子結合；CD8 是一種跨膜糖蛋白，與 MHC I 分子結合。
第51頁: T 細胞共受體
CD4 和 CD8 在 MHC 的結合地點及其功能。: CD4 與 MHC II 分子的 β2 結構域結合，CD8 與 MHC I 分子的 α3 結構域結合。
第52頁: 受體結合區
CD4 和 CD8 與 MHC 的具體結合模式。: CD4 和 CD8 的結合模式影響 T 細胞的激活和功能。
第53頁: T 細胞的激活
描述 T 細胞的激活及相應的信號過程。: T 細胞的激活需要 TCR 與 MHC 分子上的抗原肽結合，以及共刺激信號的參與。
第54頁: CD4+ T 幫助細胞的作用
不同細胞類型的 T 幫助細胞所誘發的細胞因子。: Th1 細胞產生 IFN-γ，激活巨噬細胞；Th2 細胞產生 IL-4、IL-5 和 IL-13，協助 B 細胞產生抗體；Th17 細胞產生 IL-17，參與炎症反應。
第55頁: CD4+ T 細胞的檢測
進行 CD4+ T 細胞誘導後的染色實驗。: 流式細胞術可用於檢測 CD4+ T 細胞，並測定其細胞因子產生能力。
第56頁: 免疫反應的方向性
說明了免疫反應的極化趨勢及其意義。: 免疫反應可以極化為 Th1、Th2 或 Th17 型，不同的極化類型對應不同的免疫反應。
第57頁: 抗原呈現的細胞類型
概述了巨噬細胞、B 細胞和樹突狀細胞的角色。: 巨噬細胞吞噬病原體，B 細胞產生抗體，樹突狀細胞激活 T 細胞。
第58頁: T 細胞族群
CD4+ 與 CD8+ 的 T 細胞類型與功能對照。: CD4+ T 細胞主要作為輔助細胞，CD8+ T 細胞主要作為細胞毒性 T 細胞。
第59頁: CD8+ 細胞的功能
描述 CD8+ 樹突細胞如何辨認及殺死病毒感染的細胞。: CD8+ T 細胞通過釋放細胞毒性顆粒，如穿孔素和顆粒酶，誘導靶細胞凋亡。
第60頁: 細胞程序性死亡
詳細描寫 CD8+ T 細胞如何誘導目的細胞的細胞凋亡。: 細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，對於維持組織穩態和清除感染細胞至關重要。
第61頁: 細胞凋亡的發生
描述了 CTL 如何透過導向結構誘發目標細胞的凋亡。: CTL 通過 FasL 和穿孔素/顆粒酶途徑誘導靶細胞凋亡。
第62頁: CD8+ 細胞的誘導
強調了 CTL 對目標細胞的凋亡技術。: CTL 對目標細胞的凋亡技術是清除病毒感染細胞和腫瘤細胞的重要機制。
第63至64頁: T 細胞及功能的總結
學習總結。
第65頁: 結語
感謝聆聽!
Wie erkennt eine T-Zelle ein Pathogen: T 細胞通過其 T 細胞受體（TCR）識別病原體。TCR 識別由主要組織相容性複合體（MHC）分子呈遞的抗原肽。
Wie erkennt eine T-Zelle eine Virus-infizierte Körperzelle?: T 細胞，特別是細胞毒性 T 細胞（CTL），通過其 TCR 識別病毒感染的細胞。病毒感染的細胞在細胞表面通過 MHC I 分子呈遞病毒抗原肽，CTL 可以識別這些抗原肽並殺死受感染的細胞。
Wodurch ist der MHC Haplotyp gekennzeichet?: MHC 單倍型由個體 MHC 基因座上特定等位基因的組合定義。這些等位基因在個體中共同遺傳，並影響個體免疫系統識別和呈遞抗原的方式。
Wie gelangen Antigene auf MHCI bzw MHCII: 抗原通過不同的途徑進入 MHCI 和 MHCII 分子。MHCI 分子主要呈遞細胞內抗原，這些抗原在細胞質中處理並通過轉運蛋白 TAP 轉運到內質網中與 MHCI 分子結合。MHCII 分子主要呈遞細胞外抗原，這些抗原通過吞噬作用進入細胞，在內體中處理並與 MHCII 分子結合。
Welche Unterschiede gibt es zwischen BZR und TZR: B 細胞受體（BCR）和 T 細胞受體（TCR）在結構和功能上存在顯著差異。BCR 是膜結合的免疫球蛋白分子，可以直接識別完整的抗原。TCR 只能識別由 MHC 分子呈遞的抗原肽。
Wie funktioniert die Signalweiterleitung in einer T-Zelle nach Antigenerkennung: T 細胞在抗原識別後通過一系列信號分子傳遞信號。TCR 與 MHC 分子-抗原肽複合物結合後，會激活細胞內信號通路，包括蛋白激酶和轉錄因子的激活，最終導致 T 細胞的激活和功能執行。
Worauf basiert das hochdiverse TZR Repertoire?: 高度多樣的 TCR 儲備基於基因重組機制。在 T 細胞發育過程中，TCR 基因會經歷 V(D)J 重組，通過隨機組合不同的基因片段產生大量的 TCR 變異。
Wozu dient die negative Selektion: 陰性選擇是 T 細胞發育過程中的一個重要步驟，旨在消除識別自身抗原的 T 細胞。這個過程發生在胸腺中，通過誘導自身反應性 T 細胞凋亡來防止自身免疫反應。
Was versteht man unter positiver Selektion?: 陽性選擇是 T 細胞發育過程中的另一個重要步驟，旨在選擇能夠識別 MHC 分子的 T 細胞。這個過程發生在胸腺中，通過確保 T 細胞能夠與 MHC 分子相互作用來保證其功能。
Wodurch unterscheiden sich CD4+ und