Notas sobre Antibioticos

Inibição da síntese da parede bacteriana

São bactericidas e atuam apenas em bactérias em crescimento.

São os β-lactâmicos e Peptideos

Há 3 fases de síntese de parede celular:

1ª - Síntese do precursor (UDP-N-ácido acetilmurâmico) a partir:

  • N-acetil-D-glicosamina-1-fosfato

  • UTP

  • Fosfoenolpiruvato

Há a ligação de 5 aminoácidos em cadeia a UDP-N-ácido acetilmurâmico - nas duas ultimas posições encontra-se D-alanina

A D-alanina provém da L-alanina por ação de uma racemase.

A formação do dipeptídeo D-alanilalanina ocorre por intervenção de uma ligase.

2ª - Transporte de UDP-N-ácido acetilmurâmico-pentapeptídeo e UDP-N-acetilglicosamina (os elementos básicos da parede bacteriana)

Ligação com pirosfosfato catalizada por translocase para transporte

Formação do composto intermediário lipídico I

A estrutura pentapeptídica é colocada na face externa da membrana plasmática

Formação da unidade básica do peptidoglicano e do polímero linear peptideoglicânico (transglicosidases)

3ª - Ligações transpeptidásicas

Ligações cruzadas entre as cadeias lineares

Ligações covalentes entre os pentapeptídeos na face externa da membrana citoplasmática

Proteinas como PBP (penicillin-binding proteins) estabelecem ligações transpeptidásicas, pertencem à membrana citoplasmática.

Antibioticos que intervérem com a 1ª etapa

Cicloserina:

  • Inibe a racemase e a ligase, impedindo a formação da cadeia pentapeptídica.

Fosfomicina:

  • Inibe irreversivelmente a transferase que catalisa a condensação do fosfoenolpiruvato ao UDP-N-acetilglicosamina-1-fosfato.

  • Estrutura simples. Entre os microrganismos sensíveis, encontram-se os Haemophilus influenzae, as Salmonella, as Serratia, a Escherichia coli, o Proteus mirabilis e a generalidade dos cocos gram-positivos, incluindo alguns estafilococos resistentes à penicilina G.

Antibioticos que intervêm com a 2ª etapa

Bacitracina:

  • Inibe a pirofosfatase, que transforma o undecaprenilpirofosfato em undecaprenilfosfato

  • Inibe então o transporte do UDP-N-ácido acetilmurâmico-pentapeptídeo através da membrana.

Vancomicina:

  • Inibe a transglicosidação, impedindo a formação do peptideoglicânico, e liga-se com afinidade ao dipeptídeo D-alanina-D-alanina, impedindo a aproximação das unidades do peptideoglicano.

β-lactâmicos

Antibioticos que intervêm com a 3ª etapa

Antibióticos β-lactâmicos:

  • Inibem a D-alanina-carboxipeptidase e a peptideoglicano-transpeptidase, impedindo a última fase da síntese da parede bacteriana.

  • Ligam-se às PBP (penicillin-binding proteins) no terminal carboxílico, que intervêm no estabelecimento das ligações transpeptidásicas durante a síntese do peptideoglicano

  • A ligação varia com o antibiótico e com a bactéria em causa.

  • São estes Penincilinas, Cefalosporinas, Monobactamos, Carbapenemas

Penincilinas

  1. Penicilinas naturais: benzilpenicilina (penicilina G) e a fenoximetilpenicilina (penicilina V)

  2. Penicilinas resistentes às penicilinases estafilocócicas (infeções por Staphylococcus): isoxazolpenicilinas (flucloxacilina, dicloxacilina) e meticilina

  3. Penicilinas de largo espectro: (aminopenicilinas): amoxicilina, ampicilina, bacampicilina

  4. Carboxipenicilinas e ureidopenicilinas: carbenicilina, ticarcilina; mezlocilina, azlocilina, piperacilina

  5. Penicilinas apenas ativas contra bactérias Gram-negativas: (amidinopenicilinas): pivmecilinamo

Muitas delas têm a terminação -ilina

Especial atenção para Isoxazolpencilinas:

  • Dicloxacilina, Flucloxacilina e Meticilina

  • Ativas contra estafilococos, incluindo os produtores de β-lactamases

  • Por via oral; por via intravenosa e intramuscular (sais)

Resistencia a Penincilinas:

  • Microrganismos resistentes, os MRSA (meticilinoresistentes), que possuem resistência a todas as penicilinas e cefalosporinas resistentes à penicilinase

  • Os MRSA têm uma PBP adicional, de elevado peso molecular, com baixa afinidade para os β-lactâmicos.

  • Associação recomendada de vancomicina e rifampicina em situações graves e utilização de penincilinas resistentes às penincinases estafilócocicas.

  • Mutações em PBPs podem causar resistencia

  • Existencia de β-lactamases

Cefalosporinas

  • Inibem a transpeptidação

  • São mais resistentes às β-lactamases

  • Modificações c3 e c7 - fatores farmacocineticos, resistencia a β-lactamases

  • Capacidade de penetração através da membrana bacteriana externa

  • Afinidade para as enzimas-alvo localizadas na membrana citoplasmática (membrana

    interna

  • A atividade varia de composto desta família

  • Todas têm o prefixo Cef-

Cefalosporinas de 1ª geração

  • Via oral

  • Tratamento de infeções urinárias

  • Tratamento de lesões estafilocócicas não graves ou infeções polimicrobianas

A Cefazolina: penetra nos tecidos, uso na profilaxia de infeções cirúrgicas. Usada em infeções estafilocócicas ou estreptocócicas em doentes com alergia a penicilinas.

Cefalosporinas de 2ª geração

Ativas contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis

São usadas para tratar sinusites, otites e infeções do trato respiratório inferior.

Cefoxitina ou Cefotetan são úteis em infeções mistas por anaeróbios (B. fragilis), como peritonites ou diverticulites.

Cefuroxima é frequentemente utilizada no tratamento de pneumonias adquiridas na comunidade (H. influenzae ou K. pneumoniae).

Cefalosporinas de 3ª geração

Ceftriaxona:

  • Utilizada contra estirpes de N. gonorrhoeae resistentes à penicilina.

  • Possuem boa penetrabilidade no SNC (meningites), em meningites por P. aeruginosa, devem ser usadas em associação com um aminoglicosídeo.

Ceftriaxona e cefotaxima - mais eficazes contra pneumococos resistentes à penicilina G. (Em casos de meningite por pneumococo resistente à penicilina, pode ser necessário adicionar rifampicina ou vancomicina.)

Cefalosporinas de 4ª geração

Cefepima: Infeções graves em doentes hospitalizados, quando o agente em causa é, potencialmente, gram-positivo, uma enterobacteriácea ou uma pseudomona.

Cefalosporinas Recentes

Ceftarolina fosamilo

  • Pró-fármaco de ceftarolina, ativado por fosfatases do plasma.

  • Tem uma elevada afinidade para:

    • PBP2a das bactérias Staphylococcus aureus meticilinorresistente (MRSA)

    • PBP2x das bactérias Streptococcus pneumoniae não suscetíveis à penicilina.

  • Aprovada para infeções de pele, tecidos moles e pneumonia adquirida na comunidade. Usada para tratamento de infeções complicadas como bacteremia, endocardite e osteomielite.

  • Possui uma semivida de aproximadamente 2.7 horas e é administrada por via intravenosa. Excretada por via renal, requer ajuste em caso de comprometimento renal.

  • Não é ativa contra Enterobacterales produtoras de β-lactamases de largo espectro (ESBLs) das famílias TEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como as KPC), metalo β-lactamases classe B ou cefalosporinases classe C (AmpC).

Cefiderocol

  • Tratamento de organismos gram-negativos produtores de β-lactamases resistentes.

  • Ativo contra gram-negativos aeróbios, incluindo Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e Acinetobacter baumannii.

  • Este depende do transporte ativo através de transportadores de ferro. Liga-se à PBP3, inibindo a síntese da parede bacteriana.

  • Não é substrato para bombas de efluxo e é ministrado por via intravenosa.

  • Não se espera que tenha atividade contra organismos gram-positivos ou anaeróbios.

Monobactamos

São compostos β-lactâmicos monocíclicos, muito resistentes às β-lactamases bacterianas.

Incluiram-se na sua estrutura básica cadeias laterais que lhes conferissem mais resistência às β-lactamases e melhores características farmacocinéticas.

Aztreonam:

  • resistencia a β-lactamases;

  • Boa atividade contra gram-negativas;

  • Atividade contra gram-positivas e contra anaeróbios é clinicamente irrelevante.

Tienamicinas (carbapenemas)

Produzido por Streptomyces cattleya

Apresenta o anel β-lactâmico fundido a um anel de 5 membros, do tipo existente nas penicilinas, mas que é insaturado e tem um carbono em vez de um enxofre.

Vários compostos, entre os quais a imipenema, a meropenema, a doripenema, ertapenema.

  • Sufixo -nema

Desidropeptidase I, enzima que existe na bordadura das células tubulares renais, inativa a imipenema, por hidrólise do anel β-lactâmico. Dessa forma a tratamento com imipenema. Associa-se sempre um inibidor potente e reversível da desidropeptidase I, a cilastatina.

Imipenema:

Resiste às β-lactamases (aplica-se a bactérias não produtoras e produtoras destas enzimas)

Grande espetro de bactérias sensíveis a este antibiotico, mesmo quando ha resistência a outros antibioticos.

Mecanismos de resistencia geral a Inibidores da sintese da parede bacteriana

Tipos de β-lactamases:

  • Classe A (KPC-2)

  • Classe B (NDM-1)

  • Classe C (AmpC)

  • Classe D (OXA-48)

São enzimas inativadoras de β-lactâmicos

Hidrolisa o anel β-lactâmico, com formação de ácido peniciloico (inativo).

Outros compostos como a meticilina, penicilinas isoxazólicas e as cefalosporinas mais antigas, não sofrem hidrólise apreciável.

Inibidores de β-lactamases:

  • Ácido clavulânico

  • Sulbactam

  • Tazobactam

  • Avibactam

  • Relebactam (novo)

Sufixo -actam (e o clavulânico)

Têm boa eficácia contra β-lactamases plasmídicas, mas fraca atividade contra as β-lactamases cromossómicas induzíveis pelas Enterobacteriaceae.

O avibactam é eficaz contra classe A, classe C, e algumas β-lactamases D.

O relebactam está aprovado para a associação de dose fixa à imipenema + cilastatina.

Exemplos de combinações:

  • Sulbactam + Ampicilina

  • Tazobactam + Piperacilina

  • Avibactam + Ceftazidima

Outros mecanismos de resistência:

  • Bacilos gram-negativos aeróbios dispõem de mecanismos não enzimáticos de resistência às penicilinas e cefalosporinas.

  • Localização estratégica da enzima no espaço periplasmático de uma bactéria com uma membrana externa pouco permeável.

  • A enzima pode ser segregada livremente para o meio (ex: Staphylococcus aureus).

  • Modificação do recetor microbiano ao qual se liga o fármaco.

    • Exemplo: resistência dos estafilococos meticilinorresistentes devido à produção de uma PBP2 diferente do habitual (PBP2' ou PBP2a).

.

Péptideos

Peptídeos endógenos (defensinas) – moléculas anfipáticas que promovem a formação de canais iónicos.

  • Glicopeptídeos (ex., vancomicina, teicoplanina)

  • Lipopeptídeos acídicos (ex., daptomicina)

  • Lipoglicodepsipeptídeos (ex., ramoplanina)

  • Sufixo -cina ou nina

Glicopeptídeos

Têm uma estrutura linear de 7 aminoácidos (heptapeptídeos), 5 dos quais são aromáticos e comuns a todos os membros do grupo.

Vancomicina

  • Grande peso molecular, isolado de culturas de Streptomyces orientalis.

  • É um antibiótico bactericida, exceto para o enterococo e o Str. viridans (bacteriostático).

  • Tem ação sinérgica sobre os enterococos e o Staphylococcus aureus com os aminoglicosídeos e as cefalosporinas

  • Forma um complexo (ligações de hidrogénio) com o dipeptídeo D-alanina-D-alanina da porção terminal do pentapeptídeo, na 2ª fase da sintese da parede

  • Esta interação muito específica leva à inibição da reação de transglicosidação

  • Ativa principalmente contra bactérias gram-positivas.

  • Também pode interferir com a membrana celular e com a síntese de ARN.

  • Resistências: estão descritos vários tipos de resistência à vancomicina entre os enterococos (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE). Algumas estirpes Staphylococcus haemolyticus e Enterococcus faecalis são resistentes (plasmídeos transferíveis).

Teicoplanina