Ziekteleerboek lever & galwegen
1. pathofysiologie van leveraandoeningen
1.1 leverstuwing & portale hypertensie
1.2 hepato-encefalopathie (HE) - done :)
samenvatting HE
= neurologische aandoening waarbij tekortschietende leverfunctie → hersenfuncties verstoord
voorkomen: veel bij hond/kat w PSS, alle diersoorten w ernstig falende leverfunctie in combi w PSS (meestal levercirrose)
bij acuut en chronisch (veel vaker) leverfalen voor
acuut: massale levercelnecrose (=fulminante hepatitis) → uitval leverfuncties → HE
chronisch: combi PSS (onverwerkt portaal bloed passeert lever) + dcr leverfunctie → HE
PSS kan aangeboren zijn of ontstaan door verkregen ziektes (bv levercirrose) door portale hypertensie
pathofysiologie:
dcr leverfunctie → dcr ammoniak verwerking/incr GABA stim/incr valse neurotransmitter productie → dcr glutamaat/dcr stimuleerbaarheid neuronen /dopamine neurotransmissie → HE
symptomen: (4 stadia van) neurologische symptomen - treden periodiek op
slechte leverfunctie also → vermageren, polydispie, braken, ascitis, icterus
diagnose: ammoniak in plasma, bij twijfel: ammoniak tolerantietest
behandeling: beperking van eiwit in voer! ook dehydratie & hypokaliemie voorkomen
if behandel oorzakelijke leverziekte → HE goes away too
1.2.1 inleiding
=neuro aandoening waarbij tekortschietende leverfunctie → hersenfuncties verstoord
komt voor bij acute (veel vaker) bij chronisch leverfalen voor
chronisch: needs combi PSS (onverwerkt portaal bloed passeert lever) + dcr leverfunctie → HE
bij hond/kat/hangbuik vaak aangeboren portocavale shunts → PSS
verkregen leverziektes kan dmv portale hypertensie → PSS
portale bloed dan via vaatjes in omentum+mesenterium (die niet functioneel zijn) naar v. porta & v. azygos
1.2.2 pathogenese
all → afwijkende functie neurotransmitters in hersenen, 3 hoofdrol systemen:
glutamaatsysteem - gerelateerd aan slechte verwerking NH3 door lever
incr NH3 in bloed dus brein → dcr glutamaat → stoort breinfuncties
normal: bac make NH3 uit aminogroep AZ in dikke darm → v. porta neemt op in portaal bloed → lever zet om tot ureum (→circ→nier→ urine) of zet glutamaat om in glutamine (weer→NH3 in nier (→ urine) /darm (→v.porta→lever))
te veel NH3 → astrocyten cant clear → te veel NH3 in neuronen → onderdrukt glutaminase in neuronen → glutamaattekort → verstoorde neurotransmissie → HE
kat kan geen arginine maken (essentieel in ureumcyclus) → if dont eat -< ammoniakomzetting in gevaar → zelfs zonder HE → PSS
kat/pony: vasten → leververvetting → meer dcr leverfunctie
GABA systeem (gamma-aminoboterzuur)
dcr leverfunctie → incr activering v GABA → opent Cl- channels in neuromemb → hyperpolarisatie → dcr stimuleerbaarheid neuronen
don’t use other stoffen that work on GABA! bv anesthesie, epilepsie
dopamine/noradrenalinesysteem - gekoppeld aan afwijkende stofwisseling v aromatische AZ in lever
normal: few arom AZ reach brain, daar zet enzym → dop&noradr
onvoldoende klaring aro AZ in lever → incr conc in brain → not enough enzym (tyrosine-3-hydroxylase) om normale route om te zetten → alt products made “valse neurotransmitters“
they have similar structure to dopamine - bind & block dopreceptors → belemmert normale neurotransmissie
verwachte verschijnselen bij 6mnd puppy met HE tgv aangeboren levershunt:
periodiek neurologische verschijnselen, vermagerinf, polydipsie, braken, slechte groei
1.2.3 klinische implicaties
ammoniak: een hoofdfactor bij ontstaan HE - same conc dif effect per animal
ammoniak 2 vormen: geioniseerd NH4+ of niet NH3 - hoeveel ligt aan pH
NH3 NH4+ zelfde schade aan neuronen but NH3 passes memb easier
alkalose (←HCl loss←braken) evenwicht naar L → meer NH3 → meer cel in
hypokaliëmie (lost in urine←RAAS holds Na+&H2O ten koste van K+ ←dehydratie/ascitis←leverziekten): K+ uit cel om plasma te herstellen → H+ verschuiving extracel alkalose, intracel acidose → NH3 easily cel in, wordt daar omgezet tot NH4+ → kan cel niet uit
dopamine: remt ACTH in hypofysemiddenkwab
HE → dcr dopamine neurotransmissie → dieren met goed ontwikkelde hypofysemiddenkwab constant incr ACTH afgifte → bijnier maakt incr cortisol → chronische cortisol incr → dcr hypofyseachterkwab gevoeligheid voor prikkels om ADH te geven → dcr ADH → polyurie
patient needs to drink more (and careful w glucocorticosteroisen bc make nieren concentrate worse)
bij zure urine kristaliseert (slecht oplosbare) ammoniumuraat → blaasstenen → abnormaal urineren/bloed in urine
1.2.4 verschijnselen
neurologische HE verschijnselen → ingedeeld in 4 stadia:
1) apathie, dcr alert - meestal pas achteraf door
2) duidelijk neuro symp: ataxie, onwillekeurig gedrag, lijkt blind maar normaal zicht, moeilijk slikken→speekselt
3) stupor (volledige ‘slaap’ - alleen op te wekken met sterke stimulus)
4) coma - alle cerebrale & proprioceptieve reflexen afwezig
neurologische HE verschijnselen treden periodiek op → ernstige dagen afgewisseld door weken geringe verschijnselen
slechte leverfunctie obv ook gepaard met andere verschijnselen dan die van HE:
vermageren, polydispie, braken, ascitis, icterus
1.2.5 diagnose
ammoniak in plasma heel gevoelig en specifiek voor HE
bij twijfel ammoniak tolerantietest: ammoniumchlorideoplossing rectaal in de dikke darm, afwijkingen die HE veroorzaken → ammoniak wordt niet geklaard → incr perifeer bloed
1.2.6 behandeling
ammoniak & aro AZ afkomstig uit eiwit digestie → beperking van eiwit in voer!
dehydratie & hypokaliemie voorkomen ook van belang
HE bijna nooit blijvene morfologishce hersenveranderingen → if behandel oorzakelijke leverziekte → HE verdwijnt ook!
1.3 cholestase - done :)
1.3.1 inleiding
= stagnatie van galafvoer = galstuwing
oorzaak: processen tussen kleinste galcanaliculi tot Vaterse papil
kan intrahepatisch (in lever) of extrahepatisch (extrahep galgangen) zijn
galstroom is vnl gevolg van galproductie in lever → eerder gal voortgestuwd
1.3.2 normale galstroom
vnl afhankelijk van galproductie in prox galwegen & conc in het distale deel
50% vd galproductie afhankelijk vd actieve uitscheiding galzuren door hepatocyten
maakt uit cholesterol (←its excretie route) prim galzuren: cholzuur & chenodeoxycholzuur
geconjugeerd w taurine&glycine → hydrofiel → uitscheidbaar in gal
actieve uitscheiding via canaliculaire memb → osm gra → passief H2O naar galcaniculi
galzuren via galstroom in dunne darm → reabsorptie → via portale circ terug in lever
deel in darm omgezet door bac → sec galzuren: desoxycholzuur & lithocholzuur → kunnen gemeta worden tot tertiaire galzuren
andere 50% door actieve secretie van a) Na+ van hep → canaliculi, b) bicarbonaat + Cl- van epi van grotere intrahepatische galwegen
beide zorgen ook voor uitscheiding van water naar gal
50-60% gal direct naar duodenum, rest opgeslagen & 10x geconc in galblaas
galblaas geleegd door stimuli if voedsel in duo - vooral cholecystokinine (made in duowand when AA&vet in darm)
geen galblaas (paard, rat, duif, papegaai) → alles direct naar duo
1.3.3 cholestase
intrahepatische cholestase
oorzaken: any leverziekten - vaak bij acute & chronische hepatitis, leververvetting, diffuse neoplasieën (bv maligne lymfoom), aspecifieke reactieve hepatitis.
leververvetting → levercellen zwellen → drukt canaliculi ertussen dicht
ruimte-innemende in portale gebieden vd levereilandjes → block gangetjes
levercelnecrose → open verbinding tussen bloed in sinusoiden & canaliculi
some meds/endotoxinen (bij sepsis) → cholestase in canaliculi
leptospirae → enzym tast tight junctions aan → gal lekt terug lymfebaan in
symptomen: vaak pas zichtbaar als hele lever aangetast (bc big reserve capaciteit). if ernstig → zichtbare icterus (afwezig doesnt mean no cholestase)
pathofysiologie: cholestase → gal incl bestanddelen niet afgevoerd → componenten lekken via tight junctions of naar ruimte v Disse via lymfe naar bloedbaan
→ incr conc galzuren/gecon bilirubine/enzymen (AF/γGT) in bloed
some galzuren cytotoxisch: galzuur ophoping in lever → hepatocytschade & ontstekingsreactie → verergerd situatie
extrahepatische cholestase
oorzaak: vooral door afsluiting ductus choledochus (= gezamelijke galafvoergang van alle leverlobben)
afsluiting oorzaken: galstenen (paard), neoplasie/ontsteking duowand/pancreas (hond/kat), bacteriële of parasitaire cholangitis, lebmaagdislocatie (rund),
kan ook door: verkregen (ontsteking) of aangeboren stricturen v uitmonding vd ductus choledochus
symptomen & pathofysiologie: meestal hele galafvoer afgesloten → bijna altijd icterus
drukopbouw → verwijding alle galgangen in&out of lever
galgangen rly innervated dus if dilatatie/ontsteking →pijn→koliek
bij alle galwegziekten leidt deze autonome innervatie ook → braakcentrumprikkeling → braken & anorexie
door cholestase → geen gal(zuren) in darm →
wo galzuren cant absorb vit K →dcr SF→ stollingsstoornissen
wo galzuren cant absorb vit D → D tekort → skelet ontkalking
door cholestase → ophoping galbestanddelen in leverparenchym →
gal lekt uit galgangen → incr contact portaal bindweefsel met toxische galzuren →
acuut: oedeem & zwelling portaalgebied w ontstekingsfiltraat → proliferatie galgangepi
chronisch: bindweefsel vormt in concentrische ringen rond galgangen
rly chronisch: biliaire fibrose & cirrose - BW so extensive it verbindt portale gebieden of dif leverlobuli
1.4 icterus - done :)
1.4.1 inleiding
icterus = geelzucht = geelverkleuring vh lichaam
oorzaak: ophoping van bilirubine - indicates dat lever bilirubine niet genoeg uit bloed kan klaren, in gal uitscheiden of naar dunne darm kan exporteren
vogels wordt vnl biliverdine gevormt → vooral geel/groenverkleuring vd uraatfractie vd ontlasting (=biliverdinurie) ipv icterus
1.4.2 bilirubinestofwisseling & icterus
bilirubine = eindproduct van haemafbraak = bruineel pigment dat gal kleur geeft
haem komt voor in hemoglobine in RBC & wat enzymsystemen in lever
RBC leven ~100dgn → 70% v bilirubine komt uit hemoglobine
haembevattende p wat dgn (30x sneller afgebroken) → 20-30% v bili
haem wordt in macros v reticulo-endotheliale systeem (lever/milt) afgebroken
1) haem → biliverdine (door haemoxygenase)
2) biliverdine → bilirubine (door biliverdine reductase (not in birds → no bilir))
also in weefselmacros but slower - zichtbaar in onderhuidse bloeduitstorting
bilirubine sterk hydrofoob - transport in bloed (to liver) kan alleen aan albumine
bilirub v bloed→lever: affinity binding p in hep > alb → bil into hep (fac dif)
inefficiente klaring → bilirub conc not higher in portal circ than sys circ (even though its made in portal system)
galzuren/NH3 rly efficient klaring → huge conc in portal vs sys circ
bilirubine verwijdering naar gal via 2 actieve stappen:
1) hydrofiel maken door conjugatie - minste capaciteit → bepaald speed
2) actieve uitscheiding via canaliculaire membraan → galcanaliculi
via gal wordt bilirubine definitief uit lichaam verwijderd
gecon bilir alleen gereabsorbeerd bij bac overgroei in dunne darm
bac in colon zet bilir → urobiligeen
klein deel gereabsorbeerd → most to enterohep, rest → urine
rest door bac bac in darm → stercobilinen
ernstige cholestase → dcr vetdigestie + afwezigheid stercobiline → geelgrijze acholische feces (zien niet in herb bc feceskleur determined by omzettingsproducten plantkleurstoffen)
icterus door hemolyse vs door galwegobstructie - would expect to onderscheidt w urobiligeen in urine (low in obstructie, high in hemolyse) but in praktijk niet toepasbaar bc rly variable
gezond: urine geen bilirubine (except reu), bloed geen gecon bili (except paard)
incr gecon bili urine = patho proces in lever/galwegen - vooral cholestase (→ donkere urine)
incr conc bili → icterus (pas zichtbaar if >15 μM/l (except horse))
plasma bili w calorimetrie: gecon (hydrofiel) reacts fast, ongeco (hydrofoob) later
vooral bij cholestase rly onnauwkeurig
1.4.3 meer info bilirubine - tentamenstof!!
incr ongeconjugeerde bilirubine - oorzaken
verhoogde productie
door incr hemolyse
primair = auto-immuun hemolyse
secundair bij leverziekten because
a) incr plasma galzuur conc → dcr RBC memb stabilteit
b) portale hypertensie → dcr doorbloeding lever via v. porta → RBC langer in milt → incr chance op afbraak
door snellere afbraak haembevattende enzymen (bc leverziekten)
verminderde klaring bij veel leverziekten
door dcr aantal functionele hepatocyten
door veranderde leverdoorbloeding - because:
leverziekte → fibrosering → incr weerstand aanvoer → portosystemische collateralen → deel portale doorbloeding om lever heen (ipv doorheen)
verminderde conjugatie
bij cholestase → incr conc bilirubine in hepatocyten → remt conjugerende enzymen → incr ongecon bilir in cell too → bindingseiwitten bezet → dcr klaring bilirubine uit plasma
bij vastend paard: dcr E aanbod → dcr conjugerende suikers → incr ongecon bilirubine (→ meestal zichtbare icterus)
bij geerft tekort conjugerende enzymen in lever
baby/veulen bij geboorte conj enzymes nog niet voldoende actief (→ icterus) & BHB nog niet goed → toxic bilir can do lasting damage in brain → prevent w UV (→ maakt bilir hydrofiel → nier klaring)
incr geconjugeerd bilirubine ← dcr galafvoer = (intra- of extrahepatische) cholestase
cholestase ← bijna alle vormen leverbeschadiging, primair of:
acute hemolytische anemie → dcr RBC w O2 bindings capaciteit → acute hypoxie lever → leverschade (sneller than other organs bc already gets veneus bloed) → levercelnecrose →dcr levercelbalkjes (uitgescheiden door sinusoiden) → gal via lymf in circ
geleidelijk ontstaan anemie → lever past aan
cholestase → mengvorm gecon+conjugeerd bilirubine
dcr uitscheiding gecon bilir
uitgescheide bilirubine terug in bloedsomloop
gecon bilirubine irreversibly bound to albumine = biliproteine
kan niet zoals normale bilir door lever uit bloed gehaald worden → blijft net zo lang in circ als albumine (½T=2wks, vs bilir ½T = 10-15min)
biliproteine wordt meegenomen in bilir bepaling → incr bilir kan lang aanhouden na verdwijnen oorzaak
2. aandoeningen van de lever
2.1 (aangeboren) portosystemische shunting (PSS)
PSS kan aangeboren of verkregen zijn → 2.1 is abt aangeboren (compared 2 lines down)
= enkelvoudige aangeboren kortsluiting tussen de v. portae en een groot vene buiten het portale stroomgebied → is 1 gat dat abnormale portosystemische verbinding veroorzaakt
→ dif from verkregen collateralen (als gevolg van portale hypertensie): veel kleine vaten zorgen voor portosystemische ‘shunting’← sterkte depends on mate vd vorming van collateralen
voorkomen: veel bij hond (erflijk) extrahep PSS kleine rassen, intrahep PSS grote rassen. ook bij kat. soms mens/paard/rund/varken
aangeboren PSS: 1 gat, geen portale hypertensie & shunting bijna volledig → lever krijgt bijna geen portaal bloed
kan extrahepatisch (vaak gepaard w hypoplasie v. porta craniaal vd shunt) of intrahepatisch (← ontstaat door niet sluiten van de embryonale ductus venosus Arantii) gevonden worden
pathofysiologie:
PSS → onvoldoende ontwikkeld/functionerende lever → blijft steeds meer achter vs rest van groeiend lichaam → symptomen onstaan pas na mnd/yrs
vanuit darm reabsorptie v stoffen → conc stoffen (bc NH3 & aro AZ) in bloed te hoog voor lever om de verwijderen (→ HE)
symptomen: die van HE
apathie, veel slapen, snel vermoeid - daartussen korte periodes normaal
te mager, maar blijft niet achter in groei. vaak polydipsie, braken, dcr eetlust
meestal neurologische sympt - variëren van geringe apathie tot dwangbewegingen, ataxie, en coma. Zelden epileptiforme aanvallen.
vaak periodiek (centrale) blindheid → kenmerkend voor HE bij PSS
diagnose: incr ammoniak in bloed (unclear → NH3 tolerantietest), echo
NH3 stelt portosystemische shunting vast - niet if aangeboren of verkregen → echo: aangeboren shunt zichtbaar (→ duidelijke lokalisatie chirurgie)
therapie: chirurgisch de shunt gedeeltelijk sluiten
volledig sluiten → zo’n incr portale bloeddruk → shock → dood
gedeeltelijk sluiten → genoeg bloed w hepatotrope factoren om lever te groeien → dcr weerstand portale doorbloeding → steeds minder stroming door vernauwde shunt → sluit zelf door trombosevorming&granulatieweefsel
normaal na 3-4wk lever normale grootte + shunt verdwenen :)
prognose: ligt aan type shunt - if operated by specialist, kans op volledig herstel hond intrahep 50-60%, extrahep 70-80%. kat extrahep 50-60%
door slechte leverfunctie groter anesthesierisico dan normaal (bc farmaca worden minder goed verwerkt → vergiftigingsniveau sneller bereikt)
2.2 hepatitis
2.3 neoplasieën van de lever
2.4 overige leveraandoeningen
3. aandoeningen van de galwegen
3.1 leverbotziekte
3.2 galgangcoccidose - konijn
oorzaak: Eimeria stiedae - huiskonijn eet besmet groenvoer (gesporuleerde oocysten uit onverse feces (bc sporulatie >48hr) wilde konijnen)
levenscyclus: eet gesporuleerde oocysten → in duo komen sporozoiten uit → sporozoiten penetreren darmmucosa → via portale circ (of in macrofagen via lymf) naar lever, dan galgangen → infect galgangepi&cause galganghyperplasie → voltooien hier cyclus en na 15dgn in galblaas, oocysten uitgescheiden
duurt nog aantal dgn before oocyten aantoonbaar in feces
symptomen: depend on infectiedruk + immunostatus konijn. meestal vermagering, groeivertraging, ascites, icterus, diarree en hepatomegalie
pas gespeende konijnen ernstig ziek, oude: symptoomloze uitscheiding
diagnose: verschijnselen (→lever/galgangafwijking) + coccidien in feces
behandeling: toltrazuril rly effective in vroeg stadium → goede prognose
toltrazuril afgeraden bij drachtige konijken
3.3 cholangitis (see notebook HC7) - done :)
= ontsteking vd galwegen
oorzaak: vnl bacteriele of parasitaire infectie (bv leverbot, galgangcoccidiose)
galwegen rijkelijk geinnerveerd → dilatatie/aantasting door wandontsteking → pijn (→ soms koliek)
cholangitis - kat
neutrofiele (acute) cholangitis
oorzaak: ascenderende bac infectie uit darm. of hematogene infectie
symptomen: acuut ziek - koorts & anorexie. soms braken
diagnose: klinisch beeld, bloedonderzoek, echo, galblaaspunctie
therapie: ondersteunend (antibraak + dwangvoeren) & 4wk antibiotica
prognose: goed - meestal volledig herstel
lymfocytaire (chronische) cholangitis
oorzaak: not clear - wss immuungemedieerde ontsteking
bc unclear → geen duidelijke therapie → treat as immuunmed:
lifelong corticosteroiden(prednisolon) and/or UDCA(=ursochol)
UDCA = non-toxic galzuur → incr galstroom & dcr tox galzuur conc + immunomodulerende werking
pathofysiologie: aanhoudende ontsteking → galwegen verwijden + progressieve fibrosering (soms → cirrose)
symptomen: anorexie, chronisch vermageren, braken, icterus
diagnose: klinisch beeld, bloedonderzoek, echo, evt leverbiopt
prognose: w lifelong therapie most live good quality ~3yrs
cholangitis door leverbot (Opisthorchis felineus)
3.4 extrahepatische galwegobstructie
4. extra’s
4.1 oefenvragen
4.2 begrippenlijst!
