Galenisk och Fysikalisk Kemi - Upplösning, Löslighet och Lösningsmedlets Egenskaper

Upplösning, Löslighet och Lösningsmedlets Egenskaper

• Kapitelreferens: Aulton, kapitel 2 och 3.

Viktiga Begrepp och Definitioner

• Upplösning (Dissolution):
  • Processen där en molekyl eller jon övergår från fast tillstånd till upplöst tillstånd i en vätska.
• Upplösningshastighet:
  • En kinetisk process som beror på:
    • Molekylers/joners förmåga att gå från fast fas till upplöst tillstånd.
    • Diffusionshastigheten genom gränsskiktet runt den fasta fasen.
• Lösning:
  • En blandning av två eller flera komponenter som bildar en fas.
  • Lösningsmedel (Solvent): Ämne som löser andra ämnen.
  • Löst ämne (Solute): Ämnet som löses.
• Löslighet (Solubility):
  • Mängden upplöst ämne vid jämvikt.
  • Bestäms experimentellt genom att mäta koncentrationen av det lösta ämnet i en mättad lösning.
• Blandbarhet (Miscibility):
  • Förmågan hos två ämnen att blandas i alla proportioner och bilda en homogen lösning.
  • Exempel: vatten/metanol, syrgas/kvävgas, legering av Cu/Zn (mässing).

Koncentrationsuttryck

• Kvantitet per kvantitet:
  • Exempel: g/ml $(\,g \,ml^{-1})$, mol/$dm^3$ (M).
• Procenthalt:
  • % w/v (vikt/volym) eller w/w (vikt/vikt).
  • Exempel: 9 g NaCl i 100 ml $H_2O$ motsvarar 9,0% w/v eller 8,3% w/w.
• Molaritet (M):
  • Antal mol upplöst ämne per liter lösning (mol/l).
• Molalitet (m):
  • Antal mol per kg lösningsmedel (mol/kg).
• Molbråk:
  • Antal mol av ett ämne per totala antalet mol i blandningen.
• Temperaturpåverkan:
  • Molaritet påverkas av temperaturen eftersom volymen ändras.
  • Molalitet och molbråk påverkas inte eftersom de är baserade på vikt (massa).

Noyes-Whitneys Ekvation

• Beskriver upplösningshastigheten av molekyler från fast fas:
  • $\frac{dm}{dt} = \frac{DA(C_{sat} - C)}{h}$
    • $\frac{dm}{dt}$: Upplösningshastigheten (g/s).
    • D: Diffusionskoefficienten ($\frac{m^2}{s}$).
    • A: Arean av den fasta ytan ($m^2$).
    • C: Koncentration i bulklösningen ($\frac{g}{m^3}$).
    • $C_{sat}$: Mättnadskoncentrationen ($\frac{g}{m^3}$).
    • h: Tjockleken av diffusionsskiktet (m).
• ”Sink Conditions”:
  • När C är försumbar (under 10% av $C_{sat}$) kan ekvationen förenklas:
    • $\frac{dm}{dt} = \frac{DAC_{sat}}{h}$

Faktorer som Begränsar Upplösningshastigheten Enligt Noyes-Whitney

1. Diffusionskoefficienten (D):
   • Beror på molekylvikt, viskositet och temperatur.
2. Lösligheten ($C_{sat}$):
   • Beror på molekylens och lösningsmedlets fysikalisk-kemiska egenskaper.
3. Ytarean av det fasta ämnet (A):
   • Beror på tablettens egenskaper (kan modifieras genom formulering).
4. Tjockleken på diffusionsskiktet (h):
   • Beror på omrörning och formuleringstillsatser.

Konceptuell Beskrivning av Upplösning av en Fast Yta

• Lösningsmedlet innehåller ”porer” (”free volume”) som dynamiskt bildas och stängs.
• Frigjorda molekyler/joner från den fasta fasen går in i dessa ”porer” och omges av lösningsmedelsmolekyler.
• Alla steg är förknippade med entalpi- ($\Delta H$) och entropiförändringar ($\Delta S$), som bestämmer lösligheten vid jämvikt:
  • $\Delta G = \Delta H - T\Delta S$
• Molekyler/joner lämnar den fasta ytan och lösningsmedelsmolekyler ersätter och fyller ut tomma platser i den fasta fasen.

Påverkan av Upplösningshastigheten genom Ytarea (A)

• Genom att dela en tablett i mindre delar ökar ytarean, vilket ökar kontakten mellan fast fas och lösningsmedlet.
• Exempel: Hjälpämnen som bidrar till sönderdelning eller skapande av mikro- och nanogranuler.

Metoder för att Mäta Upplösningshastighet

• Prov tas från lösningen vid olika tidpunkter och analyseras med lämplig metod (HPLC-UV eller enbart UV).

Beskrivning av Löslighet

• Farmakopéer beskriver löslighet enligt en tabell.
• Lösningsmedlet är oftast vatten.

Faktorer som Påverkar Löslighet

• ”Lika löser lika”.
• Exempel:
  • Olja i vatten: Hydrofoba effekten hindrar upplösning.
  • NaCl i olja: Jonerna interagerar inte gynnsamt med opolära oljemolekyler.
  • NaCl i vatten: Jonerna interagerar gynnsamt med polära vattenmolekyler.
• Olika klasser av lösningar:
  1. Fast ämne i vätska.
  2. Gas i vätska.
  3. Fast ämne i ett annat fast ämne (fasta lösningar vs. heterogena blandningar).
  4. Vätska i vätska.

Löslighet av Fast Fas i Vätska

• Temperatur:
  • Lösligheten ökar vanligtvis med temperaturen (undantag finns).
• Molekylär struktur:
  • Svaga syror och baser har ofta lägre löslighet jämfört med deras salter.
• Lösningsmedlet och dess sammansättning:
  • Rent vatten eller med olika tillsatser.
• Kristallstruktur eller andra former av den fasta fasen:
  • Kristallin, polymorf, amorf, hydrat, solvat.
• Partikelstorlek:
  • Mindre partiklar har större yta och fler kontaktpunkter med lösningsmedlet per vikt.
• pH och närvaro av elektrolyter:
  • ”Common ion effect”.
  • Ämnen som främjar löslighet (miceller, polyetylenglykol (PEG)).

Temperatur och Löslighet av Fasta Ämnen

• Lösligheten ökar vanligtvis med temperaturen, men det finns undantag.
  1. Natriumsulfatdekahydrat ($\text{Na}<em>2\text{SO}</em>4 \cdot 10\text{H}_2\text{O}$):
     • Lösligheten ökar med temperaturen upp till ca 32.5 °C, då hydratet övergår till vattenfritt natriumsulfat ($\text{Na}<em>2\text{SO}</em>4$), och lösligheten minskar.
     • En fasövergång inducerad av temperaturförändring kan drastiskt ändra lösligheten.
  2. Polyethylenglykol (PEG):
     • Blir mindre vattenlösligt vid högre temperaturer.
     • Molekylen blir mindre polär, vilket kan förklaras med den hydrofoba effekten (entropisk effekt).
     • Trans-konformation gynnas av hög temperatur (mindre polär, mindre löslig i vatten).
     • Gauche-konformation gynnas av låg temperatur (mer polär, mer löslig i vatten).
     • Anhydrat (vattenfri, exoterm). Dekahydrat (endoterm).

Termodynamisk Bild av Löslighet – Lösningsentalpi ($\Delta H_{sol}$)

• Lösningsprocessen kan förklaras genom ett energidiagram.
  1. Energin som krävs för att förvandla det fasta saltet till joner i gasfas ges av $\Delta H_L$ (lattice enthalpy).
  2. Energin som frigörs när laddade joner interagerar gynnsamt med polära vattenmolekyler ges av $\Delta H_{hyd}$ (enthalpy of hydration).
     • Hydratiseringsentalpin är alltid exoterm för joner eftersom jon-dipolbindningar bildas.
  3. Lösningsentalpin $\Delta H<em>{sol}$ ges av summan av $\Delta H</em>L$ och $\Delta H_{hyd}$, vilket är en balans mellan två stora tal.
     • Ibland är $\Delta H<em>{sol}$ exoterm (-) och ibland endoterm (+), men i båda fallen är $\Delta H</em>{sol}$ ett relativt litet tal.
• $\Delta G = \Delta H - T\Delta S$

Ammoniumnitrat i Vatten

• Reaktionen är endoterm:
  • $\text{NH}<em>4\text{NO}</em>3(s) \rightarrow \text{NH}<em>4^+(aq) + \text{NO}</em>3^-(aq)$
  • $\Delta H \approx +26 \,\text{kJ/mol}$
• För att en reaktion ska vara spontan krävs att ΔG < 0
• Lösligheten kopplas till både entalpi och entropi.
• Energi och materia tenderar att sprida sig och skapa oordning (entropin ökar).
• I detta fallet blir \Delta G < 0 eftersom entropitermen dominerar över entalpitermen.

Vanliga Joneffekten

• Le Chateliers princip och jämviktskonstanter (löslighetsprodukten $K_{sp}$ är relevant).
• När en förändring utförs på ett system i dynamisk jämvikt, justerar jämvikten sig för att minimera effekten av förändringen.

Exempel: Lidokain HCL

• Används för lokalbedövning i vattenbaserade läkemedelsberedningar för injektion.
• Eftersom koncentrationen av kloridjoner i kroppen kan vara relativt hög finns det en risk att lösligheten av läkemedelssalter med kloridjoner minskar pga den vanliga joneffekten.
  • Kloridjoner är den gemensamma jonen.
• Jämvikt med läkemedel X i saltform med kloridjoner:
  • $XCl(s) \rightleftharpoons X^-(aq) + Cl^-(aq); \, K_{sp} = [X][Cl]$
  • Jämvikten förskjuts till vänster om koncentrationen av kloridjoner ökar.
  • Lösligheten för läkemedlet XCl minskar alltså.
• Formuleringen innehåller lidokainhydroklorid vilket innebär att lidokain är i sin laddade form med $Cl^-$ som motjon.

Löslighet av Gas i Vätska

• Temperatur: Lösligheten för gaser i vätska avtar vanligtvis med temperaturen.
• Vatten för injektion ska ”avluftas” för att ta bort främst $CO_2$. Detta kan göras genom kokning, ultraljud eller reducerat tryck.

Löslighet av ett Fast Ämne i ett Annat Fast Ämne

• Om två fasta ämnen smälts och blandas samman och sedan kyls ner kan den fasta fasen bestå av:
  • En fast lösning (en fas) i vilken ämnena är blandade på molekylär nivå (PEG-baserade stolpiller med aktiv).
  • Två faser (eutektisk blandning) där substanserna är blandade på mikrokristallin nivå.
    • Över den eutektiska temperaturen erhålls en lösning.
  • Som alternativ till uppvärmning kan två fasta ämnen blandas i ett lämpligt lösningsmedel som sedan ångas bort
  • $\alpha$ – utfällda kristaller av ämnet A
  • $\beta$ – utfällda kristaller av ämnet B
  • $L$ – flytande fas

EMLA (Eutectic Mixture of Local Anesthetics)

• Eutektisk blandning av lidokain och prilokain (1:1 molförhållande).
• Prilokain + lidokain bildar en eutektisk lösning som utgör oljefasen i EMLA emulsionen.
• Smältpunkt för blandningen är ca 18 °C, medan smältpunkten för Prilokain är 35 °C och för Lidokain är 67 °C . Detta gör blandningen till en flytande oljefas vid rumstemperatur.
• pH = 9 i EMLA. Varför?
• Olja-i-vatten emulsion.

Polymorfi, Amorfa Former, Hydrater och Solvat

• Polymorf: tex polymorfa former av ritonavir
• Amorf: tex amorf indomethacin
• Hydrat: tex ampicillin trihydrat
• Solvat: tex cefuroxime axetil, solvat med aceton
• Eutektisk blandning: tex EMLA

Löslighet av Vätska i Vätska

• De kohesiva krafterna mellan lika molekyler tenderar att minska med ökad temperatur på grund av ökad rörlighet (kinetisk energi) vilket oftast leder till ökad blandbarhet
• Blandbarheten hos vätskor kan både öka eller minska med temperatur.
• Undantag finns… CTS = critical solution temperature
• Minskad löslighet vid ökad T leder till 2-faser + $H_2O$
• Minskad löslighet vid ökad T leder till 2-faser, som sedan övergår till 1 fas + $H_2O$

Exempel på Balansen Mellan Entalpi och Entropi

1. $\Delta H < 0$ (exoterm), $\Delta S > 0$: Löser sig.
2. \Delta H > 0 (endoterm), \Delta S > 0: Löser sig om entropitermen dominerar över entalpitermen.
3. \Delta H < 0 (exoterm), \Delta S < 0: Löser sig inte eftersom entropin minskar totalt sett.
4. \Delta H > 0 (endoterm), \Delta S < 0: Löser sig aldrig.

• För spontan upplösning gäller \Delta G = \Delta H - T\Delta S < 0

Den Hydrofoba Effekten

• Även om den lokala entropin ökar vid gränsskiktet pga temperaturökningen (exoterm) så kan upplösningen leda till minskad entropi hos lösningsmedlet (ofta vatten) vilket kan motverka att ett ämne löser sig.
• Denna effekten är också bakgrunden till den hydrofoba effekten.
• Den hydrofoba effekten kan ses som en intermolekylär kraft som, till exempel, leder till att kolloidala aggregat av ytaktiva/amfifila molekyler bildas (t ex miceller).

pKa och Löslighet

Aspirin och Ibuprofen

• Aspirin (acetylsalicylsyra), pKa = 3.5
• Ibuprofen, pKa = 4.4
• Lösligheten av aspirin och ibuprofen ökar drastiskt vid höga pH-värden i lösningsmedlet.
• Vilka grupper är laddade vid olika pH?

Lidokain

• Lidokain, $pK<em>{a1} \approx 8$ och $pK</em>{a2} \approx 14$
• Hur kan vi förklara att lösligheten av lidokain sjunker drastiskt vid höga pH-värden i lösningsmedlet?
• Vilka grupper är laddade vid olika pH?
• Vid låga pH-värden är lidokain laddad (+) eftersom den tertiära aminen är protonerad (syraformen av $NR_3H^+$).
• Vid pH-värden över ca 8 är lidokain oladdad (basformen av $NR_3$) och i sin mest opolära form (fettlöslig, hydrofob).
• Vid pH-värden över ca 14 blir lidokain laddad igen eftersom protonen på amiden avges ($R-[NH]-CO$ blir $R-[N^-]-CO$).

Sammanfattning av pH och Laddning

• Om pH är lägre än pKa–värdet för en svag syra är molekylen främst oladdad/neutral.
• Om pH är högre än pKa–värdet för en svag syra är molekylen främst laddad/polär.
• Det omvända gäller för en svag bas, tex lidokain
• Andel laddad/neutral form kan beräknas med Henderson-Hasselbalch ekvationen
  • $HA \rightleftharpoons H^+ + A^-$
  • $K_a = \frac{[H^+][A^-]}{[HA]}$
  • $pK_a = pH - \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $pH = pK_a + \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$

Exempel: Aspirin vid pH = 7.4

• Aspirin har pKa = 3.5; beräkna andelen HA och A- vid pH = 7.4 (fysiologiskt pH)
• Beräkna andelen HA och A- med buffertekvationen
  • $pH = pK_a + \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $7.4 = 3.5 + \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $7.4 - 3.5 = \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $3.9 = \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $10^{3.9} = 7943 = \frac{[A^-]}{[HA]} = \frac{7943}{1}$
• Andelen blir alltså:
  • 7943/7944 x 100 % = 99,99 % A-
  • 1/7944 x 100 % = 0,01 % HA

Exempel: Aspirin vid pH = 2.0

• Aspirin har pKa = 3.5; beräkna andelen HA och A- vid pH = 2,0 (mag-tarmkanalen)
• Beräkna andelen HA och A- med buffertekvationen
  • $pH = pK_a + \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $2,0 = 3.5 + \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $2,0 - 3.5 = \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $-1,5 = \lg{\frac{[A^-]}{[HA]}}$
  • $10^{-1,5} = 0,032 = \frac{[A^-]}{[HA]} = \frac{0,032}{1}$
• Andelen blir alltså:
  • 0,032/1,032 x 100 % = 3,1 % A-
  • 1/1,032 x 100 % = 96,9 % HA

pH i Xylokain och EMLA

• Förklara varför är pH ≈ 6 i xylokain och pH ≈ 9 i EMLA!
• Vid pH ≈ 6 är lidokain främst i sin laddade form ($NR_3H^+$) och löser sig bra i den vattenbaserade injektionsformuleringen
• Vid pH ≈ 9 är lidokain främst i sin oladdade och mest fettlösliga form ($NR_3$ och $R[NH]CO$) och löser sig bra i oljefasen av olja-i-vatten formuleringen EMLA

Fördelningskoefficienter

• Aktiva substanser måste i de flesta fallen passera många biologiska barriärer innan de når sitt mål (receptor).
• Hur effektivt en aktiv substans når sitt mål avgörs bland annat av hur den fördelar sig mellan vatten och fett (alltså om den är hydrofil eller hydrofob).
• Fördelningskoefficienter är även viktigt i formuleringsdesign när läkemedelsberedningen innehåller flera olika faser (som i EMLA till exempel)

Definitioner

• Ett enkelt sätt att uppskatta förmågan för en aktiv att nå sitt mål är att mäta fördelningskoefficienten i något representativt system, till exempel i oktanol och vatten:
  • $P = \frac{[Substans]<em>{oktanol}}{[Substans]</em>{vatten}}$
• Ges ofta i logaritmisk form, tex log P = 3; vad betyder det?
• Log D: Logaritmen av fördelningskoefficienten mellan oktanol och vatten vid ett givet pH för blandningen av den neutrala substansen och dess jonform.
• Log P (eller log K): Logaritmen av fördelningskoefficienten mellan oktanol och vatten för den neutrala substansen (alltså oladdad form).

Lipinski’s Rule of 5

• Lipinski’s rule of 5 är en tumregel när aktiva substanser för oral administrering utvecklas
  • Inte mer än 5 väte-bindningsdonatorer (räkna antalet -OH och –NH grupper)
  • Inte mer än 10 väte-bindningsacceptorer (räkna antalet N och O atomer)
  • En molekylvikt under 500 g/mol
  • En fördelningskoefficient (log P) mindre än 5
  • $logP = \lg{\frac{[Substans]<em>{oktanol}}{[Substans]</em>{vatten}}}$
• Exempel:
  • $logP = 1.4$ betyder att $\frac{[Substans]<em>{oktanol}}{[Substans]</em>{vatten}} = 25,1$
  • $logP = -1.75$ betyder att $\frac{[Substans]<em>{oktanol}}{[Substans]</em>{vatten}} = 1,56$
  • $logP = 5$ betyder att $\frac{[Substans]<em>{oktanol}}{[Substans]</em>{vatten}} = 35$
• Obs! logP gäller för neutral molekyl medans logD måste anges vid specifikt pH-värde

Exempel på pH:s Inverkan på log D för Aspirin

• Hur kan vi förklara aspirins distribution mellan oktanol och vatten (log D) förändras drastiskt vid olika pH-värden?
• Notera att log P = log D vid pH < 2, varför?