Exam Preparation Notes
Syndrome de Williams
La région d'intérêt pour le syndrome de Williams est 7q11.23, couvrant 1.4 Mb et contenant 26 à 28 gènes. Les caractéristiques incluent les maladies cardiovasculaires, le retard mental, l'hyperacousie, les problèmes de comportement et les anomalies calciques. Les gènes impliqués sont FZD3, BCL7B, STX1A, ELN, LIMK1, RFC2, FKBP6, BAZ1B, WBSCR14, CLDN4, CLDN3, WBSCR1, CYLN2, GTF2IRD1, TBL2, WBSCR5, GTF2I, MTT, NCF1, GTF2IRD2, TRIM50, NOLR1.
Certaines formes sont partielles et difficiles à détecter par FISH. Il peut ne pas y avoir de déficit intellectuel, mais un profil cognitif caractéristique.
Syndrome de Microduplication 7q11.23
Les caractéristiques de ce syndrome comprennent un retard global de développement plus prononcé dans le langage, un déficit intellectuel variable (DI 20%), une macrocéphalie (>50%), l'épilepsie (20%), des troubles anxieux (50%), une phobie sociale, un mutisme sélectif, un TDAH (35%) et des TSA (20%). D'autres problèmes incluent les difficultés alimentaires et la constipation sévère (2/3) qui peuvent entraîner une encoprésie.
Environ 30% des patients présentent des malformations, notamment des anomalies génito-urinaires et des dilatations de l'aorte ascendante (50%). Des anomalies peuvent être visibles à l'IRM.
Syndrome Microdélétionnel 22q11.2
Ce syndrome est également connu sous le nom de syndrome de DiGeorge ou syndrome vélo-cardio-facial, avec une incidence de 1/5000. La forme complète rare comprend une cardiopathie congénitale de type conotroncale (75% à 40%), telle que la tétralogie de Fallot, le tronc artériel commun, la CIV, l'atrésie pulmonaire ou un ventricule droit à double issue. On note également une dysmorphie faciale discrète, une fente palatine ou une insuffisance vélaire (70%), ainsi qu'une hypoplasie du thymus et des parathyroïdes entraînant un déficit immunitaire (75%), des infections récurrentes, des maladies auto-immunes et une hypocalcémie néonatale (50%) +/- résolutive.
Les troubles de l'apprentissage affectent 70 à 90% des patients, causant un retard de langage et un QI < 70 (40 à 50%). On observe des troubles du comportement tels que l'impulsivité, la désinhibition, la timidité, le retrait, le déficit de l'attention et l'hyperactivité. Il existe un risque de 35% de troubles autistiques avec des atteintes psychiatriques à l'adolescence et à l'âge adulte, comme la schizophrénie ou les troubles bipolaires à cycle rapide.
Autres problèmes incluent la surdité, les malformations rénales (agénésie), vertébrales (hémivertèbre, vertèbre en aile de papillon), le déficit en GH, l'épilepsie, les troubles alimentaires, les malformations digestives, les troubles ophtalmologiques et les anomalies dentaires.
La prise en charge orthophonique précoce est essentielle, notamment pour les troubles de la déglutition chez le nouveau-né. Il faut stimuler les praxies bucco-faciales, la succion et la déglutition. Dès l'âge de 6 mois, une guidance parentale est associée, car l'insuffisance vélo-pharyngée est présente chez 70% des enfants, entraînant une déperdition nasale et des troubles de l'articulation. La collaboration entre orthophonistes et chirurgiens (ORL, chirurgien plasticien, maxillo-faciale) est cruciale. Il faut lutter contre le retard de parole et de langage et favoriser une meilleure acquisition d'un langage compréhensif précoce.
Méthode de diagnostic: CGH
La délétion classique touche 3 Mb et concerne 40 gènes, dont TBX1. Certaines délétions ne sont pas détectées par FISH.
Syndrome Microdélétionnel 22q13
Ce syndrome inclut une hypotonie néonatale, un retard global de développement, une déficience intellectuelle sévère à profonde (77%), une absence ou un retard sévère de langage, des TSA (50-90%), un mâchonnement, des troubles sensoriels (hyposensibilité à la douleur 40-70%, hypersensibilité aux stimuli tactiles 50%, troubles visuels et auditifs) et des troubles du sommeil (endormissement, parasomnies, somnolence diurne).
Les particularités morphologiques incluent des mains larges, une dysplasie unguéale, une croissance normale ou accélérée, une hyposudation, une puberté précoce (10%), des troubles alimentaires (76%), un RGO/constipation et un lymphœdème (25%).
Bilan Orthophonique
Il est nécessaire de déterminer le niveau de sévérité de l'atteinte et d'orienter les rééducations adaptées. Il faut savoir si le déficit du langage excède ou non celui attendu pour l'efficience intellectuelle et d'apprécier les axes de rééducation/remédiation et d'outillage alternatif pertinent. La prise en soin se fait après examen des différentes dimensions au moyen de tests standardisés adaptés à l'âge et au fonctionnement intellectuel : langage réceptif et expressif, communication verbale (articulation, phonologie, lexique, morphosyntaxe), communication pragmatique (usage social du langage), communication non verbale (mimiques, regard, prosodie, postures, gestes, symboles).
Corrélation Génotype/Phénotype
La région minimale critique est la plus petite région susceptible d'être à l'origine du phénotype. Le phénotype s'aggrave avec la taille de la délétion et dépend des gènes présents dans la région. Les délétions et duplications donnent des phénotypes en miroir (+/-).
Syndrome de l'X-Fragile
Sa fréquence est de 1/3500 garçons (1/4000 à 1/7000) et de 1/7000 filles. La triade de Martin-Bell (1943) comprend une déficience intellectuelle, un visage allongé avec de grandes oreilles décollées et une macroorchidie.
Chez les garçons, on note un retard psychomoteur (hypotonie avec retard à la marche modéré), un retard de langage avec trouble de l'articulation et des troubles du comportement (évitement du regard, agitation psychomotrice, troubles anxieux, impulsivité, colères, hyperactivité, troubles de l'attention, automutilation, traits autistiques (30%), troubles de la communication). La déficience intellectuelle est constante, légère à sévère, et porte sur le langage. Des particularités morphologiques inconstantes incluent un front large et haut, parfois une macrocéphalie, un visage allongé, une longue mandibule et de grandes oreilles. Une macrocéphalie et une épilepsie (20%) peuvent être présentes.
Après la puberté, on observe une macroorchidie, un prolapsus de la valve mitrale chez l'adulte, une grande taille, une hyperlaxité articulaire, des pieds plats et une peau souple.
Chez les filles, le phénotype est généralement moins sévère. Une déficience intellectuelle est présente dans 50% des cas. On note des difficultés de concentration, une mauvaise coordination visuo-spatiale, des troubles du langage, une écholalie et des troubles émotionnels (retrait social, timidité, anxiété, tendance dépressive). Les particularités morphologiques sont atténuées.
Le gène FMR1 est situé sur Xq27.3, comporte 17 exons et code pour la protéine FMRP. La mutation est une répétition de triplet CGG.
Le paradoxe de Sherman explique le phénomène d'amplification des répétitions CGG.
La prémutation clinique inclut:
FXTAS (Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome), caractérisé par des tremblements d'intention et une ataxie cérébelleuse. Début tardif et progressif (40% après 50 ans). IRM : Hypersignal T2 des pédoncules cérébelleux.
Syndrome d'insuffisance ovarienne précoce (POF ou IOP), < 40 ans. Conception ultérieure dans 5 à 10 % des cas.
La Génétique Médicale
Comprend la génétique clinique et la génétique biologique (chromosomique et moléculaire).
La génétique moléculaire correspond aux méthodes d'étude de la molécule d'ADN : Séquençage, identification de mutations ponctuelles. Le séquençage implique un mélange réactionnel (amorce et matrice d'ADN, ADN polymérase, ddNTPs avec flourochromes, dNTPs). L'amorce s'allonge et la chaine se termine. Une électrophorèse capillaire sur gel sépare les fragments d'ADN. Un laser détecte les flourochromes et l'analyse computationnelle établit la séquence.
Différents types de mutations existent dans un même gène (ex : gène CFTR de la mucoviscidose).
L'exome consiste à identifier et lire l'ensemble des exons de tous les gènes (>23 000) du génome.
Le génome est la lecture de l'ensemble du génome (3,2 milliards de paires de bases x 2).
Syndrome KBG
Grossesse normale, retard de croissance (70% <-1 DS, 40% <-2 DS), troubles alimentaires (30%) dont la dysoralité sensorielle.
Troubles des apprentissages : DI borderline, légère voir modérée (100%). Troubles des fonctions exécutives, difficultés visuo-constructives, troubles de la motricité fine, dyspraxie. Troubles du comportement (70%) : TDAH, troubles anxieux, troubles de la régulation des émotions, intolérance à la frustration, syndrome dépressif, TSA. Épilepsie (30%) : Généralisée ou partielle.
Surdité (30%) : Transmission, Perception, Mixte (64% appareillée). Malformations des extrémités : Brachydactylie et brachymésophalangie des 5èmes doigts. Autres malformations : Fente palatine / Insuffisance vélopharyngée (20%), Cardiopathies (26%) : CAV, CIV, Insuffisance aortique, insuffisance mitrale, ballonisation de la valve mitrale, sténose pulmonaire, Scoliose à l'adolescence, Ectopie testiculaire / Cryptorchidie, Troubles de la réfraction.
Dysmorphie : Brachycéphalie avec visage triangulaire/pommettes saillantes, hypertélorisme/synophris, nez proéminent avec arrête nasale large, base nasale large, nez bulbeux avec ailes du nez épaisses et antéversée, philtrum long et plat, lèvre supérieure fine avec arc de cupidon marqué, macrodontie des dents permanentes.
La prise en charge orthophonique précoce est souvent nécessaire en raison des troubles de l'oralité. Une insuffisance vélaire peut nécessiter une rééducation orthophonique basée sur le travail du souffle et la mise en place de certains sons absents ou déformés. En cas de retard de langage persistant, il faut recourir aux méthodes de communication alternative et augmentée (CAA, PECS, Makaton).
Syndrome DDX3X
Retard global du développement, déficience intellectuelle légère à sévère, hypotonie (principalement du tronc), mouvements anormaux (dyskinésie, ataxie, dystonie), troubles du comportement (TSA, TDAH, comportement inapproprié, automutilation, mauvais contrôle des impulsions et agressivité), troubles du langage souvent accompagnés d'une dyspraxie verbale importante. Microcéphalie limite et particularités morphologiques modérées.
L'IRM encéphalique montre une hypoplasie du corps calleux, une hypertrophie ventriculaire et/ou des cornes temporales des ventricules latéraux en forme de trou de serrure, une polymicrogyrie et une diminution du volume de la substance blanche.
Analyses Génétiques
Les analyses génétiques servent à expliquer l'origine de la maladie, à décrire l'évolution habituelle de l'enfant, à donner le risque de récurrence dans la famille, à permettre un diagnostic prénatal et, très rarement, à permettre la mise en place d'un traitement spécifique.
Les analyses à réaliser sont choisies selon les symptômes (isolés ou associés à d'autres signes), la fréquence, le caractère orienté ou non (caryotype, CGH array, exome vs étude d'un gène spécifique), le coût et la disponibilité.
Aspects Éthiques
Le diagnostic prénatal est autorisé pour les maladies incurables et d'une particulière gravité. Il implique d'envisager une IMG. Le diagnostic préimplantatoire a moins de 30 % de réussite. Le diagnostic présymptomatique soulève des questions sur le sentiment d'appartenance à une famille malade, le droit de ne pas savoir ou les drames familiaux. Le diagnostic d'apparenté soulève des questions de culpabilité.
Syndrome Polymalformatif : Syndrome CHARGE
Colobome
Heart (malformations cardiaques)
Atrésie des choanes
Retard de croissance et de développement
Génito-urinaire
Ears / surdité
Prévalence 1/10 000.
Le colobome est une anomalie de développement du cristallin, de l'iris, de la choroïde ou de la rétine survenant lors de la vie embryonnaire. Nécessite une consultation d'ophtalmo (fond d'œil).