2) embryo hitologie Morphogénèse de l’appareil urogénital – Différenciation dans le sexe masculin

DIFFÉRENCIATION DANS LE SEXE MASCULIN

• La formation du phénotype masculin est un processus séquentiel caractérisé par quatre événements successifs majeurs :

  • Différenciation testiculaire : Transformation de la gonade indifférenciée en testicule. Ce processus survient dès la $6^{e}$ semaine de développement et est plus précoce que la différenciation féminine. Elle dépend strictement de la présence du chromosome Y.

  • Différenciation des voies génitales : Se déroule à partir de la $8^{e}$ semaine. Elle est régulée par les hormones produites par les cellules de Leydig (testostérone) et les cellules de Sertoli ($AMH$).

  • Morphogénèse des Organes Génitaux Externes (OGE) : Débute au $3^{e}$ mois, presque simultanément avec le début de la migration testiculaire.

  • Migration des testicules : Déplacement des testicules de leur position abdominale initiale vers le scrotum.

DIFFÉRENCIATION TESTICULAIRE : PHÉNOMÈNES INITIAUX

• La différenciation testiculaire repose sur trois phénomènes fondamentaux :

  • Séparation des gonades de l’épithélium cœlomique : Les cordons sexuels migrent en profondeur et perdent leur connexion avec la surface.

  • Développement de la glande interstitielle : Apparition des cellules de Leydig, cellules endocrines responsables de la synthèse de testostérone.

  • Délimitation de la gonade : La gonade s'isole du mésonéphros (qui exerce une influence féminisante) tout en maintenant des connexions spécifiques pour les futures voies excrétrices.

SÉPARATION DES GONADES ET DÉVELOPPEMENT DES CORDONS

• Contexte anatomique :

  • Les gonades se développent sur la face ventrale du mésonéphros en position rétropéritonéale.

  • Elles sont colonisées par les cellules germinales primordiales ($PGC$), d’origine extra-embryonnaire.

  • La partie somatique est issue du mésenchyme mésonéphrotique et de l'épithélium cœlomique.

• Répartition des cellules germinales ($PGC$) :

  • Chez le mâle : Répartition dans toute l'épaisseur de la gonade.

  • Chez la femelle : Localisation préférentielle en périphérie.

• Évolution à la fin de la $7^{e}$ semaine :

  • Les cordons sexuels primitifs s'enfoncent dans la médullaire et acquièrent une membrane propre.

  • Ils se détachent de l'épithélium cœlomique (perte de contact).

  • L'épithélium cœlomique de surface s'aplatit pour devenir le mésothélium.

  • Les cordons sexuels primitifs deviennent les cordons séminifères.

FORMATION DE L'ALBUGINÉE ET DES LOBULES

• Entre le mésothélium et les cordons séminifères, le tissu mésenchymateux mésonéphrotique se condense.

• Les fibroblastes de ce tissu synthétisent du collagène pour former l'albuginée, une enveloppe conjonctive fibreuse lisse et bleuâtre.

• L'apparition de l'albuginée est l'un des premiers signes morphologiques de la différenciation masculine.

• L'albuginée émet des cloisons conjonctives vers l'intérieur, les septa testiculaires (cloisons interlobulaires), délimitant des lobules testiculaires.

• Chaque lobule contient entre $1$ et $3$ cordons séminifères.

DIFFÉRENCIATION DES CELLULES DE SERTOLI

• Origine : Les cellules de Sertoli proviennent de l'épithélium cœlomique pluripotent de la crête génitale.

• Induction : Leur différenciation est activée par une cascade génétique initiée par le gène SRY sur le chromosome Y.

• Rôles :

  • Elles forment des ponts membranaires intercellulaires englobant les cellules germinales.

  • Elles créent l'environnement indispensable à la transformation des gonocytes primordiaux en spermatogonies souches fœtales.

  • Elles sécrètent l'Hormone Anti-Müllérienne ($AMH$).

• Morphogénèse : Les cordons séminifères s'allongent et se ramifient en profondeur tandis que les néphrons mésonéphrotiques régressent.

DÉVELOPPEMENT DE LA GLANDE INTERSTITIELLE (CELLULES DE LEYDIG)

• Apparition : Dès la $8^{e}$ semaine au sein du mésenchyme mésonéphrotique.

• Origine embryologique commune : Les cellules de Leydig, le mésothélium et les cordons séminifères partagent une origine liée à l'épithélium cœlomique.

• Fonction endocrine : Production de testostérone, essentielle pour la masculinisation des voies génitales internes et des OGE.

• Structure de la glande : Elle est constituée d'amas de cellules de Leydig situés entre les cordons séminifères et les septas, à proximité des capillaires sanguins.

CARACTÉRISTIQUES CELLULAIRES DU TESTICULE FŒTAL

• Dans les cordons séminifères :

  • Précurseurs des cellules de Sertoli : Petites cellules rondes, noyaux en périphérie. Sécrètent $AMH$ dès la $8^{e}$ semaine. Elles forment un épithélium de soutien.

  • Spermatogonies souches fœtales : Grosses cellules rondes, noyaux centraux. Phase de mitoses intenses entre la $15^{e}$ semaine et le $7^{e}$ mois. Après le $7^{e}$ mois, elles entrent en phase G0 (quiescence) jusqu'à la naissance, suite à la chute de la testostérone. Les mitoses reprennent vers $4$ ans et la méiose à la puberté.

• Entre les cordons séminifères (Glande interstitielle) :

  • Cellules de Leydig : Grandes cellules volumineuses. Très actives entre la $14^{e}$ et la $18^{e}$ semaine. Produisent la testostérone (virilisation) et l'$INSL3$ (migration testiculaire via le récepteur $RXFP2$). Elles régressent après le $7^{e}$ mois fœtal (relais par la corticosurrénale) et reprennent leur activité vers $10$ ans.

ÉVOLUTION DES TUBES SÉMINIFÈRES

• Avant la puberté : Diamètre faible, absence de lumière (pleins), peu sinueux, occupés majoritairement par les cellules de Sertoli.

• À la puberté : Augmentation du diamètre et de la longueur, spiralisation (sinuosité), apparition d'une lumière centrale et démarrage de la spermatogénèse.

MÉDIASTINUM TESTIS ET VOIES INTRA-TESTICULAIRES

• Le testicule s'isole du mésonéphros mais garde un contact au pôle postérieur : le Médiastinum testis (ou Corps d'Highmore).

• Le Médiastinum testis contient le Rete testis, un réseau de canalicules anastomosés.

• Tubes droits : Segments terminaux des cordons séminifères, dépourvus de cellules germinales, reliant les cordons au rete testis.

• Le rete testis assure la jonction entre les tubes droits et les tubules mésonéphrotiques.

VOIES GÉNITALES ET DÉRIVÉS DES CANAUX DE WOLFF

• Les canaux mésonéphrotiques (Wolff) persistent sous l'influence de la testostérone (androgène) et donnent :

  • Canaux efférents : Issus de $10$ à $15$ tubules mésonéphrotiques en contact avec le rete testis.

  • Épididyme : Formé par la partie proximale très contournée du canal de Wolff (tête, corps et queue).

  • Canal déférent : Prolongement de la queue de l'épididyme.

  • Vésicules séminales : Évaginations mésoblastiques du canal déférent apparaissant à la $12^{e}$ semaine.

  • Canal éjaculateur : Portion terminale du canal de Wolff entre la vésicule séminale et l'urètre.

• Reliquats wolffiens : Appendice épididymaire (hydatide pédiculée) en haut, paradidyme en bas.

DEVENIR DES CANAUX DE MÜLLER CHEZ L'HOMME

• Les canaux paramésonéphrotiques (Müller) régressent entre la $8^{e}$ et la $11^{e}$ semaine sous l'action de l'$AMH$.

• Vestiges persistants :

  • Appendice testiculaire (hydatide sessile) : Au pôle crânien du testicule.

  • Utricule prostatique : Petite cavité en cul-de-sac située sur la face postérieure de l'urètre prostatique, entre les canaux éjaculateurs.

GLANDES SEXUELLES ACCESSOIRES

• Leur croissance et sécrétion dépendent de la testostérone.

• Vésicules séminales : Origine mésoblastique (bourgeon du déférent). Produisent l'essentiel du liquide séminal.

• Prostate :

  • Épithélium glandulaire : Origine entoblastique (Sinus Uro-Génital - SUG), se développe à la $12^{e}$ semaine.

  • Stroma et muscles lisses : Origine mésoblastique (mésenchyme environnant).

  • Fonctions : Continence (col vésical) et prévention de l'éjaculation rétrograde.

• Glandes bulbo-urétrales (Cowper) : Origine entoblastique (bourgeonnements de l'urètre membraneux/pénien).

• Glandes urétrales (Littré) : Le long de l'urètre pénien.

• Toutes deviennent fonctionnelles vers la $15^{e}$ semaine.

DIFFÉRENCIATION DU SINUS UROGÉNITAL (SUG)

• Le cloaque est divisé par le septum uro-rectal en rectum (dorsal) et $SUG$ primitif (ventral).

• La membrane urogénitale disparaît à la $8^{e}$ semaine.

• Devenir des différentes parties :

  • Partie supérieure : Vessie et première moitié de l'urètre prostatique.

  • Partie inférieure : Reste de l'urètre prostatique et urètre membraneux.

  • Partie distale (SUG définitif) : Urètre pénien.

MORPHOGÉNÈSE DES ORGANES GÉNITAUX EXTERNES (OGE)

• $9^{e}$ semaine : Allongement du tubercule génital pour former le pénis (gland et hampe). Un cordon épiblastique épais apparaît sur la face ventrale.

• $11^{e}$ semaine : Desquamation du cordon épiblastique pour creuser la gouttière urétrale. Les replis génitaux commencent à se rapprocher.

• $12^{e}$ semaine : Fusion complète des replis génitaux sur la ligne médiane, fermant l'urètre pénien. Les bourrelets scrotaux fusionnent pour former le scrotum. La ligne de soudure est le raphé médian.

• Urètre balanique : Au $4^{e}$ mois, la lame épithéliale balanique s'invagine au sommet du gland. Elle rencontre l'urètre pénien à la $14^{e}$ semaine pour ouvrir le méat urétral.

• Prépuce : Formé à partir de la lame épithéliale préputiale. Sépare le gland par clivage avant la naissance (souvent non rétractable à la naissance).

• Tissus érectiles : Le corps spongieux (unique, entourant l'urètre et formant le gland) et deux corps caverneux (situés au-dessus). Fonctionnels au $3^{e}$-$4^{e}$ mois.

CONTRÔLE HORMONAL

• Rôle de la Gonade : Organe relais pour la différenciation.

• Testostérone (Directe) : Agit sur les récepteurs des canaux de Wolff (Épididyme, déférent, vésicules séminales).

• Dihydrotestostérone ($DHT$) : Issue de la conversion de la testostérone par la 5̑α-réductase.

  • Indispensable pour la différenciation de la prostate et la virilisation des OGE (pénis, scrotum).

  • Un déficit en 5̑α-réductase entraîne une virilisation incomplète.

• $AMH$ : Produite par Sertoli, provoque la régression de Müller.

• $INSL3$ : Produite par Leydig, commande le développement du gubernaculum testis.

MIGRATION TESTICULAIRE

• Les testicules sont initialement en position dorsale rétropéritonéale ($Th10$, près du rein).

• Conditions de température : La spermatogénèse nécessite 33̸̑34 °C. À 37 °C (intra-abdominal), elle est impossible.

• Structures impliquées :

  • Gubernaculum testis : Ligament reliant le pôle inférieur du testicule au futur scrotum.

  • Canaux inguinaux : Chemins traversant la paroi abdominale.

• Étapes :

  • Phase passive ($3^{e}$ au $5^{e}$ mois) : Croissance de l'embryon sans allongement du gubernaculum.

  • Phase active ($6^{e}$ au $8^{e}$ mois) : Sous l'effet de l'$INSL3$ et de la pression abdominale, le gubernaculum se raccourcit et tracte le testicule.

• Le Processus Vaginal : Évagination du péritoine qui précède le testicule dans le canal inguinal. Il doit s'oblitérer à la naissance.

• Enveloppes du cordon spermatique :

  • Fascia spermatique interne (Aponévrose du transverse).

  • Fascia crémastérique (Aponévrose de l’oblique interne).

  • Fascia spermatique externe (Muscle oblique externe).

ANOMALIES DES ORGANES GÉNITAUX MASCULINS

• Anomalies des gonades :

  • Aplasie/Agénésie : Absence de testicules.

  • Hypoplasie : Développement insuffisant.

  • Dysgénésie : Structure histologique anormale.

• Anomalies de migration :

  • Cryptorchidie : Testicule arrêté sur le trajet normal de descente. Risques : Stérilité et cancer testiculaire.

  • Ectopie : Testicule en dehors du trajet normal (ex: intra-abdominal).

• Anomalies des voies génitales :

  • Agénésie des canaux de Wolff : Souvent liée à des mutations du gène CFTR (mucoviscidose). Cause fréquente d'azoospermie.

  • Kystes de l'épididyme : Reliquats mésonéphrotiques (paradidyme).

• Anomalies des OGE :

  • Hypospadias : Défaut de fusion des plis urogénitaux ; le méat s'ouvre sur la face ventrale du pénis.

  • Épispadias : Urètre s'ouvrant sur la face dorsale. Souvent associé à l'exstrophie vésicale.

• Anomalies du processus vaginal :

  • Hernie inguinale congénitale : Passage d'une anse intestinale si le canal reste ouvert.

  • Hydrocèle congénital : Épanchement de liquide péritonéal dans la tunique vaginale. Peut comprimer le cordon (ischémie testiculaire).

• Torsion du testicule : Urégence chirurgicale (délai de $6$ heures). Souvent due à une mauvaise fixation du gubernaculum. Rotation du cordon entraînant une ischémie aiguë et une nécrose.

• Fistule recto-vésicale : Persistance de communication due à une anomalie des plis de Rathke ou Tourneux (cloisonnement défectueux).