Benigne Hämatologie II - Anämien

Definition der Anämie: Was versteht man unter Anämie?

  • Anämie ist definiert als eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration und/oder des Hämatokrits unterhalb des Normalbereichs einer vergleichbaren Referenzpopulation.

  • HB: Was bedeutet HB?

    • Hämoglobinkonzentration pro Volumeneinheit Blut.

  • Hkt: Was bedeutet Hkt?

    • Volumenanteil der zellulären Erythrozyten.

Referenzbereiche: Welche Referenzbereiche gibt es für Männer und Frauen (Hb, Hkt, Erythrozyten)?

  • Männer:

    • Hb: 13–1713 – 17 g/dl

    • Hkt: 42–5042 – 50 %

    • Erythrozyten: 4,3–5,64,3 – 5,6 T/l

  • Frauen:

    • Hb: 12–1612 – 16 g/dl

    • Hkt: 38–4438 – 44 %

    • Erythrozyten: 4,0–5,44,0 – 5,4 T/l

  • Besonderheiten: Welche Besonderheiten sind bei Kindern, Patienten über 70 Jahre und in der Schwangerschaft zu beachten?

    • Bei Kindern, Patienten über 70 Jahre und in der Schwangerschaft sind die altersentsprechenden Referenzbereiche zu beachten.

Häufigkeit: Wie variiert die Häufigkeit von Anämien in verschiedenen Regionen?

  • Die Häufigkeit von Anämien variiert:

    • Europa und USA: ca. 1% (Männer) bzw. 14% (Frauen)

    • Afrika: ca. 27% (Männer) bzw. 48% (Frauen)

    • Südostasien: ca. 40% (Männer) bzw. 57% (Frauen)

RPI (Retikulozytenproduktionsindex): Was gibt der RPI an und was bedeuten RPI-Werte > 2 und < 2?

  • Retikulozyten werden als Anteil der Erythrozyten angegeben (in Prozent).

  • Bei erniedrigtem Hämatokrit kann ein falsch hoher Retikulozytenanteil ermittelt werden.

  • RPI > 2: Effektive Erythropoese

  • RPI < 2: Ineffektive Erythropoese

Einteilung nach Ätiologie: Wie wird die Anämie nach Ätiologie eingeteilt?

  • Blutung

  • Bildungsstörung

    • Endokrin/Ernährung

    • Eisenmangel

    • B12-/Folsäuremangel

    • EPO-Problem/Eisenstoffwechsel

    • Chronische Erkrankung (=Eisenretention MMS)

    • Dialyse-Patienten (niedriges EPO)

    • Knochenmarkschäden

    • Toxine (EthOH), Chemo

    • Myelodysplastisches Syndrom

    • Leukämien

    • Aplastische Anämie

  • Gesteigerter Abbau

Blutungsbedingte Anämien: Welche klinisch auffälligen und nicht immer auffälligen Blutungen gibt es und wie werden sie diagnostiziert?

  • Klinisch auffällige Blutungen:

    • Meläna (schwarzer Stuhl)

    • Hämatochezie (frisches Blut im Stuhl)

    • Hämatemesis (Bluterbrechen)

    • Kaffeesatzartiges Erbrechen

    • Diagnostik: Hämoccult (3x), ÖGD, Koloskopie

  • Nicht immer auffällig: z.B. bei Patienten mit Blutverdünnern und retroperitonealer Blutung. Diagnostik: Sono, CT

Anämien durch gesteigerten Abbau (Hämolyse): Wie werden Anämien durch gesteigerten Abbau eingeteilt (angeboren vs. erworben)?

  • Angeboren

    • Enzymmangel:

    • G6PDH (X-chromosomal rezessiv)

    • Pyruvatkinase (autosomal rezessiv)

    • Membrandefekte:

    • Sphärozytose

    • Elliptozytose

    • Hämoglobinopathien:

    • Sichelzellenanämie

    • Thalassämie

  • Erworben

    • Hämolytische Anämien:

    • DIC, TTP (ADAMTS13 AK), HUS (EHEC, Shiga-Toxin), HELLP, Mechanische Herzklappen

    • Autoimmun:

    • Warm vs. Kalt

    • Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

Einteilung nach Morphologie: Welche Parameter werden zur morphologischen Einteilung verwendet und was bedeuten sie (MCV, MCH, MCHC)?

  • MCV (Mean Corpuscular Volume): Mittleres Erythrozytenvolumen, berechnet als Hkt/Ery in fL.

    • Normozytär: Normales MCV

    • Makrozytär: Erhöhtes MCV

    • Mikrozytär: Erniedrigtes MCV

  • MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin): Mittlerer Hämoglobingehalt pro Erythrozyt, berechnet als Hb/Ery.

    • Normochrom: Normaler Hämoglobingehalt

    • Hypochrom: Verminderter Hämoglobingehalt

    • Hyperchrom: Erhöhter Hämoglobingehalt

  • MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration): Mittlere Hämoglobinkonzentration pro Erythrozytenvolumen, berechnet als Hb/Hkt.

    • Nur bei Sphärozytose relevant.

Morphologische Korrelationen: Welche morphologischen Korrelationen gibt es (mikrozytär & hypochrom, normozytär & normochrom, makrozytär & hyperchrom)?

  • Mikrozytär & Hypochrom: Eisenmangel oder Thalassämie

  • Normozytär & Normochrom: Akute Blutung, renale Anämie, chronische Erkrankung

  • Makrozytär & Hyperchrom: Vitamin B12 oder Folsäuremangel

Renale Anämie: Was passiert im Knochenmark bei renaler Anämie und wie resultiert sie?

  • Knochenmark: Hypoplasie der Erythropoese.

  • Nierenerkrankungen führen zu verminderter EPO-Bildung.

  • Resultiert in normochromer, normozytärer Anämie mit erniedrigter Retikulozytenzahl.

Tumor- und Infektanämie: Was passiert im Knochenmark bei Tumor- und Infektanämie und wie resultiert sie?

  • Knochenmark: Hypoplasie der Erythropoese.

  • IL-1, IL-6, TNFα:

    • Makrophagen-Ferritin↑

    • Erythropoetin↓

  • Resultiert in normochromer, normozytärer Anämie.

Eisenstoffwechsel: Wie erfolgt die Eisenaufnahme und der Transport?

  • Aufnahme im Duodenum:

    • Nahrungseisen meist als Fe3+

    • Reduktion durch DCYTB zu Fe2+

    • Transport von Fe2+ in Enterozyten via DMT1

    • Fe2+ ist löslicher und reaktiver im leicht sauren pH des Duodenums → besser absorbierbar.

  • Intrazellulär:

    • Bindung an Apoferritin → Ferritin, ggf. Speicherung als Hemosiderin.

  • Export:

    • Fe2+ über Ferroportin an Blut abgegeben.

    • Oxidation durch Hephaestin zu Fe3+.

    • Transport im Plasma gebunden an Transferrin (Fe3+).

    • Eisen muss sicher transportiert werden, da freies Fe2+ toxisch ist (Fenton-Reaktion → Bildung freier Radikale).

Eisenmangelanämie: Was sind die Ursachen, Klinik und Laborbefunde der Eisenmangelanämie?

  • Häufigste Anämie in Deutschland.

  • Resorption im oberen Dünndarm.

  • Ursachen:

    • Mangelhafte Zufuhr: Anorexie, Vegetarier.

    • Mangelhafte Resorption: Zöliakie, M. Crohn.

    • Gesteigerter Bedarf: Menstruation, GI-Blutung (2/3 oben).

  • Klinik: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwäche, helle Schleimhäute, Cheilosis, Plummer Vinson-Syndrom (Atrophie und Brennen der Zungen- u. Ösophagusschleimhaut).

  • Labor: Hb↓, MCV↓, MCH↓, Ferritin↓ (cave Akute Phase Protein).

  • Ausstrich: Anulozyten.

  • Cave: Niemals Eisen substituieren ohne Ursache zu suchen!

Folsäure und Vitamin B12: Wie erfolgt die Aufnahme und der Transport von Folsäure und Vitamin B12?

  • Folsäure: Aufnahme im Duodenum.

  • Vitamin B12:

    • Bindung an Intrinsic Factor (aus Parietalzellen des Magens).

    • Aufnahme im Ileum via rezeptorvermittelte Endozytose.

    • Transport im Blut durch Transcobalamin.

Makrozytäre Anämie: Was sind Ätiologie und Klinik der makrozytären Anämie?

  • Ätiologie: Vitamin B12 & Folsäuremangel (Folsäureantagonisten, Alkoholismus, perniziöse Anämie).

  • Klinik: Allgemeinsymptome. Bei B12 Mangel auch funikuläre Myelinolyse (Hinterstränge Schaden) -> Verlust des Vibrationsempfindens und des Lagesinns

Hämolytische Anämien: Wie werden hämolytische Anämien eingeteilt und was sind die klinischen Symptome?

  • Verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit (<120d).

  • Einteilung:

    • Angeboren vs. Erworben

    • Korpuskulär vs. Extrakorpuskulär

    • Intravasal vs. Extravasal

  • Klinik: Allgemeine Symptome einer Anämie + Ikterus (Skleren-> Haut, intravasal) oder Splenomegalie(extravasal).

Angeborene Hämoyltische Anämien: Welche angeborenen hämolytischen Anämien gibt es (Membrandefekte, Enzymdefekte)?

  • Membrandefekte - Sphärozytose

    • Angeborener Defekt von Strukturproteinen (Ankyrin AD, Spektrin AR).

    • Vasookklusion.

    • Organinfarkte.

    • MCHC↑.

    • Osmotische Resistenz erniedrigt.

    • Therapie: Splenektomie (Cave: OPSI).

  • Enzymdefekte

    • Glukose-6-Phosphat Dehydrogenase Mangel- Favismus

    • X-chromosomal rezessiv

    • Frauen sind Konduktorinnen

    • Leichte Malaria Resistenz

    • Hämolytische Krisen nach oxidativem Stress: Bauch-, Rückenschmerzen, Schüttelfrost und Fieber

    • Pyruvatkinase Mangel

    • Autosomal rezessiv

    • Aerobe Glykolyse gestört (weniger ATP)

    • Therapie: n/a

Erworbene Hämolytische Anämien: Welche erworbenen hämolytischen Anämien gibt es (immunologisch, alloimmunologisch, physikalisch, infektiologisch,Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA))?

  • Immunologisch - Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

    • Autoantikörper:

    • IgG Wärmeantikörper

    • IgM Kälteantikörper (Mykoplasmen!)

    • Idiopathisch, Infektionen, Medikamente, Lymphoproliferative Erkrankungen

    • Nachweis: Direkter Coombs Test

    • Therapie: Grunderkrankung therapieren, Trigger meiden, ggf. Cyclophosphamid bei Kälteantikörpern

  • Alloimmunologisch - Morbus haemolyticus neonatorum

    • Mutter ist RhD negativ-> erstes und zweites Kind RhD positiv

    • Mutter bildet IgG Anti D AK

    • Fetus: Hepatomegalie, Ikterus, Anämie

    • Gefahr: Kernikterus

    • Direkter Coombs Test beim Kind positiv

    • Therapie: Austauschtransfusion, Phototherapie macht Bilirubin wasserlöslich.

    • Prophylaxe: RhD negative Mütter kriegen vor Geburt Anti-D Antikörper

  • Physikalisch

    • Marschhämoglobinurie

    • Trommelhämoglobinurie

    • Mechanische Herzklappe

    • Fragmentozyt/Schistozyt: Nach drei Studen wird freies Hb über Urin ausgeschieden.

  • Infektiologisch

    • Malaria und hämolytische Fieber (Ebola, Marburg Virus)

    • Malaria Tropica: Schwarzwasserfieber (Hämoglobinausscheidung) mit Nierenversagen

  • Korpuskulär - Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

    • Einzig erworbene korpuskuläre Anämie

    • Erworbene Erkrankung der myeloischen Stammzelle

    • Verändertes Oberflächenprotein

    • Komplementhemmung funktioniert nicht mehr

    • Nächtliche hämolytische Krisen

    • Morgendliche Hämoglobinurie

    • Aktivierung der Thrombozyten mit atypischen Thrombosen (Pfortader)

    • Nachweis über PCR

    • Therapie: Komplementinhibitoren: Eculizumab

Hämoglobinopathien: Was sind Thalassämie und Sichelzellkrankheit?

  • Thalassämie

    • Quantitative Störungen der Hämoglobinsynthese

    • ß-Thalassämie (β-Ketten sind vermindert)

    • Mittelmeerraum

    • α-Ketten akkumulieren und führen zur Hämolyse

    • ß-Kette↓, γ-Kette ↑ (HbF), δ-Kette ↑ (HbA2)

    • häufigste Thalassämie

    • hypochrome, mikrozytäre Anämie,

    • Targetzellen

    • Heterozygote: Thalassaemia Minor - leichte Hämolyse- und Anämiezeichen, Prognose: günstig

    • Homozygote: Thalassaemia Major, Cooley-Anämie - manifestiert in der ersten Lebensmonaten (Hepatosplenomegalie, Hämolyse, Hämosiderose – Haut, Leber, Pankreas, Herz –Kardiomyopathie, Knochenmarkhyperplasie führt zu typischen Knochenveränderungen)

    • α-Thalassämie

    • selten, Gebiete des Vorkommens von Malaria

    • Es gibt zwei genetische Loci für α-Globin und deshalb vier Gene in diploiden Zellen.

    • Verlaufsform je nach Anzahl der betroffenen Gene

    • alle 4 Gene: Hydrops fetalis

    • 3 Allele sind betroffen: Splenomegalie, mentaler Retardierung

    • 2 Allele: minimale Anämie

    • 1 Allel: asymptomatisch

    • Therapie: Transfusion, Eisenchelatbildner, Splenektomie, KM-Transplantation

  • Sichelzellkrankheit

    • häufigste Hämoglobinopathie

    • Mutation der ß-Kette

    • Punktmutation Chr.11: Glutamin-Valin.

    • Homozygoten vs. Heterozygoten

    • Resistenz gegen Malaria

    • Das Hb-S polymerisiert und deformiert die Erys

    • Vasookklusive Krisen: Herz-, Milz-, Hirn-, Nieren- , Knocheninfarkt

    • Autosplenektomie: Infektionen (z.B. Streptococcus pneumoniae)

    • Therapie: allogene Stammzelltransplantation, Hydroxiurea

Algorithmus zur Diagnostik: Welche Schritte umfasst der diagnostische Algorithmus (RPI, MCV, Hämolyse)?

  1. RPI:

    • <2%: Verminderte Produktion

    • >2%: Gesteigerter Abbau

  2. Bei verminderter Produktion:

    • MCV:

      • > 100: Makrozytär

      • 80-100: Normozytär

      • < 80: Mikrozytär

  3. Bei gesteigertem Abbau:

    • LDH erhöht: Hämolyse

    • LDH normal: Blutverlust

  4. Hämolyse weiter differenzieren:

    • DCT+: Autoimmun

    • DCT-: Nicht Autoimmun

Verminderte Produktion - Mikrozytär: Welche Ursachen gibt es bei verminderter Produktion und mikrozytärer Anämie (Eisenmangel, chronische Erkrankung, Thalassämie)?

  • Eisenmangel (RDW↑, Ferritin↓)

  • Chronische Erkrankung (RDW norm)

  • Thalassämie (MCV<70 aber Erys normwertig)

  • Mentzner index MCV/RBC<13

  • Target Zellen

  • Bei Thalassämie: viele kleine Erythrozyten → MCV ↓, aber Erythrozytenzahl hoch → Index niedrig

  • Bei Eisenmangel: MCV ↓, aber auch Erythrozytenzahl ↓ → Index hoch

Verminderte Produktion - Makrozytär: Welche Laborbefunde, Anamnese und Medikamente sind bei verminderter Produktion und makrozytärer Anämie relevant?

  • Labor: Folsäure, B12, TSH

  • VitB12 Screening 200-400 inkonklusiv

  • Holo-Transcobolamin = 35-50 inkonklusiv,

  • Methylmalonsäure und Homocystein erhöht

  • EtOH Anamnese

  • MM, MDS

  • Medis: 5FU, MTX, HIV-Meds etc. pp.

  • Hypersegmentierte Neutrophile

Verminderte Produktion - Normozytär: Welche Ursachen gibt es bei verminderter Produktion und normozytärer Anämie (MDS, MM, chronische Erkrankung)?

  • MDS, MM

  • Chronische Erkrankung

Vermehrter Abbau – Hämolyse – Autoimmun (DCT+): Welche viralen Infektionen, Lymphome, Medikamente und Autoimmunerkrankungen sind bei vermehrtem Abbau, Hämolyse und Autoimmunreaktion (DCT+) relevant?

  • Warme AK: IgG+

    • Virale infektionen (Kinder)

    • Tranfusions Reaktion

    • Hodgkin's or NH lymphoma

    • CLL (11% bekommen das !), manchmal: ALL

    • MM

    • Thymoma

    • (SLE, RA, Hashimoto’s, M. Basedow)

    • Medis: Cephalosporine (#1), NSAID, Quinine

  • Kalte AK: IgM+

    • Mycoplasma (25% d. Infektionen)

    • CLL>Lymphoma

    • EBV

    • AdenoCA

    • Syphilis

Vermehrter Abbau – Hämolyse – Nicht Autoimmun (DCT-): Welche Anamnese, Thrombosen, Traumata, Fieber und Ausstrichbefunde sind bei vermehrtem Abbau, Hämolyse und nicht-autoimmuner Reaktion (DCT-) relevant?

  • Anamnese: Hämoglobinopathien / G6PD

  • Thrombosen: PNH

  • Trauma: Marathon, Trommeln ?

  • Fieber: Malaria?

  • Ausstrich

    • Sphärozyten

    • Elliptozyten

    • Sichelzellen

    • Target Zellen: Thallasämie

    • Schistozyten: MAH, TTP/HUS, DIC, Herzklappe, HELLP syndrome

    • Bite cells: G6PD deficiency

    • Inclusion bodies: Malaria, babesiosis, bartonella