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Pharmacie Clinique Chapitre 05 : Infectiologie

Cours 03 : Traitement des Hépatites Virales

Hépatite A

Physiopathologie

Virus à ARNsb.
Les lésions hépatiques sont dues à la réponse immunitaire cellulaire médiée par les lymphocytes T cytotoxiques (LTC).
L'incubation est généralement silencieuse et courte.
L'évolution de l'hépatite A est généralement favorable, bien qu'il existe des cas exceptionnellement fulminants.

Traitements Préventifs

Vaccin de l’Hépatite A (VHA) :
  - Cultivé sur cellules d’origine humaine, purifié et inactivé.
  - Administration : 1 dose suivie d’un rappel après 6 à 12 mois.
  - Recommandé dans les pays industrialisés pour les sujets non immunisés (absence d’IgG anti-VHA) qui risquent d’être exposés au VHA ou à des risques particuliers.

Critères de Choix Thérapeutique de l’Hépatite Virale Aiguë

Traitement symptomatique dans les formes bénignes.
Transplantation hépatique dans les formes fulminantes ou sub-fulminantes.

Hépatite B

Physiopathologie

Virus de l’Hépatite B (VHB) :
  - Virus à ADN ; la présence de l’ADN viral dans le sérum est un signe de multiplication virale.
  - La multiplication virale pré-traitement conditionne la réponse thérapeutique.
  - Incubation de 6 semaines à 4 mois.
  - Rarement symptomatique et évolue vers la chronicité dans 10 % des cas.
Virus de l’Hépatite D (Virus Delta) :
  - Virus défectif à ARN, dépendant du VHB pour sa multiplication.
  - Les anticorps anti-HBs sont protecteurs contre l’infection au VHD.
  - L'infection au VHD est rarement chronique.

Hépatite Virale Chronique

Définition

Biologiquement, se définit par la persistance d’une élévation du taux des transaminases plus de 6 mois après une hépatite virale aiguë.
Histologiquement, elle se définit par la présence de lésions hépatiques associant nécrose hépatocytaire et infiltrat inflammatoire.

Diagnostic

La maladie est suspectée avec une sérologie virale positive et une élévation prolongée des transaminases.
Diagnostiquée par :
  - Anciennes recommandations : biopsie hépatique (BH) et calcul du score « Métavir » :
    - Activité nécrotico-inflammatoire : A0 à A3 ;
    - Fibrose : F0 à F4.
  - Nouvelles recommandations : tests non invasifs sanguins (Fibrotest) ou élastométriques (Fibroscan) pour évaluer le degré de fibrose hépatique (F0 à F4).

Traitements Préventifs

Vaccin de l’Hépatite B :
  - Vaccin recombinant.
  - Recommandé chez les nouveau-nés et les groupes à risque.
  - Obligatoire pour les professions à risque.
  - Administration : 2 injections à 1 mois d’intervalle, suivies d'une troisième 6 mois après la première.

Immunoglobulines Spécifiques anti-HBs

Administrées en IV après transplantation hépatique pour prévenir les récidives.
Administrées en IM dans les cas suivants :
  - Nouveau-né d’une mère porteuse du virus.
  - Hémodialysés non immunisés.
  - Contamination du personnel médical ou du conjoint.

Traitements Curatifs de l’Hépatite B Chronique

Interféron Alpha-2 (incluant les formes pégylées) :
- Protéines recombinantes produites naturellement par les lymphocytes B et monocytes.
- Permet aux cellules cibles de résister aux infections virales et a un effet antiprolifératif.
Analogues Nucléosidiques et Nucléotidiques Antiviraux :
  - Analogues nucléosidiques : Lamivudine et Entécavir.
  - Analogues nucléotidiques : Adéfovir dipivoxil (prodrogue).
  - Mécanisme d’action : inhibition de l’ADN polymérase.

Critères de Choix Thérapeutique

Principe

Inhibition de la multiplication virale pour arrêter l’activité de l’hépatite chronique et éviter les complications (cirrhose et carcinome hépatocellulaire).
Les tests non invasifs ou la biopsie hépatique permettent de préciser le degré d’atteinte hépatique et l'indication du traitement par l’Interféron Alpha.

Critères d’Instauration du Traitement

Hépatite chronique à activité inflammatoire et/ou avec fibrose significative.

Objectifs

Viral ADN-VHB < 100,000 copies/mL si Ag HBe positif et < 10,000 copies/mL si Ag HBe négatif.
Normalisation des transaminases.
Stabilisation des lésions histologiques.
Séroconversion HBe (si Ag HBe positif) et HBs (rare).

Suivi de l’Efficacité du Traitement

Paramètres à suivre : transaminases, charge virale et sérologie HBs.
Fréquence : tous les 6 mois.

Optimisation Thérapeutique

Optimisation Posologique

Interféron Alpha-2 pégylé : traitement de référence, administré SC pendant 48 semaines.
Analogues nucléotidiques ou nucléosidiques antiviraux : indiqués pour les patients Ag HBe négatif, avec facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l’Interféron (charge virale ou transaminases élevées) ou en cas de contre-indication ou de résistance.

Optimisation de l’Administration

Injection sous-cutanée de l’Interféron Alpha le soir, au coucher.
Injection de l’Interféron Alpha à température ambiante.
Limiter ou arrêter la consommation d’alcool (< 20 g/jour).

Prévention de l'Iatropathologie

Contre-Indications

Interféron Alpha-2 :
  - Grossesse.
  - Affection neuropsychiatrique décompensée.
  - Affection cardiaque préexistante.
  - Atteinte hépatique sévère concomitante.
Vaccins : infection aiguë ou fièvre.

Interactions Médicamenteuses de l’Interféron Alpha 2

Narcotiques, sédatifs et hypnotiques.
Produits potentiellement myélosuppresseurs.
Théophylline (perturbation du métabolisme oxydatif).

Effets Indésirables de l’Interféron Alpha 2

Syndrome pseudo-grippal au début du traitement :
- Recommandation : prise de Paracétamol.
- Administration de l’Interféron le soir au coucher.
Dysthyroïdie :
  - Évaluation des anticorps antithyroïdiens (ATPO) avant le début du traitement.
  - Traitement de l’hypothyroïdie et poursuite du traitement.
  - Arrêt du traitement en cas d’hyperthyroïdie.
Troubles hématologiques :
- Réalisation d’un hémogramme avant et pendant le traitement (mensuellement).
- Diminution des doses ou arrêt du traitement en cas de perturbations importantes.

Hépatite C (VHC)

Physiopathologie

Virus à ARN avec 6 génotypes : résistant à la réponse immunitaire et au traitement (surtout les génotypes 1 et 4).
Transmission principalement nosocomiale ou sanguine (toxicomanie).
Rarement symptomatique et évolue vers la chronicité dans 80 % des cas.

Traitements Curatifs de l’Hépatite C Chronique

Interféron Alpha-2 : schéma thérapeutique en grande partie abandonné.
Incubation dure de 4 à 8 semaines.

Antiviraux à Action Directe (AAD)

Analogues Nucléosidiques et Nucléotidiques Antiviraux

Mécanisme d'action : inhibition de l'ARN polymérase NS5B.
Molécules : Ribavirine (associée à l’Interféron Alpha pégylé dans le schéma classique abandonné) ou Sofosbuvir.

Inhibiteur de la Protéine NS5A

Mécanisme d'action : inhibition de la réplication de l’ARN viral et de l'assemblage des virions.
Molécules : Lédispavir et autres ayant le suffixe « asvir » : Ombitasvir, Elbasvir, Velpatasvir et Pibrentasvir.

Inhibiteurs de la Protéase NS3/4A

Mécanisme d'action : inhibition du clivage de la polyprotéine virale.
Molécules : substances avec le suffixe « prévir » : Glécaprévir, Grazoprévir et Paritaprévir.

Critères de Choix Thérapeutique

Critères d’Instauration du Traitement

Sérologie et charge virale positives.

Objectifs

Éradication de l’infection virale.
Prévention, stabilisation ou régression des lésions hépatiques.
Réduction de l’incidence des complications.
Réduction de l’incidence et de la prévalence de l’hépatite C.

Suivi de l’Efficacité du Traitement

Paramètres à suivre : transaminases et charge virale.

Optimisation Thérapeutique

Optimisation Posologique

AAD :
  - Efficacité pan-génotypique :
    - Sofosbuvir – Velpatasvir pendant 12 semaines.
    - Glécaprévir – Pibrentasvir pendant 8 semaines.
  - Efficacité variable selon le génotype :
    - Lédispavir – Sofosbuvir pendant 12 semaines (tous les génotypes sauf le 2).
    - Elbasvir – Grazoprévir pendant 12 semaines pour les génotypes 1 et 4.
Pour prévenir l’échec thérapeutique (échec antérieur, cirrhose ou génotype 3), augmenter la durée du traitement et associer la Ribavirine.
En cas d’échec thérapeutique, il est nécessaire de rechercher des mutations de résistance, en particulier celles de résistance croisée.

Prévention de l’Iatropathologie

Contre-Indications

Ribavirine :
  - Grossesse et allaitement (il faut éviter la conception si l'un des partenaires est traité).
  - Anémie chronique.
  - Insuffisance rénale chronique sévère.
Fréquence de suivi : 3 et 12 mois après l’arrêt du traitement.

Interactions Médicamenteuses

Ribavirine :
- Association avec l'azathioprine : augmentation des effets hémolytiques.
AAD :
- Inducteurs enzymatiques de la CYP3A ou de la P-gp.

Effets Indésirables

Ribavirine : anémie hémolytique.
- Monitoring : numération globulaire hebdomadaire pendant les 4 premières semaines du traitement.
- Ajuster posologie si anémie.
Grazoprévir : élévation des ALAT.
- Réalisation d’un bilan hépatique au début du traitement et après 8 semaines.

Cas Particulier

Insuffisants Rénaux :
  - Vaccin contre l’hépatite B.
  - Interféron Alpha-2.
  - Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques.
  - Ribavirine est contre-indiquée chez l’insuffisant rénal au stade terminal.
Femmes Enceintes :
- Traitement préventif du nouveau-né contre le VHB.
- Interféron Alpha et Ribavirine sont contre-indiqués.
Cirrhose Décompensée :
- Association d’AAD à efficacité pan-génotypique + Ribavirine pendant 12 semaines.
Transplantés :
  - Foie ou rein : utilisation de l’Interféron avec grande prudence.
  - Foie : l’Interféron Alpha seul est contre-indiqué (risque de rejet chronique).
  - Prévention de l’hépatite B : administration d’Ig anti-HBs en IV + vaccination.
  - Prévention de l’hépatite C : association d’AAD à efficacité pan-génotypique pendant 12 semaines.

Conseils aux Patients

Mesures hygiéno-diététiques :
  - Perte de poids en cas d’excès pondéral si en traitement par l’Interféron.
  - Vaccination contre l’hépatite B chez les sujets atteints d’hépatite C.
  - Limiter la consommation d'alcool.
Contraception lors du traitement par la Ribavirine :
- À poursuivre 7 mois après l’arrêt du traitement chez l'homme.
- À poursuivre 4 mois après l’arrêt du traitement chez la femme.