Clase 21 - Inmunologia
Clase 21 - Inmunologia
MADURACIÓN, ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LA CÉLULA T
- Célula que está en lo amarillo: Célula presentadora de antígeno
- Célula que está en lo azul: Célula Th
- Molécula que se ve en la célula presentadora de antígeno: la MHC II
- Células de abajo que permiten la interacción: TCR, CD3 TCR, CD4
La activación de las células T es iniciada cuando ocurre la interacción del receptor de la célula T (TCR) con un péptido antigénico en el surco de la molécula MHC
Su baja avidez requiere la participación de co-receptores y otras moléculas de membrana accesorias que transducen la señal activadora.
La activación conduce a:
- Proliferación
- Diferenciación en células efectoras y de memoria
Todos los estudios están basados en células T alfa-beta.
Las células T progenitoras, migran al timo al segundo mes de vida durante el embarazo en humanos.
La maduración se define por:
- Reordenamiento de los genes del TCR
- Expresión de moléculas de superficie (marcadores)
En el timo, los timocitos proliferan y se diferencian para generar sub-poblaciones funcionalmente distintas.
El timo es:
- Lugar de origen de todas las células T maduras
- Lugar de diversificación
- Se configura en un repertorio eficaz de células T primarias por dos procesos:
○ Selección positiva: permite la supervivencia de células T cuyos TCR reconozcan moléculas MHC propias, se crea un repertorio de células restringidas a MHC propio
○ Selección negativa: se eliminan células T que reaccionan intensamente con moléculas MHC propio o a MHC con péptidos propios
- Se genera un repertorio de células T que tolera lo propio
¿Qué pasa si un péptido propio cabe en una molécula MHC y lo presenta y lo reconoce? Se generaría una enfermedad autoinmune, ya que las mismas células harán que ataquen a tus propias células. Es la razón de una enfermedad autoinmune.
Cuando llegan al timo, las células no expresan algunas proteínas de superficie que las identifican como TCR, CD3, CD4 o CD8.
Penetran en la corteza externa y proliferan con lentitud.
En tres semanas progresan en etapas caracterizadas por cambios en su fenotipo a nivel de superficie celular.
Carecen de CD4 y CD8 y son CD4- CD8-, si son dobles negativos.
Timocitos DN2 comienzan a expresar los genes del TCR, expresan un pre-receptor de células T pre-TCR que transmite señales mediante el CD3.
Induce la progresión al estado doble positivo CD4+ CD8+ (DP).
DESARROLLO DE CÉLULAS T
Comienza la proliferación celular, continúan cambios transcripcionales.
La fase proliferativa aumenta la diversidad del repertorio de células T y genera una clona de células con TCR único.
Hasta que un timocito doble positivo tiene un TCR completo, comienza la selección positiva.
Proceso costoso; 98% de los timocitos iniciales no maduran y mueren por apoptosis.
Los timocitos doble positivos sobrevivientes con complejo TCR CD3, se diferencian en timocitos CD4+ o CD8+ tímicos inmaduros.
Pasan por la selección negativa y migran de la corteza a la médula y los timocitos maduros no activados pueden salir del timo al sistema circulatorio.
SELECCIÓN TÍMICA DEL REPERTORIO DE CÉLULAS T
Se estima que la diversidad del repertorio de las células T para el TCR varía de 10^15 (1'000'000'000'000'000, un cuadrillón) para el TCR alfa-beta y 10^18 (1'000'000'000'000'000'000, un quintillón) para el TCR gamma-delta.
Todos los linfocitos maduros reconocen antígeno extraño presentado por moléculas MHC propias. Hay 2 procesos de selección:
- Selección positiva es para timocitos TCR que reconocen MHC propio. Las células que fracasan se eliminan en el timo
- Selección negativa que elimina timocitos con TCR con afinidad para MHC solas o con antígeno (tolerancia a lo propio)
Ambos procesos son necesarios para generar células T maduras con restricción al MHC propio y tolerancia a lo propio.
Los timocitos maduran en el timo, el timo está localizado por encima del corazón, los timocitos se generan en la médula ósea y migran al timo para su diferenciación.
Los timocitos entran como dobles negativos y van a ir expresando marcadores, luego se hacen dobles positivos y empiezan a expresar el receptor TCR completo y hasta entonces, como tiene su TCR que expresa la CD4 y CD8, ya puede hacerse la primera selección.
Los macrófagos presentan los diferentes péptidos de moléculas MHC I.
En la selección positiva, las células T reconocen MHC I o MHC II. Cuando las células T no las reconoce pues se mueren, realizan apoptosis.
En la selección negativa, los timocitos se seleccionan de manera positiva en la corteza, sobreviven la selección negativa y pasan, es una selección negativa. Cuando una célula T reconoce una MHC propia o con péptido propio, se mueren, realizan apoptosis, es la selección negativa. Cuando una célula T falla y no pasa la selección negativa (no reconoce péptidos solos o MHC), migran a los tejidos por medio de los vasos sanguíneos.
LA SELECCIÓN POSITIVA, ASEGURA LA RESTRICCIÓN POR MHC
La selección positiva se lleva a cabo en la corteza del timo, los timocitos interactúan con las células epiteliales corticales.
Durante la selección positiva, se expresan las proteínas necesarias para el reordenamiento de los genes del TCR:
- Cada uno de los timocitos inmaduros en una clona que expresan una cadena beta determinada, puede reordenar diferentes genes de cadena alfa de TCR
- Los TCR resultantes se seleccionan para el reconocimiento de MHC propio
Sólo se seleccionan las células cuyo heterodímero alfa-beta reconoce una molécula de MHC propio.
En una clona es importante que haya células con distinta cadena alfa para incrementar la sobrevivencia.
Las células que no pasen esta selección, mueren por apoptosis en 3-4 días.
Los timocitos que sobreviven a la selección positiva, tienen receptores de baja afinidad y de alta afinidad para antígenos propios, presentando por moléculas MHC propias.
Ocurre una selección negativa por las células del estroma tímico.
Durante la selección negativa, interactúan células dendríticas y macrófagos que llevan moléculas MHC I y II con células T que llevan TCR de alta afinidad para antígeno propio más moléculas MHC propias o sólo MHC propias.
Las células seleccionadas mueren por apoptosis.
ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS Th
La activación y expansión clonal de las células Th es el fenómeno central en la generación de reacciones inmunitarias humorales y mediadas por células.
La activación inicia por la interacción del complejo TCR CD3 con un péptido antigénico procesado unido a una molécula MHC de clase II en la superficie de una CPA.
La interacción de la célula Th con el antígeno, precipita una cascada de reacciones bioquímicas que inducen a la célula Th a ingresar al ciclo celular, proliferar y diferenciarse en células de memoria o efectoras.
Aparecen productos génicos que se agrupan en 3 categorías:
- Genes inmediatos: media hora después del reconocimiento del antígeno (factores de transcripción), un factor de transcripción es una secuencia promotora de un gen para empezar la transcripción del mismo
- Genes tempranos: 1-2 horas después del reconocimiento del antígeno (citocinas y sus receptores)
- Genes tardíos: después de dos días después del reconocimiento del antígeno (proteínas de adherencia)
VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
Detectan e interpretan señales del ambiente, tienen características comunes, la transducción de señal se inicia con la interacción entre una señal y su receptor:
- Señales que no pueden penetrar la célula se unen a sus receptores a su membrana y activan la cascada de señalización
- Señales hidrófobas como los esteroides atraviesan la membrana celular y se unen a receptores intracelulares
Se transducen señales a través de proteínas G que son moléculas de membrana (Ras).
La recepción de la señal induce la generación de un segundo mensajero intracelular (iones, fosfolípidos y nucleótidos cíclicos).
Las cinasas y las fosfatasas se activan o inhiben en la cascada de señalización.
Muchas vías de transducción de señal, incluyen el ensamblaje inducido por la señal de algunos componentes de la vía.
Las señales experimentan amplificación por cascada enzimática.
LA INCLUSIÓN DEL TCR INICIA MÚLTIPLES VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
- La molécula MHC que presenta el péptido se reconoce con el TCR y las moléculas CD3 y CD4, fosforilan a la célula T que activan los dominios de activación que serán las que activen a otras cinasas que se van a fosforilar y activarán a otras cinasas, que van a liberar factores de transcripción que van a entrar al núcleo y comenzar la transcripción.