Neoplasias

Mecanismos de evasión

  • Secreción de factores inmunodepresores:

    • TGF-B, IL-10, PG-E2, VEGF, entre otros.

  • Inducción de linfocitos T reguladores:

    • Actúan como inmunodepresores.

Terapéutica

  • Anticuerpos que bloquean CTLA-4 y PD-1:

    • Logran remisión prolongada y posible curación debido a la memoria celular.

  • Importancia de determinar los mecanismos de evasión:

    • Comprender qué permite la evasión de la respuesta inmune.

Carga de neoantígeno tumoral

  • Predictor de respuesta a la terapia:

    • Tumores con deficiencias en enzimas reparadoras tienen mayor carga de mutaciones.

    • Es más probable que estos tumores respondan a la terapia de bloqueo de puntos de control, especialmente en casos metastásicos.

Respuesta de tumores a inhibidores de puntos de control

  • Limitaciones:

    • Solo un grupo de tumores responde a estos inhibidores.

    • Otros tumores presentan diferentes estrategias.

  • Combinación de tratamientos:

    • Uso de anti-CTLA-4 junto a anti-PD-1 en melanoma, dirigidos a oncoproteínas.

  • Efectos secundarios:

    • Posible toxicidad autoinmune o daño inflamatorio en órganos.

Inestabilidad Genómica

  • Aberraciones genéticas:

    • Incrementan la tasa de mutaciones y refinan la adquisición de mutaciones driver como las del TP53, considerado el guardián del genoma.

  • Aneuploidía:

    • Delecciones y amplificaciones afectan los factores de reparación de ADN.

    • Ejemplo: carcinoma de endometrio asociado a polimerasa.

Factores de reparación del ADN

  • Errores de emparejamiento del ADN:

    • Inestabilidad de microsatélites.

    • Síndrome de Lynch relacionado con carcinomas en colon derecho (genes MSH2 y MLH1).

  • Reparación por escisión de nucleótidos:

    • Ejemplo: xeroderma pigmentosum implica cáncer de piel.

  • Reparación por recombinación homóloga:

    • Desórdenes como síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia, anemia de Fanconi.

    • Cáncer de mama familiar ligado a BCRA1 y BCRA2 (25%), con BCRA1 asociado a carcinomas serosos de ovario.

Inflamación y cáncer

  • Cánceres infiltrativos:

    • Fácilmente asociados a inflamación crónica, con síntomas sistémicos.

  • Modificación celular:

    • Interacciones entre células inflamatorias y células tumorales/estromales o endoteliales.

Factores que promueven proliferación

  • EGF y proteasas:

    • Promueven la remoción de supresores del crecimiento y degradación de moléculas de adhesión.

  • Inducción de angiogénesis:

    • Mediado por VEGF, favorece la resistencia a la muerte celular y previene anoikis al unirse a macrófagos.

Activación de invasión y metástasis

  • Proteasas de macrófagos y TGF-B:

    • Facilitan la invasión y actúan en la evasión de destrucción inmune (inmunosupresión en el microambiente, con TGF-B y Tregs).

  • Macrófagos M2:

    • Desempeñan un papel en la remodelación durante la invasión e interactúan con PD-L1.

  • Terapéutica:

    • Uso de COX2 como posible intervención.

Agentes carcinogénicos y sus interacciones celulares

  • Clasificación de Carcinógenos:

    • Agentes de acción directa:

      • No requieren conversión metabólica (ej. agentes alquilantes).

    • Procarcinógenos:

      • Necesitan activación metabólica (ej. hidrocarburos aromáticos policíclicos).

  • Exposición necesaria para carcinogénesis:

    • Proceso de múltiples pasos: iniciación y promoción.

Targets moleculares

  • Alteraciones en cáncer:

    • No hay alteración única asociada a la iniciación del cáncer.

    • RAS y TP53 como ejemplos de mutaciones causales.

Carcinogénesis por radiación

  • Efectos a largo plazo:

    • Rayos UV pueden causar dímeros de pirimidina que son reparables.

    • Radiación ionizante afecta leucemias y otros tipos de cáncer.

Carcinógenos microbianos

  • Interacción viral con cáncer:

    • ADN o ARN bacteriano pueden causar proliferación clonal en ciertos virus (ej. VIH tipo 1, HPV, EBV, hepatitis C y B, Helicobacter pylori).

Virus específicos

  • Virus de la leucemia de células T humanas:

    • Asociado con leucemia/linfoma de células T; transmisión a través de fluidos corporales.

  • Virus del papiloma humano:

    • Vínculo con cáncer cervical y otros tipos, requiere transformación al genoma humano.

  • Virus de Epstein-Barr:

    • Asociado con linfoma de Burkitt y otros tumores, modula la respuesta inmune.

  • Virus de hepatitis B y C:

    • Implicados en carcinomas hepatocelulares a través de inflamación crónica y daño genómico.

Helicobacter pylori

  • Asociación con cáncer gástrico:

    • Inflamación crónica lleva a metaplasia y displasia; desarrollo de adenocarcinoma en el 3% de infectados.