Samenvatting: Lead discovery en Lead optimization (NL)

4 Lead compound

Doel: identificeren van een leidverbinding die potentieel therapeutisch bruikbaar is; startpunt voor verdere ontwikkeling.
Scaffolds en substituenten bepalen activiteit en bereikbare PM-/PK-kinetiek; farmacoforen en auxoforen geven richting aan ontwerp.

4.1 Natural products

Natuurproducten leveren tal van leads: planten (bv. morfine, taxol), micro-organismen (bv. penicilline, tetracycline), mariene bronnen, gifstoffen en toxines (bijv. captopril-ontstaan uit addersgif).
Natuurproducten bieden vaak privileged scaffolds die kunnen worden uitgebreid of aangepast.

4.2 Screening synthetic libraries

Bedrijven screenen zowel bestaande moleculen als synthetische intermediairen; kan leiden tot lead-achtige verbindingen.
Fragment-based drug design (FBDD): werken met kleine fragmenten die samen een bindingssite invullen; vaak sneller naar lead dan volledig grote molecules.
“Best in class” benadering: starts from known effectieve chemotypes en past substituenten aan.

4.3 Ligand based approach

Startpunt: bestaande liganden – rational ontwerp rondom hun biomoleculaire functie en pathologie.
Doel:Onevenwicht in lichaam corrigeren via antagonist, agonist, enzymremmer of DNA-interferentie.
Eenheden: Biologie-gedreven ontwerpen kunnen leiden tot betere selectiviteit en PK/PD-eigenschappen.

4.4 Fragment based drug design

Fragmenten zijn kleine moleculen die specifiek binden aan delen van een bredere bindingssite; epitoop combineren voor grotere affiniteit.
Drie hoofdstrategieën:
- Fragment evolution: zwakke binding uitbreiden/verbeteren via iteratieve modificaties.
- Fragment self-assembly: twee fragmenten reageren spontaan tot één betere ligand.
- Lead fragmentation: grotere leidverbinding opdelen in fragmenten, evalueren welke delen essentieel zijn.
Voordelen: hoge diversiteit, sneller sjabloneren naar lead, minder synthese-inspanning bij starten.

4.5 Drug metabolism studies

Doel: metaboliet-activiteiten identificeren; bepalen of werking komt van moederdrug of metaboliet.
Fases: Fase 1 (oxidatief, reductief, hydrolytisch) creëren functionele groepen; Fase 2 (conjugatiereacties) verhogen polariteit en clearance.
Voorbeelden: omzettingen die PK/PD beïnvloeden en prodrugs mogelijk maken (bv. omzetting van alcohol naar carboxylzuur of glucuronide-conjugatie).

4.6 Lead discovery by clinical observations

Klinische observaties leiden soms tot leads: Dramamine (antihistaminicum) als uitgangspunt; Viagra-achtige heroriëntatie op PDE-5 in plaats van angina.
Structural analogies en biologie-gedreven lijnen helpen bij het herkennen van lead-achtige eigenschappen.

4.7 Lead discovery by structural similarity or biology based libraries

Structural similarity kan niet altijd leiden tot dezelfde bio-activiteit; TRAP (target-related affinity profiling) en affinity fingerprints helpen bij hit- en lead-detectie.
Bioactivity-based libraries verzamelen biologisch actieve moleculen; kan complementair zijn aan structurele libraries.

4.8 Lead discovery by hit-to-lead process

Hit evaluatie: reproduceerbare activiteit in relevante assays; zuiverheid controleren; selectiviteitsscreening; beschikbare analogen testen; structureer/conformeerbaarheid controleren.
Kaders: hERG (Hartkaliumkanalen), P-gp (efflux transporter), CYP450 (metabolisme) analyses.
Pas na SAR: lead wordt een candidate die door SAR is bevestigd.
Samenvatting: valideren van target en assay, vervolgens selectieve hits verrijken tot lead.

5 Lead optimization

Doel: leidverbinding omzetten in development candidate (DC) door PK/PD-parameters te verbeteren en toxiciteit/absorptie te optimaliseren.
Farmacofoor: verzameling subunits in een molecuul die interactie mogelijk maken; spatial disposition bepaalt binding en activiteit.
Moleculaire complexiteit: twee benaderingen:
- Lead downsizing: vereenvoudigen voor betere synthesiseerbaarheid en PK/PD.
- Lead complexity: toevoegen van chirale centra en hydrofobe kenmerken om PK/PD te verbeteren (PD/PK gains), vaak om betere BBB-toegang en target engagement te bereiken.

5.1 Farmacofoor

Farmacofoor = essentiële subunits die interactiepunten geven met receptor/target; ruimtelijke oriëntatie van onderdelen is cruciaal.

5.2 Lead optimization: Molecular Complexity

Complexiteit kan PK/PD en selectiviteit beïnvloeden; soms wordt complexiteit verhoogd om off-targets te vermijden en selectiviteit te verbeteren.
Meestal begins met een kleinere leidverbinding en wordt deze complexer gemaakt om betere binding en PK te bereiken.

5.3 Functional group modification (FGM)

Doel: bepaalde bijwerkingen verwijderen terwijl gewenste werking behouden blijft (SOSА: selective optimization of side activity).
Voorbeeld: substitueren van farmacofor-onderdelen om antibiotische activiteit uit te schakelen terwijl gewenste activiteit behouden blijft; bioisosterische vervangingen toepassen.

5.4 Structural Activity Relationships (SAR)

SAR onderzoek: vele analogen doorlopen om relaties tussen structuur en activiteit te begrijpen; diversiteit tussen analogen is cruciaal.
Doel: identificeren welke modification welke activiteit beïnvloedt; vermijden van substitutions die activiteit verminderen.

5.5 Structure modifications

Standaard modificaties richting TI (therapeutische index) en activiteit.
Technieken: Homologation, Chain branching, Ring-Chain transformations, Bio-isosterism.

5.6 Bio-isosterism

Bio-isosterie: uitwisseling van groepen met vergelijkbare fysische/chemische eigenschappen die de activiteit behouden of verbeteren.
Klassieke bio-isosterie: vervangingen met vergelijkbare grootte/eigenschappen (bijv. carboxylzuur
Niet-klassieke bio-isosterie: substituties die niet strikt aan klassieke regels voldoen maar wel vergelijkbare bioactiviteit leveren.

5.7 Topliss scheme

Methode om substituenten systematisch te evalueren bij aromatische substituenten als synthese moeilijk is.
Resultaat: klassiek 4-Cl startpunt; evaluatie op LESS, EQUALS, MORE actief om vervolgstappen te bepalen.

5.8 QSAR KEY POINTS

QSAR koppelt fysico-chemische eigenschappen aan biologische activiteit via wiskundige modellen.
Belangrijke parameters: logP (hydrofoobiteit), π (hydrofoobiteit substituent), σ ( Hammett elektronisch effect), sterische factoren (Taft ES, Sterimol).
Craig plots en Topliss-schema helpen orthogonaliteit en selectie van substituenten te waarborgen.
Regels) Voor QSAR: orthogonale parameters, voldoende analogen, en voldoende diversiteit tussen analogen.

5.8. Samenvatting van QSAR principes

QSAR gebruikt logP, π, σ, en sterische factoren om activiteit te voorspellen.
Target: balans tussen hydrofobiciteit en polariteit; optima liggen in een bepaald bereik afhankelijk van klasse (bv. ethers, cholesterine-achtige systemen).
Craig plot: visualiseert relatie tussen twee fysico-chemische parameters; helpt bij identificeren van bio-isosterische substituenten.
Topliss en andere schemata bieden pragmatische routes voor snelle lead-optimisatie wanneer synthese beperkt is.

5.9 Belangrijke praktijken tijdens lead optimization

Regelmatig controleren op hERG, P-gp en CYP450 interacties blijft cruciaal bij voortschrijding.
TI-waarde (Therapeutic Index): prefereren dat TI hoog is; TI =
TI = rac{LD50}{ED50}
LD50: dosis die 50% van testpopulatie doodt; ED50: dosis die 50% van het gewenste effect bereikt.
Doel: DC bereiken door combinatie van SAR, pharmacokinetiek (PK) en pharmacodynamics (PD) verbeteringen, terwijl toxiciteit en off-target effecten geminimaliseerd worden.

Belangrijke concepten (samengevat)

TI, LD50, ED50, en structure-activity relaties vormen de kern van het evaluatieproces van lead compounds.
Farmacofoor en auxoforen bepalen waar en hoe een molecule de bindingssite invadeert; preklinisch design draait om optimale spatial disposition.
QSAR en structuur-kinetiek analyses bieden raamwerk om voorspellingen te doen en keuze van substituenten te sturen.
Lead- tot development candidate omvat strikte evaluatie van PK/PD, toxiciteit, en haalbaarheid van synthese, gevolgd door klinische evaluaties.