Cours complet sur le Lymphocyte B

Les lymphocytes B (LB) sont définis comme les effecteurs majeurs du système immunitaire chargés de l'immunité humorale.
Ce sont de petites cellules de forme arrondie.
Ils constituent entre $5 \,\%$ et $15 \,\%$ des lymphocytes circulant dans le sang, ce qui correspond à une concentration de $200$ à $400 / mm^3$ .
Capacité de synthèse des immunoglobulines (Ig) sous deux formes :
- La forme soluble : correspond aux anticorps sécrétés.
- La forme membranaire : constitue le BCR (B-Cell Receptor), le récepteur spécifique de l'antigène.
Rôle de cellule présentatrice d'antigène (CPA) : le LB peut internaliser un antigène et le présenter aux lymphocytes T.
Processus de développement en deux grandes étapes :
- La lymphopoïèse : divisée en deux phases (médullaire dans la moelle osseuse et splénique dans la rate).
- L'immunopoïèse : comprend l'activation et la prolifération après rencontre avec l'antigène.
Les LB forment une population hétérogène sur les plans morphologique, phénotypique et fonctionnel.

État de repos :
- Cellule lymphoïde arrondie.
- Diamètre compris entre $7 \, \mu m$ et $15 \, \mu m$ .
- Noyau volumineux occupant la majeure partie de la cellule.
- Rapport nucléo-cytoplasmique (RNC) élevé.
- Cytoplasme pauvre en organites.
État activé :
- La cellule change de morphologie pour devenir de forme ovoïde.
- Augmentation de la taille cellulaire.
- Cytoplasme riche en organites avec un développement important du réticulum endoplasmique (nécessaire à la synthèse protéique des anticorps).

Le développement débute précocement durant la vie embryonnaire et se poursuit tout au long de la vie.
Sites de maturation avant la naissance :
- Le sac vitellin.
- Le foie fœtal.
- La moelle fœtale.
Sites de développement après la naissance :
- Moelle osseuse initialement.
- Rate pour la finalisation de la maturation.
Phases principales du développement :
- Première phase (Indépendante de l'antigène) : se déroule dans la moelle osseuse (MO). Elle génère des LB matures capables d'exprimer une Ig de surface.
- Seconde phase (Dépendante de l'antigène) : commence par une interaction avec les antigènes du soi, puis du non-soi en périphérie (organes lymphoïdes secondaires). Elle aboutit à la production de plasmocytes et de cellules B mémoires.

La lymphopoïèse transforme les cellules souches hématopoïétiques (CSH) en LB matures naïfs sans stimulation antigénique préalable.
Chaque stade est défini par des marqueurs de surface, des facteurs de transcription et l'état de réarrangement des gènes des Ig.
Stade Pro-B :
- Engagement définitif vers la lignée B.
- Expression du marqueur de lignée $CD19$ (persiste durant toute la vie du LB).
- Le BCR n'est pas encore exprimé ; les gènes sont en configuration germinale.
Stade Pré-B :
- Expression du marqueur $CD20$ .
- Expression du Pré-BCR, un pseudo-récepteur composé de :
  - Une chaîne lourde mu ( $\mu$ ).
  - Une pseudo-chaîne légère (chaîne légère de substitution) formée par l'association des protéines $VpréB$ et $\lambda5$ .
  - Molécules de signalisation $CD79a$ et $CD79b$ .
Stade B immature :
- La cellule possède les caractéristiques complètes d'un LB.
- Expression d'un BCR complet : une $IgM$ de surface associée à $CD79a$ et $CD79b$ .
- Stade final dans la moelle osseuse avant le départ vers la rate.
Sélection centrale :
- Processus visant à induire la tolérance au soi.
- Élimination par sélection négative des LB immatures auto-réactifs (dont le BCR lie les antigènes du soi médullaire).
- Environ $90 \,\%$ des LB produits quotidiennement meurent dans la MO sans jamais la quitter.

Les LB immatures ( $IgM^+$ ) survivants quittent la moelle et sont appelés LB Transitionnels de type 1 (T1).
Migration vers la zone marginale de la rate.
Stades de maturation splénique : T1 puis T2.
Acquisition de l' $IgD$ membranaire : à la fin de la maturation, le LB exprime à la fois des $IgM$ et des $IgD$ de surface ayant la même spécificité antigénique.
Apparition de nouveaux marqueurs : $CD21$ et $CD23$ .
Sélection périphérique dans la zone marginale (ZMG) :
- L'interaction entre le BCR et les antigènes spléniques du soi détermine le devenir de la cellule.
- Différenciation soit en LB mature folliculaire ( $IgM^+ IgD^{hi}$ ), soit en LB de la zone marginale ( $IgM^{hi} IgD^+$ ).

Les lymphocytes B2 (Conventionnels) :
- Lymphocytes B folliculaires : Représentent $70 \,\%$ des cellules B spléniques. Phénotype : $IgM^+ IgD^+ CD21^{low} CD23^{High}$ . Ils circulent entre le sang et les zones B des organes périphériques. Ils sont responsables de la réponse T-dépendante et de la mémoire sérologique.
- Lymphocytes B de la zone marginale : Représentent $10$ à $15 \,\%$ du compartiment B circulant. Phénotype : $CD27^+ IgM^+ IgD^{low} CD23^- CD21^+$ . Situés entre la pulpe rouge et la pulpe blanche de la rate. Ils répondent rapidement aux antigènes T-indépendants en sécrétant des $IgM$ .
Les lymphocytes B1 :
- Apparaissent précocement (vie embryonnaire).
- Représentent environ $5 \,\%$ des LB totaux.
- Localisés dans les cavités séreuses et possèdent une capacité d'auto-renouvellement.
- B1a ( $CD5^+$ ) : Produisent des anticorps naturels (contre bactéries et parasites).
- B1b ( $CD5^-$ ) : Dérivent du foie fœtal et de la MO ; impliqués dans la protection contre les pathogènes.

Après stimulation et activation, le LB exprime de nombreux récepteurs de type TLR (Toll-Like Receptors).
Réponse Thymo-indépendante (TI) :
- Se produit en dehors des follicules (extra-folliculaire).
- Ne nécessite pas l'aide des LT $CD4^+$ .
- Résultat : Plasmocytes à courte durée de vie produisant uniquement des $IgM$ de faible affinité.
- Absence de mémoire immunologique.
Réponse Thymo-dépendante (TD) :
- Se produit dans les zones B des organes lymphoïdes périphériques (OLP).
- Les LB folliculaires (FO) naïfs s'activent de deux manières :
  - Voie extra-folliculaire (frontière zone B/zone T) : donne des plasmocytes à courte durée de vie.
  - Voie folliculaire : formation d'un follicule secondaire et d'un Centre Germinatif (CG).

Le follicule primaire est un amas de LB naïfs, de cellules dendritiques folliculaires (CDF) et de macrophages.
Le follicule secondaire apparaît après activation, présentant une zone de manteau (LB naïfs refoulés) et le centre germinatif.
Structure du Centre Germinatif (CG) :
- Zone sombre : contient les Centroblastes (grandes cellules en prolifération).
- Zone claire : contient les Centrocytes (petites cellules).
Phénomènes essentiels au sein du CG :
- Maturation d'affinité : sélection des BCR ayant la plus forte affinité pour l'antigène.
- Commutation de classe (Switch isotypique) : changement de l'isotype de l'anticorps (ex: passage d' $IgM$ à $IgG$ , $IgA$ ou $IgE$ ).
- Génération de LB mémoires.