Maladie Hémolytique du Fœtus et du Nouveau-né - Notes de Cours

Maladie Hémolytique du Fœtus et du Nouveau-né

Définition

La maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (MHFN) est une pathologie caractérisée par une destruction accélérée des globules rouges fœtaux ou néonatals. C'est une hémolyse d'origine immunologique.

Définition de l'Allo-immunisation Fœto-maternelle

L'allo-immunisation fœto-maternelle est la réponse immunitaire maternelle contre un antigène fœtal transmis par le père, que la mère ne possède pas. Elle se traduit par la production d'allo-anticorps. Cette production est définitive et irréversible. Ce conflit antigène/anticorps est à l'origine d'un accident d'incompatibilité. Les anticorps produits traversent la barrière placentaire et détruisent les hématies fœtales, entraînant chez le fœtus ou le nouveau-né un tableau associant anémie et ictère.

Mécanisme de Sensibilisation

Dans le placenta, le sang maternel et le sang fœtal ne se mélangent pas directement. Les échanges (oxygène, nutriments, hormones) s'effectuent dans la chambre intervilleuse, remplie de sang maternel dans lequel baignent les villosités choriales du fœtus, dont la surface peut atteindre $10 m^2$. La mère est sensibilisée par voie transfusionnelle ou transplacentaire :

• Voie transfusionnelle : transfusion incompatible (même ancienne). D'autres allo-immunisations peuvent survenir après transfusion, par exemple contre les antigènes E ou K. D'où l'importance de transfuser des concentrés de globules rouges (CGR) phénocompatibles Rh-K chez les femmes en âge de procréer.

• Voie transplacentaire : passage d'hématies fœtales (traumatisme, amniocentèse, IVG, accouchement).

La reconnaissance des antigènes érythrocytaires étrangers par le système immunitaire dépend de trois systèmes génétiques :

• le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH),

• les récepteurs des lymphocytes T,

• les immunoglobulines de surface des lymphocytes B.

La première exposition à l'antigène déclenche une réponse humorale lente, avec production d'IgM, qui ne traverse pas le placenta : le premier enfant n'est donc généralement pas atteint. Lors d'une exposition ultérieure (grossesse suivante), une réponse secondaire rapide se met en place, avec production d'IgG capables de traverser le placenta, exposant le fœtus à un risque d'anémie hémolytique, comme dans la maladie hémolytique du nouveau-né (MHNN).

• Réponse immunitaire maternelle primaire (IgM, ne traversent pas le placenta) = premier enfant généralement indemne

• Réponse secondaire (IgG, traversent le placenta) = grossesse ultérieure : risque d'atteinte fœtale

Facteurs de Risque

• Incompatibilité fœto-maternelle

• Transfusions

• Gestes invasifs

• Accouchement

• Traumatisme

Anticorps Généralement Non en Cause

Anti-Lea, Anti-Leb, Anti-P, Anti-N

Anticorps Responsables de Formes Modérées

• Anti-Fya : chez les femmes Fya-

• Anti-E : chez les femmes D+C+c+E-e+

• Anti-Jka : chez les femmes Jka-

• Anti-S : chez les femmes ss

• Anti-A/anti-B : groupe O, atteinte possible dès le 1er enfant

Anticorps Responsables de Formes Sévères (Hb fœtale ≤ $6 g/dl$)

• Anti-D / Anti-D+C

• Anti-c

• Anti-K1

• Anti-Rh17

Les anticorps anti-A et anti-B sont issus d'une hétéro-immunisation naturelle ; ils peuvent affecter le premier enfant, notamment dans les incompatibilités ABO.

Exemple d'Allo-immunisation Fœto-Maternelle

Une femme de groupe A Rh négatif, mariée à un homme Rh positif, donne naissance à un premier enfant Rh positif, indemne. Lors de l'accouchement (surtout en cas de césarienne), un passage d'hématies fœtales dans la circulation maternelle peut survenir. Si aucune prophylaxie par gammaglobulines anti-D n'est administrée, ou si elle est insuffisante, la mère développe des anticorps anti-D de type IgM : c'est l'allo-immunisation. Lors d'une seconde grossesse avec un fœtus Rh positif, une faible quantité d'hématies fœtales suffit à déclencher une réponse immune secondaire : production rapide d'IgG anti-D, qui traversent le placenta et peuvent entraîner une maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né (MHNN).

Conséquences chez le Fœtus et le Nouveau-né

Chez le Fœtus

1. Anémie sévère :

   Destruction des globules rouges par les anticorps maternels (IgG). Diminution de l'hémoglobine (Hb) → Hypoxie tissulaire.

2. Cardiomégalie :

   Hypertrophie cardiaque secondaire à l'effort accru du cœur pour compenser l'anémie.

3. Splénomégalie :

   Augmentation de la taille de la rate due à son rôle dans l'érythropoïèse extramédullaire.

4. Hépatomégalie :

   Gonflement du foie lié à l'hémolyse (dégradation des hématies) et à la surcharge en bilirubine.

5. Diminution de la pression oncotique :

   Atteinte hépatique → Baisse de la synthèse d'albumine → Fuite de liquide vers les tissus.

   • Ascite abdominale (accumulation de liquide dans la cavité péritonéale).

   • Anasarque fœto-placentaire : Œdème généralisé (peau, placenta, épanchements pleuraux et péricardiques).

Chez le Nouveau-né

1. Hyperbilirubinémie libre :

   Excès de bilirubine non conjuguée (toxique) suite à l'hémolyse.

   • Seuils critiques :

     • Nouveau-né à terme : > 200 mg/L

     • Prématuré : > 150 mg/L

2. Ictère nucléaire :

   Dépôt de bilirubine dans les noyaux gris centraux du cerveau → Lésions neurologiques irréversibles (surdité, paralysie cérébrale).

3. Anémie persistante :

   Hb < 13 g/dL, associée à une réticulocytose (> 120 000/mm^3).

4. Complications hématologiques :

   Thrombopénie (plaquettes < 150 000/mm^3) et leucopénie (GB < 4 000/mm^3) dans les formes sévères.

Diagnostic Biologique Post-natal

• Circonstances de découverte : ictère précoce sévère (bilirubine >180 mg/L), anasarque, hépatosplénomégalie, parfois formes modérées

• Hémogramme : anémie (Hb < 13 g/dl), macrocytose, réticulocytose (>120 000/mm^3), thrombopénie, parfois leucopénie, érythroblastes

• Bilan biochimique : bilirubine > 200 mg/L chez le NN à terme, > 150 mg/L chez le prématuré

• Examens immuno-hématologiques :

  • groupage ABO/Rh 1 et phénotypage RH-K

  • test de Coombs direct (TDA) : met en évidence les IgG fixées sur les hématies du NN

  • test d’élution à la chaleur

    • Consiste à laver les globules rouges du nouveau-né avec du sérum salé puis à éluer dans un volume de sérum salé les anticorps maternels (fixés in vivo) en appliquant une température de $56°C$.

    • L’éluat, qui est le surnageant récupéré est testé vis-à-vis d’hématies A1, B et O dans le cas d’incompatibilité ABO.

  • recherche d’anticorps anti-érythrocytaires chez la mère (ou le NN) par test indirect a lantiglobuline (TIA)

  • panel d’identification sur 11 hématies

Diagnostic Biologique Anté-natal

• Anamnèse : gestité, parité, antécédents transfusionnels, fausses couches, mort in utero, groupe des enfants

• Examens chez la femme enceinte :

  • groupage ABO, Rh, phénotypage Rh-K

  • RAI à début, 3e et 6e mois (tous les 15 j si positive)

  • titrage en TIA : titre d’anti-D $≥ 16$ → risque d’atteinte fœtale

  • génotypage RHD fœtal (PCR sur plasma maternel)

Traitement Post-natal

• photothérapie intensive

• exsanguino-transfusion

  • objectif : éliminer les hématies sensibilisées, épurer les anticorps maternels, corriger l’anémie et diminuer la bilirubine

  • voie : veine ombilicale

  • sang : groupe O, sans antigène cible

• perfusion d’albumine humaine

Traitement Anté-natal

Transfusion in utero :

• possible dès 18 SA

• ponction écho-guidée de la veine ombilicale

• vérification du taux d’Hb fœtale

• transfusions répétées 3 à 4 fois durant la grossesse

Prévention de la MHFN à l’antigène D

Objectif : éviter la sensibilisation de la mère Rh - par administration d’immunoglobulines anti-D

• Mode d’action : les Ig anti-D se fixent sur les GR D+ du fœtus → éliminés par le SRE maternel

• Origine : Médicament dérivé du sang préparé à partir de plasmas humains issus de sujets Rh négatifs

• Indications : femme Rh - non immunisée ayant accouché d’un enfant Rh +

  • Pendant la grossesse en cas d’avortement, saignement, amniocentèse, etc.

• Délai d’administration : dans les 72 heures après l’accouchement

• Posologie : $300 µg$ IM ou IV

• Cas d’hémorragie importante : test de Kleihauer-Betke : quantifier l’HFM et adapter la dose

Test de Kleihauer-Betke

Il s’agit d’un test cytochimique qui permet la quantification de l’hémorragie fœto-maternelle et donc d’adapter la dose de gammaglobulines anti-D administrées à la femme RH négatif.

Principe : à pH acide, l’hémoglobine A est totalement éluée du GR alors que l’hémoglobine F ne l’est pas.

Différenciation des Hématies

• Hématies maternelles (HA) :

  • Aspect : Fantomatiques (pâles, translucides).

  • Cause : L’hémoglobine A (HbA) est éluée lors du traitement acide, laissant un « fantôme » cellulaire.

• Hématies fœtales (HF) :

  • Aspect : Rondes, réfringentes, colorées en rose vif.

  • Cause : L’hémoglobine fœtale (HbF) résiste à l’élution acide et fixe le colorant (éosine).

Procédure de Comptage

1. Microscope : Utiliser un objectif x40 ou x100.

2. Zones analysées : Choisir des zones où les hématies sont bien dispersées.

3. Méthode :

   • Compter 10 000 hématies maternelles (HA) sur l’ensemble du frottis.

   • Noter le nombre d’hématies fœtales (HF) parmi ces 10 000 HA.

Interprétation Quantitative

• Ratio HF/HA :

  • 1 HF/10 000 HA = 0,5 mL de sang fœtal dans la circulation maternelle.

  • Exemple :

    • 20 HF/10 000 HA = 10 mL de sang fœtal.

• Tableau de Conversion :

Applications Cliniques

Adaptation des doses d’anti-D :