Appunti dettagliati – Patologia del surrene

Sviluppo embrionale del surrene

• Due componenti con origine diversa:
  • Corteccia
  • Deriva dal mesoderma.
  • Compare in embrioni di $\approx 8\,\text{mm}$ come abbozzo cellulare vicino alla cresta urogenitale.
  • Nel feto si distinguono:
    • Zona interna “fetale”.
    • Zona esterna “definitiva” (cellule piccole) che darà la corteccia adulta.
  • Midollare
  • Fa parte del sistema neuroendocrino diffuso.
  • Origina dalla cresta neurale (come tutti i paragangli simpatici/parasimpatici).
  • Precursori neuroendocrini, neurali e gliali già presenti alla $7^{\text{a}}$ settimana.

Anatomia macroscopica

• Localizzazione: retroperitoneo, al polo superiore del rene.
• Forma appiattita; peso medio $\approx 4\,\text{g}$ ciascuno.
• Sezione:
  • Corteccia: sottile striscia giallo-ocracea (pochi mm).
  • Midollare: centrale, rosso-scura.

Istologia

Corteccia (tre zone concentriche)

• Glomerulare (esterna)
  • Cellule piccole, rotonde, alto rapporto nucleo/citoplasma.
• Fascicolata (≈ $70\%$ dello spessore)
  • Cordoni di cellule ampie, citoplasma chiaro e schiumoso.
  • Ricche di lipidi, soprattutto colesterolo (precursore steroidi).
• Reticolare (interna)
  • Cellule compatte, citoplasma eosinofilo, pochi lipidi.
  • Confina con la midollare.

Midollare

• Cellule grandi in ammassi/cordoni a strettissimo contatto con capillari sinusoidali e vene.
• Stroma connettivale lasso + fibrille reticolari argentofile.
• Granuli citoplasmatici osmiofili (diametro medio $\approx 200\,\text{nm}$):
  • Reazione cromaffine (brunastri con bicromato di K).
  • Contengono catecolamine, cromogranina A (marcatore diagnostico), proteine matrice.
• Ultrastruttura: granuli più densi in cellule produttrici di noradrenalina.

Funzione endocrina

Produzione corticale

• Mineralcorticoidi (zona glomerulare) → Aldosterone.
• Glucocorticoidi (zona fascicolata) → Cortisolo (principale) + tracce androgeni.
• Androgeni (zona reticolare) → DHEA, androstenedione.
• Regolazione:
  • Fascicolata e reticolare controllate da ACTH ipofisario.
  • Glomerulare regolata prevalentemente da sistema renina-angiotensina.

Produzione midollare

• Adrenalina (≈ $80{-}90\%$ delle catecolamine surrenaliche).
• Noradrenalina (prodotto dominante nei paragangli parasimpatici extrasurrenalici).
• Effetti emodinamici:
  • Adrenalina: ↑ frequenza e portata cardiaca → ↑ pressione.
  • Noradrenalina: vasocostrizione arteriolare periferica → ↑ resistenze.
• Effetti metabolici: adrenalina → iperglicemia (↑ glicogenolisi) e ↑ metabolismo basale; noradrenalina quasi nulla.

Patologia non neoplastica della corteccia

Malformazioni congenite

• Agenesia bilaterale: rarissima, letale, associata ad altre gravi malformazioni (parte inferiore del corpo).
• Agenesia unilaterale: reperto occasionale; iperplasia compensatoria controlaterale.
• Fusioni/duplicità: rari casi (fuso mediano, fusione con rene, ghiandole doppie).

Ipoplasia

• Congenita bilaterale: tipica dell’anencefalia (mancato stimolo ACTH).
• Parziali:
  • Assenza zone fascicolata + reticolare → sindrome di Prader-Willi (oligofrenia, obesità, nanismo, criptorchidismo, miastenia-like).
  • Ipoplasia isolata glomerulare → ipoaldosteronismo familiare.

Eterotopia (tessuto corticale ectopico)

• Frequenti sedi: polo renale superiore, VCI, fegato, pancreas, milza, vie spermatiche, testicolo, ovaio, tuba, leg. largo…
• Microscopia: simile a zona fascicolata; rischio di patologie identiche al surrene ortotopico (iperfunzione, neoplasie).

Turbe circolatorie

• Emorragie neonatali (zona reticolare) durante involuzione zona fetale → di solito microscopiche ma possono causare shock e fibrosi residua.
• Adulti: mono/bilaterali; cause: traumi, infezioni, IP maligna, IAM, eclampsia, aborto settico, anticoagulanti.
• Sindrome di Waterhouse-Friedrichsen: sepsi gram-neg (soprattutto meningococco) → CID + emorragia massiva bilaterale → insufficienza acuta.

Lesioni infiammatorie-degenerative

Adrenalite autoimmune

• Diffusa infiltrazione linfocitaria + distruzione corticale → ghiandole piccole (< $2\,\text{g}$), fibrosi.
• Causa $\approx 2/3$ dei morbi di Addison nei paesi occidentali.
• Anticorpi contro enzimi steroidogenetici.
• Varianti:
  • Sindrome poliendocrina autoimmune (APS) tipo 1: mutazione AIRE → candidiasi mucocutanea + ipoparatiroidismo + adrenalite + ipogonadismo.
  • APS tipo 2: adrenalite + tiroidite + diabete tipo 1 (no gene singolo noto).
  • Adrenalite isolata: possibile variante APS-2.

Adrenaliti infettive

• Tubercolosi: classica causa storica di Addison.
  • Forme isolate con nodi caseosi > $25\,\text{g}$, necrosi con calcificazioni, sempre bilaterale.
• Fungine: istoplasmosi, coccidioidomicosi, criptococcosi (America); ipofunzione rara.
• Virali: HSV neonati, HIV, CMV → rare.
• Altre: sarcoidosi, amiloidosi.

Atrofia corticale

• Causa principale: ↓ ACTH (lesioni ipotalamo/ipofisi, terapia cronica con corticosteroidi).
• Aspetti:
  • Corticale sottile, colore meno giallo (deplezione lipidi).
  • Cellule fascicolate diventano scure, piccole.
• Interruzione brusca di terapia → insufficienza relativa (surrene lento a riprendersi).

Iperplasia

Diffusa

• Secondaria a ↑ ACTH (adenomi ipofisari, ACTH ectopico, stress) → ispessimento fascicolata → sindrome di Cushing.
• Blocco enzimatico congenito → iperplasia massiva con eccesso androgeni (sindrome surreno-genitale).

Iperplasia congenita diffusa

• Autosomica recessiva; deficit enzimatici della steroidogenesi:
  • $21$-idrossilasi (≈ $90\%$ dei casi).
  • $11\beta$-idrossilasi, $17\alpha$-idrossilasi, 3$\beta$-HSD (più rari).
• ↓ cortisolo → ↑ ACTH → iperplasia bilaterale “cerebriforme”.

Nodulare

• Disomogenea distribuzione vascolare/recettoriale → alternanza iperplasia-ipotrofia → noduli.
• Noduli < $1\,\text{cm}$ = quadro iperplasia; > $1\,\text{cm}$ = convenzionalmente adenoma.
• Primary pigmented nodular adrenocortical disease: noduli multipli $1{-}3\,\text{mm}$ marroni (pigmento lipofuscina/neuromelanina), ACTH basso, spesso familiare (complesso di Carney, mutazioni PRKAR1A).

Patologia neoplastica della corteccia

Adenoma corticosurrenalico

• Nodulo > $1\,\text{cm}$, capsulato, crescita espansiva.
• Funzionanti: sindrome di Cushing (≈ $1/3$), iperaldosteronismo primitivo (≈ $80\%$ dei Conn), raramente sindrome adreno-genitale.
• Non funzionanti: “incidentaloma” (≈ $7\%$ autopsie, fino $1\%$ imaging addominale).
• Macroscopico: giallo-oro (Conn), giallo-bruno (Cushing), giallo pallido (non funzionante).
• Istologia: nidi/cordoni in capsula fibrosa; cellule tipo fascicolata (chiare) o miste; possibile oncocitoma (citoplasma eosinofilo ricco di mitocondri).

Carcinoma corticosurrenalico

• Incidenza $\approx 1/10^6/\text{anno}$ (≃ $0.2\%$ di tutti i maligni).
• Masse > $5\,\text{cm}$ (spesso > $10\,\text{cm}$, > $100\,\text{g}$) invasive.
• Microscopia: crescita diffusa/trabecolare, cellule chiare o eosinofile, atipie, mitosi atipiche, necrosi.
• Diagnosi secondo criteri di Weiss (9 parametri; maligno se ≥3).
• Metastasi: polmone, fegato, ossa, linfonodi retroperitoneali; sopravvivenza 5-aa $50{-}70\%$.
• Marcatori: melan-A, $\alpha$-inibina (distinzione da metastasi e tumori midollari).

Altre formazioni

• Mielolipoma (tessuto adiposo + midollo osseo; spesso combinato con adenoma).
• Pseudocisti (post-emorragia), linfangiomi, emangiomi, cisti parassitarie.
• Metastasi (polmone, mammella, ecc.) → possibili quadri d’insufficienza bilaterale.

Sindromi cliniche da ipo-/iperfunzione corticale

Surrene nello stress

• Stress cronico → iniziale iperplasia fascicolata → successiva deplezione lipidi, cellule “scure”, assottigliamento corticale.

Insufficienza surrenalica acuta

• Crisi su surreni atrofi o malattia di Addison latente.
• Emorragie massicce (neonati, trauma, Waterhouse-Friedrichsen).
• Quadro: collasso cardiovascolare, shock.

Insufficienza surrenalica cronica (Morbo di Addison)

• Primitiva (corticale distrutta ≥ $90\%$) vs secondaria (↓ ACTH).
• Sintomi: perdita peso, ipoglicemia, astenia, melanodermia (↑ MSH/ACTH), ipotensione, ridotta tolleranza stress, aritmie (↓ aldosterone).

Sindrome di Cushing (iper-cortisolo)

• Cause endogene:
  • Malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTH+) ≈ $60\%$.
  • ACTH ectopico (carcinoide bronchiale, microcitoma, ecc.) ≈ $20\%$.
  • Adenoma o carcinoma surrenalico ≈ $20\%$ (nei bambini carcinoma prevale).
  • Rare iperplasie primitive.
• Cause esogene: terapia prolungata glucocorticoidi → atrofia corticale.
• Microscopia ipofisi: ialina di Crooke (filamenti citocheratinici).
• Clinica: obesità tronculare, facies lunare, “gibbo di bisonte”, ipertricosi, acne, diabete, osteoporosi, cute sottile con strie rubrae.

Iperaldosteronismo

• Primario (Conn)
  • $\approx 80\%$ adenoma, $20\%$ iperplasia, rari carcinomi.
  • ↓ renina.
• Secondario: ↑ renina (stenosi a. renale, scompenso, nefrosica, tumori renina+).
• Quadro: ipertensione, ipopotassiemia (debolezza, poliuria), alcalosi metabolica.
• Terziario (Bartter): iper-reninemia da ↑ prostaglandine renali; no ipertensione.

Sindrome surreno-genitale (iper-androgenismo)

• Tipica del deficit $21$-idrossilasi.
• Iperplasia diffusa/nodulare corticale, corteccia giallo-bruna “cerebriforme”.
• Manifestazioni:
  • Prenatale: genitali ambigui, ipertrofia clitoride, fusione grandi labbra.
  • Infanzia: pseudopubertà precoce (maschi macrogenitosomia, femmine virilizzazione).
  • Adulta: irsutismo, amenorrea (differenziale con tumori ovarici virilizzanti).
• Forme acquisite: adenomi/carcinomi androgenizzanti.

Incidentaloma

• Nodulo corticale non funzionante scoperto all’imaging; < $1\,\text{cm}$ monitoraggio, > $\text{2–4 cm}$ valutazione chirurgica (criteri variabili).
• Diagnosi differenziale: metastasi, linfomi, ecc.

Patologia della midollare e dei paragangli

Feocromocitoma (tumore $\approx 10\%$)

• Incidenza $1/10^5$-anno; 1{-}2\permille delle ipertensioni.
• Raro ma curabile chirurgicamente.
• “Regola del 10%”:
  • $10\%$ extrasurrenalico.
  • $10\%$ bilaterale (sporadici); > $50\%$ se familiari.
  • $10\%$ familiare (MEN 2, VHL, NF1).
  • $10\%$ pediatrico.
  • $10\%$ maligno (diagnosi di malignità solo con metastasi).
• Morfologia: nodulo 3-10 cm, rosso-bruno, capsule sottile, “zell-ballen” (nidi con cellule sostentacolari S-100+).
• Sintomi: crisi ipertensive parossistiche, cefalea, tachicardia, sudorazione; miocardite da catecolamine (necrosi a bande di contrazione).

Neuroblastoma

• Tumore solido extracranico più comune < $4\,\text{a}$ (15% morti oncologiche pediatriche).
• Incidenza $6.5{-}10.5/10^6$ <15 aa; $93\%$ diagnosticati < $6\,\text{a}$.
• Sede: $60{-}70\%$ addome (surrene), $20\%$ torace, paraspinale.
• Macro: massa infiltrante, necrosi/emorragia.
• Micro: piccole cellule blu, rosette, possibili cellule gangliari (ganglioneuroblastoma), marcatori neuroendocrini.
• Genetica sfavorevole: amplificazione N-myc, del(1p), DNA aneuploide.
• Stadi INSS 1-4S (4S <1 aa, spesso regressione spontanea).
• Prognosi migliore: età <1 aa, sede mediastinica, stadi 1-2, differenziazione gangliare.

Ganglioneuroma

• Giovani adulti (20-30 aa); forme miste in tutte le età.
• Benigno, capsulato; microscopicamente cellule gangliari + fibre con cellule di Schwann.
• Possibile esito di maturazione completa di un precedente neuroblastoma.

Paragangliomi

• Origine da paragangli cromaffini (simpatici) o non cromaffini (parasimpatici).
• Sedi: collo (corpo carotideo, giugulo-timpanico), mediastino, addome, pelvi.
• Simpatici → secrezione catecolamine, clinica tipo feocromocitoma ma > malignità (fino $40\%$ metastasi).
• Parasimpatici → spesso non funzionanti, sintomi compressivi.
• Istologia analoga al feocromocitoma.

Sindromi ereditarie con tumori endocrini

Neoplasie Endocrine Multiple (MEN)

MEN 1 (Wermer)

• Autosomica dominante, mutazioni MEN1 (crom. $11q13$), proteina menina (oncosoppressore).
• Almeno 2 tumori endocrini:
  • Iperplasia/adenomi paratiroidi (iperparatiroidismo precoce 20-40 aa).
  • Adenomi ipofisi (GH o PRL secernenti, frequenti in età pediatrica).
  • Tumori endocrine pancreas/duodeno (gastrinomi → sindrome Zollinger-Ellison, insulinomi).
  • Adenomi/carcinomi corticale surrene.
  • Carcinoidi timici/bronchiali.

MEN 2 (mutazioni RET, crom. $10q11.2$)

• Alta penetranza; prophylactic screening genetico fondamentale.
• MEN 2A (Sipple):
  • Carcinoma midollare tiroide $100\%$ (preceduto da iperplasia cellule C).
  • Feocromocitoma (bilaterale $70\%$).
  • Iperplasia/adenomi paratiroidei.
• MEN 2B:
  • Stessa triade + neuromi mucosi multipli + fenotipo marfanoide.
• Carcinoma midollare familiare: solo tumore tiroideo, mutazioni RET diverse.
• Sorveglianza:
  • Tiroidectomia profilattica in portatori RET mutato (anche in età pediatrica).
  • Dosaggio catecolamine annuale per feocromocitoma.

Tabelle di correlazione anato-clinica (riassunto numerico)

• Ipercortisolismo primario (Cushing) → $\approx 70\%$ iperplasia, $30\%$ adenoma, <$1\%$ carcinoma.
• Iperaldosteronismo primitivo → $\approx 80\%$ adenoma, $20\%$ iperplasia.
• Sindrome adreno-genitale → $\approx 50\%$ iperplasia congenita, $40\%$ carcinoma, $10\%$ adenoma.