Mecanismos de Enfermedad: Daño Celular, Adaptación y Muerte

Introducción a la Anatomía Patológica y el Mecanismo de Enfermedad

• La enfermedad se define fundamentalmente como un cambio patológico que altera el funcionamiento normal de una persona. Es vital distinguir que, aunque toda enfermedad implica un cambio, no todo cambio en el organismo es una enfermedad.
• Los cambios que constituyen la enfermedad se clasifican en tres categorías principales:
  • Estructurales: Alteraciones morfológicas que son perceptibles a la vista o mediante microscopía.
  • Bioquímicos: Alteraciones moleculares que pueden no tener una traducción morfológica inmediata pero que son detectables a través de análisis de laboratorio.
  • Funcionales: Alteraciones en la capacidad de los órganos o sistemas para cumplir sus tareas biológicas.
• La manifestación de la enfermedad se divide en:
  • Signos: Hallazgos objetivos que un profesional de la salud puede ver y medir.
  • Síntomas: Experiencias subjetivas del paciente; el profesional debe confiar en el relato del individuo.
• El proceso patológico sigue una secuencia lógica: Etiología (causa) $\rightarrow$ Patogenia (mecanismo) $\rightarrow$ Clínica (manifestación) $\rightarrow$ Diagnóstico de la Enfermedad.

Etiología y Causas de la Lesión Celular

• La lesión celular depende de la interacción entre dos factores:
  • El agente causal: Su daño depende de su naturaleza, duración y gravedad.
  • La célula: Su respuesta depende del tipo celular, su estado metabólico previo y su capacidad de adaptabilidad.
• Causas principales de lesión celular:
  • Hipoxia: Falta de oxígeno en los tejidos. La isquemia (obstrucción de un vaso sanguíneo) es la causa más común, impidiendo el riego de oxígeno y nutrientes.
  • Intoxicación por monóxido de carbono ($CO$): El $CO$ desplaza al oxígeno en la hemoglobina. Un signo característico de esta intoxicación es que la sangre adquiere un color "rojo cereza".
  • Agentes físicos: Incluyen traumatismos, quemaduras eléctricas, frío extremo o radiación. En ocasiones, la necrosis se busca intencionadamente como tratamiento médico, por ejemplo, mediante el uso de quimioterapia en el cáncer.
  • Agentes microbianos: Infecciones causadas por parásitos, virus, bacterias u hongos.
  • Reacciones inmunológicas: El sistema inmune puede dañar las células propias si los macrófagos reconocen indebidamente auto-antígenos, provocando enfermedades autoinmunes.
  • Mutaciones genéticas: Pueden ser heredadas o adquiridas por una combinación de factores ambientales y biológicos.
  • Desequilibrios nutricionales: Tanto el déficit como el exceso de nutrientes pueden provocar daño celular.

Mecanismos Moleculares del Daño Celular

• El daño celular suele ocurrir por una combinación de varios mecanismos simultáneos que afectan estructuras críticas como la membrana plasmática, las mitocondrias, los orgánulos y el núcleo con su material genético.

• 1. Disminución del ATP:

  • Ocurre principalmente por isquemia (falta de riego sanguíneo).
  • La falta de oxígeno ($O_2$) hace decaer la fosforilación oxidativa mitocondrial.
  • Consecuencia A: Falla la bomba sodio-potasio ATPasa ($Na^+/K^+$ ATPasa). Esto provoca la entrada de sodio y agua a la célula, resultando en edema intracelular (hinchazón).
  • Consecuencia B: Aumento de la glucólisis anaeróbica para compensar la falta de energía. Esto agota las reservas de glucógeno y aumenta la producción de ácido láctico.
  • Consecuencia C: El aumento de ácido láctico disminuye el pH celular, lo que provoca la acidificación de la célula y afecta negativamente al núcleo y la cromatina.
  • Consecuencia D: Los ribosomas se desacoplan del retículo endoplásmico, deteniendo la síntesis de proteínas.
  • Consecuencia E: Ruptura de membranas. Esto permite la salida de enzimas celulares al torrente sanguíneo, útiles para el diagnóstico:
    • Infarto de miocardio: Elevación de troponina y CK (creatina kinasa).
    • Pancreatitis: Elevación de la amilasa.

• 2. Daño Mitocondrial:

  • Provocado por hipoxia, aumento de Especies Reactivas de Oxígeno ($ERO$), aumento de calcio intracelular o toxinas microbianas.
  • Se abre un canal de permeabilidad en la membrana mitocondrial, permitiendo la salida del Citocromo C al citoplasma, lo cual es una señal crítica para la eliminación de la célula (apoptosis).

• 3. Flujo de Entrada de Calcio ($Ca^{2+}$):

  • En condiciones normales, la concentración de $Ca^{2+}$ citoplasmático es muy baja; se almacena en mitocondrias y el retículo endoplásmico rugoso ($RER$).
  • El daño celular provoca la liberación de $Ca^{2+}$ desde los orgánulos y su entrada desde el medio extracelular.
  • El aumento de calcio activa enzimas destructivas:
    • ATPasa: Acelera la disminución de ATP.
    • Fosfolipasa: Degrada los fosfolípidos de las membranas.
    • Proteasa: Rompe proteínas estructurales y de membrana.
    • Endonucleasa: Fragmenta el ADN.

• 4. Estrés Oxidativo:

  • Se produce cuando hay un exceso de Especies Reactivas de Oxígeno ($ERO$) que el cuerpo no puede neutralizar.
  • Las $ERO$ como el peróxido de hidrógeno ($H_2O_2$), el radical hidroxilo ($OH$) y el anión superóxido ($O_2^-$) reaccionan con lípidos, proteínas y ADN.
  • Son causadas por inflamación, radiación, contaminantes y tabaquismo.
  • Existe el glutatión peroxidasa como principal mecanismo enzimático para reducir las especies de oxígeno y minimizar el daño.

Patogenia: Adaptación y Evolución del Daño

• El organismo busca mantener la homeostasis (equilibrio dentro de márgenes normales). Ante estímulos nuevos, la célula responde adaptándose o sufriendo lesión.

• Adaptaciones Celulares (Generalmente reversibles):

  • Hipertrofia: Aumento del tamaño o volumen de una célula u órgano.
  • Hiperplasia: Aumento en el número total de células.
  • Atrofia: Disminución del tamaño de la célula u órgano.
  • Metaplasia: Cambio en el tipo de diferenciación (una célula adulta es sustituida por otra de distinto tipo o tejido).

• Cronología del Daño Celular:

  • 1º Cambios Bioquímicos: Los primeros en aparecer, detectables por laboratorio antes de ser visibles.
  • 2º Cambios Ultraestructurales: Solo detectables mediante microscopio electrónico.
  • 3º Cambios Microscópicos: Visibles con microscopía óptica convencional.

• La distinción exacta entre daño reversible e irreversible es difícil de precisar y depende de múltiples factores celulares y del agente agresor.

Muerte Celular: Necrosis y Apoptosis

• Necrosis (Siempre patológica):

  • Implica la muerte de células o tejidos con ruptura de membranas e inflamación secundaria. Es muy común en la práctica médica.
  • Tipos de Necrosis:
    1. Necrosis por coagulación: Típica de infartos (falta de $O_2$). Las proteínas se desnaturalizan y se forman "células fantasmas" (mantienen la forma pero sin núcleo/detalles). Puede ser blanca o roja (en órganos con doble circulación o muchas anastomosis como hígado, pulmón e intestino).
    2. Necrosis licuefactiva: Característica del infarto cerebral y abscesos. Se observa pus (mezcla de neutrófilos, restos celulares y proteínas).
    3. Necrosis isquémica o gangrena: Común en extremidades por frío o falta de riego. Puede ser seca (isquémica pura) o húmeda (si hay infección bacteriana agregada que genera pus).
    4. Necrosis caseosa: Aspecto de "requesón" (blanco y granuloso). Es el signo patognomónico de la tuberculosis.
    5. Necrosis grasa o enzimática: Ocurre en la mama, tejido subcutáneo o páncreas. En el páncreas, las enzimas liberadas degradan lípidos formando "jabones naturales" (saponificación).
    6. Necrosis fibrinoide: Se observa en las paredes de las arterias o arteriolas, usualmente asociada a hipertensión arterial maligna/grave. Hay depósitos de fibrina en los vasos.

• Apoptosis:

  • Es la muerte celular programada. A diferencia de la necrosis, es un proceso ordenado que no provoca inflamación en los tejidos circundantes.

Clínica

• La fase clínica comprende el conjunto de manifestaciones (signos y síntomas) que permiten al médico comprender el estado de la enfermedad en el paciente y determinar el tratamiento farmacológico adecuado para restablecer la salud.