Farmacologia - Metabolismo dei Farmaci

Prof. Jenny Sassone - Lezione #4 Metabolismo o Biotrasformazione dei Farmaci

Introduzione ai Xenobiotici

  • Xenobiotici: Sostanze chimiche estranee all'organismo, con cui gli esseri umani possono entrare in contatto tramite dieta e contaminanti ambientali.
  • Effetti Tossici: Gli xenobiotici possono causare effetti tossici, spingendo alla necessità di un sistema metabolico per la loro rimozione dall'organismo.

Fonti di Xenobiotici

  • Piante: Molti xenobiotici alimentari provengono dalle piante, incluse tossine per la protezione dai predatori e sostanze chimiche associate alla produzione di pigmenti.
  • Funghi Velenosi: Contengono tossine pericolose e letali per i mammiferi.
  • Metabolismo: Animali e umani devono metabolizzare ed eliminare sostanze chimiche della vegetazione per la loro sopravvivenza.

Metabolismo dei Farmaci

  • Definizione di Metabolismo: Modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell’organismo. La sede principale di tali processi è il fegato.
  • Importanza Clinica: Pazienti con patologie epatiche possono presentare problemi di metabolizzazione dei farmaci.
  • Altri Organi di Metabolizzazione: Reni, polmoni, tratto gastrointestinale e cervello.

Biotrasformazione dei Farmaci

  • Caratteristiche dei Farmaci: I farmaci devono essere originariamente lipofili per attraversare le membrane cellulari e raggiungere i siti d’azione, ma questa proprietà complica la loro eliminazione.
  • Trasformazione Necessaria: Per essere eliminati, i farmaci devono diventare idrosolubili, e il corpo li trasforma in forme più polari e inattive.

Sedi e Meccanismi di Metabolismo

  1. Fegato: Centrale per il metabolismo di sostanze chimiche endogene ed xenobiotici attraverso enzimi microsomiali.
    • Effetto di Primo Passaggio: I farmaci, dopo l'assorbimento, vengono portati al fegato in circolazione portale.
  2. Intestino: Importante per farmaci somministrati per via orale.
    • Enzimi Intestinali e Flora Bakteriana: Modifica alcuni farmaci in metaboliti attivi o inattivi.
  3. Altri Tessuti: Polmoni (sostanze inalate), mucosa nasale (farmaci inalati), reni (metabolismo ed eliminazione), cervello (metabolismo locale).

Fasi della Biotrasformazione

  1. Fase I - Reazioni di Funzionalizzazione:

    • Introduzione o esposizione di gruppi funzionali.
    • Principali Reazioni:
      • Ossidazione
      • Riduzione
      • Idrolisi
    • Enzimi Coinvolti: Citocromo P450 nel reticolo endoplasmatico epatico.

  2. Fase II - Reazioni di Coniugazione:

    • Il farmaco o metabolita della fase I viene legato a una molecola endogena (coniugazione) per formare metaboliti più idrosolubili.
    • Molecole Utilizzate per Coniugazione: Acido glucuronico, solfato, glicina e amminoacidi, glutatione.

Possibilità di Biotrasformazione dei Farmaci

  1. Farmaco attivo → Metabolita inattivo:
    • Il caso più comune, dove il farmaco originale è inattivo dopo il metabolismo.
  2. Farmaco attivo → Metabolita attivo:
    • Esempio: Benzodiazepine come Diazepam.
  3. Farmaco attivo → Metabolita tossico:
    • Esempi: Paracetamolo (epatite fulminante) e alcol (acetaldeide).
  4. Farmaco inattivo → Metabolita attivo (Profarmaci):
    • Esempio: Codeina che diventa morfina.

Gruppi Funzionali Nella Fase I

  • Introduzione di gruppi come:
    • –OH (ossidrilico)
    • –COOH (carbossilico)
    • –SH (sulfidrilico)
    • –NH₂ (amminico)
  • Questi cambiamenti possono alterare drammaticamente le proprietà biologiche del farmaco.