Sistema Nervoso – Malattie Neurodegenerative

Concetti Generali sulle Malattie Neurodegenerative

• Le Malattie Neurodegenerative (MN) colpiscono direttamente il neurone causandone morte dopo degenerazione metabolica.
  • Incapacità di mantenere il metabolismo → accumulo di detriti proteici neuro-tossici.
  • Conseguenze: alterazioni fisiologiche, anatomiche e strutturali con perdita neuronale “in toto”.
• Processo riparativo principale: gliosi reattiva (analogo cicatrizzazione).
• Eziologia: spesso multifattoriale (cause genetiche, metaboliche, tossiche, infettive).

Classificazione Generale delle MN

• Primitive
  • Corticali: Demenza di Alzheimer, Demenza Fronto-Temporale (DLFT), Malattia di Pick.
  • Sottocorticali: Parkinson, Demenza a Corpi di Lewy, Corea di Huntington.
• Secondarie: forme correlate a cause vascolari, infettive, tossico-metaboliche, traumatiche ecc.
• Ulteriore suddivisione eziologica
  • Taupatie (alterazione microtubuli, proteina $\tau$)
  • $\alpha$-sinucleinopatie (accumulo di $\alpha$-sinucleina)

Taupatie

Malattia di Alzheimer (MA)

• Epidemiologia
  • Incidenza: $\frac{70}{100000}$.
  • Si stima: 25 % > 80 aa svilupperà MA o simile.
• Fattori di rischio
  • Età avanzata; familiarità; polimorfismi APO-E (cromosoma 19); mutazioni gene SORL1; fumo (ipotetico effetto protettivo sull’accumulo di colesterolo).
• Patogenesi
  • Evento chiave: accumulo di $\beta$-amiloide (frammento di APP) → aggregati insolubili resistenti alla degradazione → tossicità neuronale + risposta microgliale/astrocitaria.
  • Enzimi secretasi: normale clivaggio $\alpha$ + $\gamma$; in MA clivaggio $\beta$ + $\gamma$ → eccesso di $\beta$-amiloide.
  • Forme familiari precoci: mutazioni APP (chr 21), PSEN1 (chr 14), PSEN2 (chr 1).
• Morfologia
  • Macro: cervello atrofico, solchi ampliati, circonvoluzioni assottigliate. Atrofia prevalente lobi frontali, temporali, parietali (aspetto “gheriglio di noce”); ventricoli dilatati ex vacuo.
  • Micro:
  • Placche neuritiche: masse sferiche di processi neuritici + core di $\beta$-amiloide (rosso Congo +).
  • Ammassi neurofibrillari: filamenti citoplasmatici di proteina $\tau$ (basofili, E-E).
  • Angiopatia congofila cerebrale (deposito di $\beta$-amiloide intra/perivascolare) → rigidità, rischio emorragie.
  • Corpi di Hirano (inclusioni actina-positive in neuroni ippocampali).
• Clinica
  • Progressione stereotipata (stadi 1-6): memoria recente → sistema limbico (affettività/language) → isocorteccia (demenza).
• Implicazioni pratiche/etiche
  • Aumento di casi con invecchiamento pop., impatto sociosanitario.

Degenerazioni Lobari Frontotemporali (DLFT)

• Manifestazioni: disturbi personalità, linguaggio, comportamento; memoria preservata nelle fasi precoci.
• DLFT-TAU (Malattia di Pick)
  • Grave atrofia frontotemporale (“atrofia a lama di coltello”).
  • Micro: perdita neuroni + astrogliosi; Corpi di Pick (inclusioni citoplasmatiche $\tau$-positive argentofile).
• DLFT-TDP
  • Inclusioni TDP-43 nei neuroni corticali.

$\alpha$-Sinucleinopatie

Malattia di Parkinson (MP)

• Predilezione anziani (ma esistono forme giovanili genetiche o da droghe).
• Clinica: tremore a riposo, rigidità, bradicinesia, facies amimica; postura china; possibile demenza tardiva; evoluzione aggressiva con sintomi neuro-vegetativi.
• Patogenesi: perdita di neuroni dopaminergici pigmentati nella substantia nigra pars compacta + accumulo di Corpi di Lewy (filamenti di $\alpha$-sinucleina + parkina).
  • Forma familiare: mutazione $\alpha$-sinucleina (chr 4q21).
• Morfologia: pallore substantia nigra & locus coeruleus; corpi di Lewy nei neuroni superstiti (anche corticali nelle forme dementigene).
• Terapia: iniziale risposta ad agonisti dopaminergici → riduzione efficacia nel tempo.
• Varianti
  • Demenza a Corpi di Lewy: corpi di Lewy diffusamente corticali, quadro clinico più complesso.
  • Atrofia Multisistemica (AMS): degenerazione nuclei della base, tronco, cervelletto; sintomi parkinsoniani, cerebellari, autonomici; depositi $\alpha$-sinucleina; sopravvivenza < 10 aa.

Malattie dei Nuclei della Base, del Cervelletto e dei Motoneuroni

Malattia di Huntington (MH)

• Autosomica dominante; mutazione CAG (poly-glutamine) gene huntingtina (chr 4p16.3).
• Clinica: esordio 35-44 aa; movimenti coreici ampi involontari + disturbi psichici/demenza.
• Patogenesi: perdita neuroni GABAergici in striato (caudato > putamen) → disinibizione motoria; diffusione a corteccia, cervelletto, substantia nigra.
• Morfologia
  • Macro: atrofia bilaterale striatale; ventricoli laterali dilatati; lobi frontali assottigliati nei casi gravi.
  • Micro: perdita neuroni + gliosi; inclusioni intranucleari di huntingtina.

Atassia di Friedreich

• Autosomica recessiva (gene chr 9); colpisce soprattutto cervelletto e cordoni laterali spino-cerebellari.
• Clinica: dismetria aumentata in assenza di visione (prove indice-naso); difficoltà ambulatorie in ambienti scuri/affollati → perdita autonomia.

Malattie del Motoneurone

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

• Progressiva, rara, maschi >, associazione (non confermata) con sport/doping/stimoli elettrici.
• Patogenesi: degenerazione contemporanea primo e secondo motoneurone.
  • 10-15 % mutazione SOD1 (difetto detossificazione ROS); restante sporadica con stress ossidativo + accumuli proteici.
• Morfologia: perdita neuroni spinali & corticali; corpi inclusi simil-Lewy; demielinizzazione secondaria; gliosi.
• Clinica: segni piramidali (Babinski, spasmi) + paralisi flaccida; fascicolazioni; progressione variabile → insufficienza respiratoria $\rightarrow$ exitus 75 % entro 5 aa.
• Etica/pratica: pazienti lucidi, necessità PEG, ventilazione assistita, elevato impatto assistenziale.

Atrofie Muscolari Spinali (SMA)

• Malattia geneticamente determinata (SMN1).
  • SMA0 connatale; SMA1 infantile (trattabile con terapia genica → recupero funzionale); SMA3 giovanile.
• Patologia simmetrica: perdita motoneuroni corna anteriori $\rightarrow$ paralisi, suscettibilità a infezioni respiratorie.
• Istologia: cromatolisi neuronale, neurofagia; muscolo con “type grouping” dopo denervazione/re-innervazione.

Invecchiamento Cerebrale & Demenza

• Modificazioni normali: ispessimento aracnoide, diminuzione peso encefalo, ventricoli dilatati, placche senili argentofile (neuriti/dendriti impacchettati).
• Cause di deterioramento mentale:
  • Degenerazioni corticali (Alzheimer, Pick)
  • Vasculopatie (aterosclerosi)
  • Degenerazioni sub-corticali (Parkinson, Huntington)
  • Infezioni/infiamm. (encefaliti, ascessi)
  • Tossico-metaboliche (alcool, cocaina)
  • Tumori/Idrocefalo, Traumi cronici (pugili, TBI)

Encefalopatie da Prioni

• Agenti infettivi privi di DNA/RNA: proteina $\text{PrP}^{Sc}$ con folding anomalo → non degradabile → accumulo neuronale → morte → aspetto spongiforme (vuoti vacuolari + gliosi).
• Trasmissione: ereditaria, sporadica, iatrogena (ferri chirurgici), alimentare (BSE → variante CJD), cannibalismo (Kuru).
• Forme principali:
  • Malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) [sporadica, familiare AD, iatrogena, variante].
  • Malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker.
  • Kuru.
  • Insonnia Familiare Fatale.
• Clinica CJD: demenza progressiva, atassia, mioclonie, allucinazioni, sintomi motori; lunga latenza per accumulo prionico.
• Aspetti pratici: autopsia in condizioni BSL-3; strumenti chirurgici a rischio.

Metodiche Istochimiche & Diagnostica

• Rosso Congo per $\beta$-amiloide (angiopatia congofila).
• Impregnazione argentica per placche senili / Corpi di Pick.
• Immuno-istochimica: Ab anti-$\tau$, $\alpha$-sinucleina, TDP-43, PrP, ubiquitina.
• Colorazione ATPasi muscolare per differenziare fibre I/II → riconoscimento Type Grouping in atrofia neurogena.

Connessioni, Implicazioni e Scenari Reali

• Alterazioni microtubuli & traffico assonale (Tau, MAP2) → studio terapie anti-aggreganti.
• Ruolo colesterolo (APO-E) & abitudine al fumo: spunto di ricerca sull’homeostasis lipidica cerebrale.
• Doping/sostanze stupefacenti: parkinsonismi giovanili, accumulo $\tau$.
• Impatto socio-sanitario: crescente burden assistenziale per demenze; necessità di programmi di prevenzione, supporto caregiver, dibattito bioetico su terapie avanzate e dignità del paziente.