Pathologie deel 2.1-2.9

LES 2: 2. STOFWISSELINGSSTOORNISSEN

2.1. Inleiding

2.1.1. Definities

Stofwisselingsstoornis = kwantitatieve afwijking in biochemische processen van opbouw en afbraak (omzetting van substraten = metabolisme)

• GEEN kwalitatief nieuwe omzettingen! (anders neoplasie)

• Bestaande biochemische processen gaan onvolledig, in te geringe mate of in overmaat, of op de verkeerde plaats door

• ADAPTATIEVERMOGEN VAN DE CELLEN IS OVERSCHREDEN

• Opstapeling substraat in bepaalde cellen of in interstitium en/of ontbreken van bepaalde weefselbestanddelen

Reactie op endogene en exogene prikkels→ adaptatie

• Gestegen belasting →functioneel actieve celmassa stijgt:

  • Hypertrofie = cellen en organellen vergroten

  • Hyperplasie = cellen en organellen vermeerderen in aantal

• Intercellulaire matrix + secretieproducten stijgen

Is adaptatie eindeloos rekbaar? NEEN

• Problematisch: degeneratie ->ziek! Cel wordt ziekt en er komt beschadiging en gaat kapot gaan (anders uitzien, aftakelen, ….)

• Zichtbare beschadigingen, structuurveranderingen

  • Zieke cel bv door hypoxidose: zeer hoog metabool actief veel zuurstof nodig ->ontbreken: cel moeite hebben om Na/K pompen houden, opzwellen, geen vet verbranden en dus opstapelen ->vervette cel

• Reversibel (genezen) of irreversibel (necrose)

  • Bv vervette cel kan terug genezen maar kan ook afsterven

  • Point of no return: necrose

• Gestegen belasting van bv spier ->satellietcellen binnenkomen en extra elementen gevormd en aanpassing gebeuren voor extra kracht ->spier wordt iets dikker

  • Kan de cel delen? Ja ->gemakkelijk vermeerderen = hyperplasie

  • Hypertrofie: alleen maar vergroten, bv spiercellen kunnen niet aan mitose doen ->meer elementen aanmaken door te vergroten

  • Stijf zijn spieren: beetje kapot aan het gaan, micro scheurtjes in de spier MAAR lichaam super slim -> lichaam overcompenseren: meer herstelling dan noodzakelijk ->meer spieren krijgen

• Langs buitenkant kan je niet zien of het hyperplasie of hypertrofie is

• Pasgeboren geitje hiermee geboren ->congenitale aandoening

  • Deficientie maternaal jodium dieet: moeder te weinig opname jodium

  • Te weinig jood bij moeder = hyperplasie neonaat

  • Waarom? weinig T4 en T3 maken door het tekort aan jodium->te weinig in T4 en T3 in circulatie ->productiecapaciteit verhogen: TSH verhogen ->thyroide gestimuleerd ->positieve feedback loop

  • Proces blijft doorgaan

• Truncus pulmonalis vernauwing

  • Bloed rechter hart zwak wandje normaal

  • Is een serieuze wand geworden: krijgt bloed niet in de longen door vernauwing ->tandje bij zetten: hypertrofie ->post mitotisch gefixeerd (kunnen geen mitose)

  • Body builder cellen

  • Kan niet blijven duren: op bep moment zo dik dat er een probleem ontstaat ->diffusie van O2 wordt probleem: oplossen door deling cellen, maar dat kunnen spieren niet ->op moment burn-out: heel gedilateerd hart

Gedaalde belasting →activiteit cellen en actieve celmassa daalt →atrofie (=afname aantal cellen en/of aantal cellulaire structuren)

• Kat met ernstige anemie

• Gaten inzitten waar vroeger cardiomyocieten / fibrillen zaten

• Hemolytische anemie

  • Bloedarmoede door hemolyse: RBC kapot gegaan

• Weinig contractie mogelijk-> dont use it, you loose it

  • Verliezen contractiele elementen

• Levercellen veel ruimer uit elkaar ->atrofie van de lever

• Porto-systemische shunt (congenitaal): v portae naar v cava caudalis zonder langs lever te gaan

• Weinig voeding en zuurstof krijgen ->vermageren en krimpen ->atrofische lever

Degeneratie = morfologische uiting van stofwisselingsstoornis die nog niet heeft geleid tot celdood

• Orgaanveranderingen die gevolg zijn van degeneratieve veranderingen parenchymcellen of extracellulaire steunstructuren en die niet van ontstekingsnatuur zijn, worden aangeduid met suffix -ose of -osis (vb nefrose = degeneratie nier, artrose = gewrichtsdegeneratie)

• Kwalitatieve kenmerk degeneratie kan met dit suffix aangegeven worden (vb. amyloïdose = opstapeling amyloïd, lipidose = opstapeling vetten)

• ECHTER: ontstekingen kunnen ook leiden tot degeneratieve veranderingen

Dystrofie = ziekte die veroorzaakt wordt door stofwisselingsstoornis (bv dystrofische verkalking, osteodystrophia fibrosa)

2.1.2. Belangrijkste oorzaak/etiologie van degeneratie: hypoxidose

Hypoxidose = degeneratieve verandering door stoornis in oxidatieve energieproductie (oxidatieve fosforylatie)

• Degeneratie door te weinig zuurstof, algemeen over oxidatieve fosforylatie

  • ATP nodig: zuurstof, brandbare stoffen (suikers, vetten, proteinen, ketonen), mitochondrien

  • Alles moet macheren: geen zuurstof = geen atp

2.1.2.1. Vormen van hypoxidose

3 grote oorzaken:

• 1. Zuurstofgebrek:

  • Hypoxaemische hypoxidose

  • Ischemische hypoxidose

  • Stuwingshypoxidose

• 2. Blokkage intramitochondriale oxidatieprocessen: histotoxische hypoxidose

• 3. Onvoldoende beschikbaarheid oxideerbare stoffen: hypoglycemische hypoxidose

2.1.2.1.1. Hypoxaemische hypoxidose

Hypoxie = te laag zuurstofgehalte in arteriële bloed:

• 1. Te lage partiële zuurstofdruk in ademlucht (vb. hoogteziekte)

• 2. Verhindering luchttoevoer(vb. stenose thv larynx)

• 3. Stoornis in pulmonaire bloedtoevoer (vb re hartfalen, stenose pulmonalisklep)

• 4. Stoornis in pulmonaire gasuitwisseling (vb longoedeem)

• 5. Stoornis in zuurstoftransport in bloed (vb CO intoxicatie, anemie)

• 6. Bijmenging veneus bloed bij arteriële bloed (vb interventrikulair septumdefect - VSD, PDA, arterio-veneuze fistel)

=>CYANOSE= donker bloed en blauwverkleuring weefsels

2.1.2.1.2. Ischemische hypoxidose

=te geringe aanvoer zuurstof of oxideerbare substanties naar cellen tgv verminderde arteriële bloedtoevoer

• Weefsels hebben bleek of cyanotisch uitzicht →verminderde afvoer CO2 →lokale acidose

• Weinig bloed aankomen ->snel opgebruiken van zuurstof dat er toch nog aankomt ->snel blauw aankleuren

• Zeer koud: bloed wegtrekken uit vingertoppen ->bleek worden

  • Langer aanhouden: afsterven

  • Sour toe cocktail canada

2.1.2.1.3. Stuwingshypoxidose

= verminderde aanvoer van zuurstof of oxideerbare stoffen door blokkade veneuze retour

• CYANOSE met toegenomen bloedvolume in orgaan: bloed arterieel naar orgaan aangevoerd→ zuurstof en oxideerbare substanties worden verbruikt→ "arme" bloed geraakt niet meer weg → verminderde afvoer CO2 →lokale acidose

• Donkerrode organen, gestuwd orgaan

2.1.2.1.4. Histotoxische hypoxidose

= blokkade intramitochondriale oxidatieprocessen (bv bij mitochondriale beschadiging, (co-)enzymedeficiënties)

2.1.2.1.5. Hypoglycemische hypoxidose

= gestoorde energieproductie door onvoldoende beschikbaarheid van oxideerbare stoffen, vnl glucose (oa. bij vasten, malabsorptie of insulinomen)

• Ook proteinen, vetten en ketonen, niet enkel suiker

• Te weinig brandstof

• Tumoren eilandjes langerhans ->te veel insuline ->kan je niet meer gebruiken om te verbranden

2.1.2.2. Gevoeligheid voor hypoxidose

Hersenen: bijzonder gevoelig→ binnen 3min irreversibele celbeschadiging

Centrolobulaire hepatocyten: bijzonder gevoelig wegens specifieke portale circulatie

Medulla nier en nierpapillen: erg gevoelig

Skeletspier: bijzonder efficiënt in onttrekken zuurstof, maar wegens zeer hoge behoefte toch erg gevoelig

Foetus is in 2de helft dracht en tijdens partus relatief weerstandig aan zuurstofgebrek

2.1.3. Algemene noxen/etiologieën verantwoordelijk voor degeneratie

Degeneratie = gevolg inwerking ETIOLOGIE (vaak NOXE):

• 1. Zuurstoftekort: hypoxie en anoxie

• 2. Fysische factoren

• 3. Infectieuze agentia

• 4. Voedingsonevenwicht en carenties

• 5. Genetische defecten

• 6. Toxines en chemicaliën

• 7. Immunologische dysfunctie

• 8. Veroudering

• 9. Onevenwicht in werklast

2.1.3.1. Zuurstoftekort

Hypoxie = partiële reductie in O2-concentratie (tot in cellen)

Anoxie = volledig ontbreken zuurstof (tot in cellen)

Zuurstoftekort kan systemisch of lokaal voorkomen:

• Systemisch:

  • Suffocatie = asfyxie = verstikking (larynx- of longziekte, hartfalen)

    • Hypoxie door versch respiratoire problemen

    • Hartfalen

  • Stoornissen in hemoglobinefunctie

    • CO intoxicatie: bloed kersrood →roodverkleuring huid

    • Nitrietintoxicatie met vorming methemoglobine: nitriet op hemoglobine komt zitten ->chocolade bruin verkleuring weefsels

    • Anemie (bv. ijzertekort big))

  • Blokkade cellulaire respiratoire enzymen (celademhaling)

    • bv cyanidevergiftiging: roze verkleuring huid, gaat enorm snel (enkele sec)

• Lokaal: ischemie (bloedvatobstructie) →infarct, hemorrhagische infarcering, cyanose

  • bv. strangulatie (afsnoering) van darmsegment leidt tot hemorrhagische infarcering en afsterven

    

• Pneumothorax: ribben door prikken longen ->pleurale holte lucht opstapeling ->onderdruk helemaal weg ->niet meer uitzetten van de long ->niet meer ademen

2.1.3.2. Fysische factoren

Mechanische factoren: trauma veroorzaakt direct schade aan de cellen of schaadt de bloedtoevoer

Elektriciteit: stroom genereert warmte in de weefsels en interfereert met de prikkelgeleiding →hartstilstand

Radiatie: beïnvloedt genetisch materiaal, ioniseert cellulair water met vorming van vrije radicalen (zie verder)

Thermische invloeden:

• Extreme koude bemoeilijkt bloedtoevoer, intracellulaire ijskristallen doorprikken celmembranen

• Extreme hitte denatureert enzymen en andere proteïnen (zie verder: heat shock proteïnen)

2.1.3.3. Infectieuze agentia

• Virussen (vb. koortsblaas bij Herpes labialis)

• Bacteriën (vb. diarree bij Escherichia coli) (2)

• Schimmels en gisten (vb. Microsporum canis) (3)

• Parasieten (vb. milky spots bij Ascaris suum) (4)

• (Prionen) (vb. Bovine Spongiform Encephalopathy– BSE – dolle koeienziekte) (5)

2.1.3.4. Voedingsonevenwicht en carenties

Cfr. cursus diervoeding

Vb.: tekort aan vit. E / selenium, methionine (aminozuur)

2.1.3.5. Genetische defecten

• Congenitaal (vb. ichtyosis congenitalis = schubben- of vissenhuid)

• Verworven (vb. Creutzfeldt-Jakob (= soort humane vorm van BSE))

2.1.3.6. Toxines en chemicaliën

Mechanismen: Verstoring celbiologie

• Productie vrije radicalen (zie verder)

• Blokkage membraanreceptoren

• Stimulatie membraanreceptoren

• Wijziging celpermeabiliteit

• Wijziging enzymesystemen

• Wijziging metabole pathway

• Beschadiging chromosomen

• Beschadiging celcomponent

Voorbeelden:

• Antimetabolieten = stof die in cel concurreert met metaboliet, maar werking metaboliet mist. Door concurrentie worden bep stappen in metabolisch proces geremd

• Stoffen die membraandestructie veroorzaken

• Stoffen die oxidatieve fosforylatie remmen

• ATP-ase remmers

2.1.3.7. Immunologische dysfunctie

• Congenitaal (vb. thymusaplasie bij ‘nude’ muis: dergelijke muizen hebben spontane deletie FOXN1 gen; thymusaplasie zorgt ervoor dat geen enkele T cel afh immuniteit kan opgebouwd worden; ontbreken haarfollikels is te wijten aan pleiotroop effect FOXN1 gen)

• Verworven (vb. aids –acquired immunodeficiency syndrome: human immunodeficiency virus (HIV) infecteert CD4+ T cellen)

• Auto-immuunziekten (vb. lupus erythematosus: zie cursus Immunopathologie)

2.1.3.8. Veroudering

• Typische ouderdomsletsels bij dieren = nodulaire hyperplasie lever, pancreas, bijnier, milt en schildklier

  • Knobbels als compensatie dienen voor falende orgaan

• Reden veroudering: defect in controle groei, opstapeling genetische fouten (error accumulation hypothesis) of cellulair debris, levenslange inwerking noxe, senescentiegenen (zie les 18)

• Kanker… gerelateerd aan veroudering? (zie lessen 15 – 17)

• Veroudering is niet één fenomeen, maar paraplu waaronder heel wat lichaamsprocessen vallen

• Enkele mechanismen die veroudering reguleren

2.1.3.9. Onevenwicht in werklast

• Te geringe of overdreven belasting is niet gezond

• Bepaalde genetische aandoeningen (bv. myostatinegendefect) en hormoontherapieën geven het beeld van adaptatie aan verhoogde werklast

• Burn out van cellen

• Myostatine gen defect: spieren blijven groeien ->geen remming

2.1.4. Algemene pathogenese van degeneratie

1. Vrije radicalen

2. Stoornissen in membraanreceptoren

3. Rechtstreekse beschadiging van membranen

4. Rechtstreekse inwerking op celorganellen en enzymen

2.1.4.1. Vrije radicalen

• Onpaar elektron

• Reactive oxygen species (ROS) (= zelf radicalen of geven aanleiding tot radicaalvorming): superoxide anion O2-, hydroxyl radicaal OH-, hypochloriet OCl-, waterstofperoxide H2O2, natief zuurstof O2 etc

• Normaal inactivatie van vrije radicalen door enzymen (catalase, glutathion peroxydase en superoxide dismutase)

• Selenium, vit. E en vit. C zijn anti-oxidantia! (vangen radicalen)

• Ontstaan:

  • Absorptie stralingsenergie (UV, röntgenstralen)

  • Exogene stoffen (CCL4 → CCl3-)

  • Enzymatische metabolisatie van exogene stoffen

  • Endogene, oxidatieve reacties (oxidative/respiratory burst)

• Vrij radicaal is onstabiel en erg reactief (gaat voortdurend op zoek naar een H+ om geneutraliseerd te worden met vorming van H2O)

• Gaat een chemische reactie aan met eiwitten en lipiden: membraan !

• Heel belangrijk is de reactie met poly-onverzadigde vetzuren (PUFA’s): radicalen onttrekken een H+ van een C tussen twee dubbele bindingen →oxidatie en polymerisatie van de plasmamembraan

• Voornamelijk H+ wegtrekken tussen 2 dubbele binding kunnen vrije radicalen heel goed

  • Probleem: CH2 is een radicaal geworden

  • H+ wegtrekken ->lipide vrije radicaal geworden

  • Geperoxideerd: zuurstof bijkomen

  • H+ afpakken van buren ->eindigen met LOOH (aldehyde)

    • Cel gaat kapot gaan want permeabiliteit is om zeep

Gevolgen:

• Permeabiliteits stoornissen door rechtstreekse beschadiging van membraansystemen en door afbraak ionenkanalen met herverdeling van Na+, K+, Ca2+ en Mg2+ →celzwelling

• Gestoorde eiwitsynthese door DNA beschadiging en membraanschade aan RER en Golgi

• Stijging cytosolisch Ca2+ door beschadiging RER en mitochondriën

• Gaan lek worden: alles vrij in en uit passeren

  • Bv water aangezogen ->maar gaat niet meer er terug uit duwen want systeem macheert niet meer (alles is kapot) ->zwellen en uiteindelijk ontploffen

  • Mitochondrien lek: Ca vrijkomen ->te veel Ca ->fosfolipase activeren, gaan alles kapot maken zelfs DNA klieven ->cel sterft

Algemeen gevolg: cel zal afsterven

Vaak gebeurt dit onder vorm van ferroptosis:

• Vorm van apoptose (zie les 4)

• Afhankelijk van beschikbaarheid ijzer (vrij ijzer is dus toxisch! Cfr Fentonreactie)

• Geïnduceerd door geperoxydeerde vetten

• Wanneer glutathione afhankelijke anti-oxidatiemechanismen tekortschieten

• Antioxidantia en ijzerchelatoren kunnen dit dus vermijden

2.1.4.2. Stoornissen in de membraanreceptoren

Directe effecten:

• Vb. 1: daling aantal LDL receptoren →hypercholesterolemie, want LDL geraakt niet uit het bloed

• Vb. 2: daling aantal glucagonreceptoren →obesitas

Wijzigingen in gevoeligheid cellen (bv voor virussen of auto antigenen → meer of minder virale infectie en auto-immuunziekten)

2.1.4.3. Rechtstreekse membraanbeschadiging (volgende lessen)

2.1.4.4. Rechtstreekse inwerking op celorganellen en enzymen (volgende lessen)

2.2. Cytopathologie

=bestudeert pathologische veranderingen aan individuele celcomponenten en celorganellen→ deze tak van pathologie onderzoekt letsels op celniveau

Functioneel onderscheidt men 5 systemen in cel waarvan functie zal uitvallen bij ernstig letsel:

• 1. kern met nucleoli, ribosomen, ruw endoplasmatisch reticulum (RER) en Golgi complex: productie organellen, eiwitsynthese

• 2. mitochondriën: energieproductie

• 3. lysosomen: intracellulaire vertering

• 4. GER (glad endoplasmatisch reticulum): detoxificatieprocessen

• 5. celoppervlak - plasmamembraan: barrièrefunctie, ontvangst chemische signalen uit omgeving, transport moleculen naar binnen en buiten

2.2.1. De kern

2.2.1.1. Kerndeling

• Tal van pathologische toestanden kunnen delingsritme verstoren

• Delingsritme kan op coupe adhv immunohistochemische kleuring tegenover Ki67, dat mitose merkt, ingeschat worden

• Diploïde cellen (2n) verdubbelen tijdens mitose hun DNA →indien geen celdeling gebeurt ontstaat tetraploïde cel (4n) met hyperchromatische kern

• Tetraploïdie en polyploïdie (2xn) ontstaan door endomitose (verdubbeling genoom zonder karyodieresis); kunnen fysiologisch zijn in lever, myocard en endocriene organen

• Pathologisch bij regeneratie en tumoren

• Monsterachtige kern: veel meer dna in zitten ->tumor zo enthousiast om dna aanmaken maar nog niet verder delen

• Hyperchromatisch: te sterk kleuren ->sterke basofilie door veel dna

• Aneuploïdie ontstaat wanneer bij kerndeling chromosomen ongelijk verdeeld worden (=kenmerk bep tumoren: mozaïek cellen met hyper- en hypochromatische kernen)

• Bij amitose ontstaan er meerkernige cellen doordat er wel kerndeling maar geen celdeling (cytodieresis) is: fysiologisch (regeneratie) of pathologisch

  • Amitose: toekomstige kernen gevormd worden maar cel deelt zelf niet in 2 dochtercellen -> 1 gigantische cel vol met kernen

  • Syncitiumvorming bij granulomateuze ontstekingen

  • Bij sommige tumoren

• Reuzencellen: het kenmerken van granulomateuze ontstekingen

  • Worden gevormd in grote granulomen, gelijkachtig macrofagen

  • Moeilijk verteerbaar materiaal proberen afdoden

  • Macrofagen samensmelten

2.2.1.2. Kerninsluitsels of kerninclusies

• Cytoplasma-insluitsels: bij stoornissen in mitose wanneer kernenveloppe ontstaat

• Directe kerninsluitsels: eiwitten, glycogeen of vetten die binnen dringen via beschadigde kernporiën

• Kerninclusies bij vergiftiging met zware metalen

• Kerninclusies bij virusinfecties: bestaan uit viraal nucleïnezuur en viraal eiwit DNA-virussen (vb cytomegalovirus)

• Dingen die er normaalgezien niet moeten zitten (=abnormale structuren in de celkern)

2.2.1.3. Degeneratieve kernzwelling

• Bij ernstige toxische of hypoxische celbeschadiging

• Evolueert dikwijls verder naar celdood

• Kernwandhyperchromatose: condensatie chromatine tegen inwendige kernmembraan→ voorstadium van pycnose→ naderende celdood

• (Karyo)pycnose, karyorrhexis en karyolyse: zie verder

• Degeneratie: nog niet geleid tot de dood

• Kern begint te zwellen, hypoxie (allerbelangrijkste etiologie degeneratie)

• Kernzwelling snel gebeuren -> dna verdunt worden: hypochromatisch ->op bep moment lekken ->dna ineens tegen de imploderende kernenvelope aanliggen en condenseren tegen kernwand = hyperchromatose ->pyknosis: kern krimpt en chromatine condenseert->karyorrhexis: scheuren in brokjes -> karyolysis: oplossen van de kernbrokjes (kern verwijdert)

2.2.1.4. De nucleoli

• Bevatten nucleoproteïnen en chromatine

• Transcriptie en stockage nieuwe - mRNA transcripten

• Hoe metabool actiever cel, hoe groter ze zijn →zeer opvallend in tumoren

• Desintegratie nucleoli = eerste tekenen nucleaire degeneratie

• Dergelijke desintegratie komt voor wanneer DNA of DNA polymerasen beschadigd zijn:

  • Infectie met DNA-virussen

  • Sommige toxines (vb aflatoxine (geproduceerd door schimmel Aspergillus))

  • Sommige chemicaliën (vb cyclophosphamide (chemo tegen kanker))

• Nucleoli bevatten argyrofiele “nucleolar organizing regions” (Ag NOR):

  • DNA loops in nucleoli waar transcriptie van mRNA gebeurt

  • Hun aantal geeft indicatie van proliferatieve activiteit →significant gestegen bij bepaalde kwaadaardige tumoren

  • PROGNOSTISCH RELEVANT CRITERIUM

• Ag-NOR

  • Zilverkleuring aan te duiden

  • Proliferatieve activiteit, hoeveelheid proliferatie dna vermenigvuldiging

  • Hoe kwaardaardiger, hoe sneller deling

2.2.2. De ribosomen

Translatie mRNA naar eiwit (via tRNA)

Desintegratie →degranulatie RER: # vrije cytoplasmatische ribosomen neemt toe

• Bij rechtstreekse beschadiging ribosomale polymerasen

• Onrechtstreeks na beschadiging nucleoli

• Bij beschadiging membraan RER

2.2.3. Het ruw endoplasmatisch reticulum

Zeer opvallende letsels bij celbeschadiging!

• Collaps

• Fragmentatie

• Degranulatie = loslaten ribosomen: LM zichtbaar als verbleking bij cellen met grote aggregaten RER, zoals neuronen (Nissl substantie) = chromatolyse

• Normaal zwaar en klompig maar als het degranuleert gaat dit niet meer duidelijk goed gekleurde klompen krijgen (gaan verdwijnen = chromatolyse = kleur weg)

Degranulatieis transmissie-elektronenmicroscopisch (TEM) zichtbaar als cytoplasmatische korreling

Indien degeneratief celoedeem:

• Instroom vocht in RER →vesiculatie (TEM)

• Progressie naar vacuolaire degeneratie (LM)

• Vorming confluentie vacuoles→ hydropische degeneratie

• Vb:

  • Grass disease (afwezigheid ganglia enterisch zen. st.)

  • Rabbit Hemorrhagic Disease (RHD; calicivirus)

• Heel die cel kunnen ontploffen: begint klein (enkel enkele blaasjes) -> vesiculatie -> vacuolaire degeneratie (lm kunnen zien): groter dan vesikels ->enkele organellen openscheuren: membranen zoeken elkaar op in cytosol en gaan samensmelten tot grote vacuoles ->confluentie vacuoles openscheuren en water als 1 grote waterballon in cel aanwezig

Ontstaan degeneratief celoedeem

• Hypoxie: zorgen dat je geen productie hebt van atp ->geen energie ->geen Na/K pompen laten draaien ->constant water aanzuigen maar niet meer uitstoten ->zwellen

• Rondom K watermantel: 3 hydratatiemantels naar buiten en 2 naar binnen

  • Netto 1 winst, maar energie hebben

  • Op bep moment zo ernstig dat cel letterlijk ontploft

• Groot en bleek geworden

• Kleurbaarheid zakt: verdunningseffect

• Macroscopisch kunnen zien

2.2.4. Het Golgi complex

• Verpakt en glycosyleert syntheseproducten van RER

• Indien geen secretie: secreetgranulen blijven opgestapeld in cytoplasma→ aantal en aard geven LM indicatie van identiteit, differentiatiegraad en activiteit cel

• Degeneratie bij onderbreking in eiwitsynthese, bv. typisch bij uitputting secretorische cellen (bv. bij diabetes mellitus met insulineresistentie waarbij β cellen eilandjes Langerhans intitieel in overdrive gaan, maar daarna volledig uitgeput raken)→ sterke vacuolisatie (opzwelling) Golgi complex

• Diabetes patient: b cellen helemaal waterachtig geworden (opgezwollen en bleek)

• Ook golgi apparaat: b cellen gaan in overdrive ->op bep moment burn-out-> geen insuline meer gemaakt worden (insulinetekort) ->golgi apparaat niets kunnen verpakken -> opzwellen en kapot

2.2.5. De mitochondriën

• Mitochondriën erg gevoelig aan wijzigingen in factoren die metabole ritme controleren:

  • Zuurstofspanning

  • Waterbalans

  • Elektrolietenbalans

  • pH

  • Temperatuur

  • Producten glycolyse

• HYPOXIE, KOORTS, ACIDOSE, TOXEMIE hebben sterke invloed!

• Letaal beschadigd mitochondrion vertoont duidelijke morfologische veranderingen:

  • zwelling cristae (TEM)→ zwelling volledig mitochondrion = korrelige degeneratie (LM: korrelcellen)→ ATP-productie stopt→ cristolyse en neerslag calcium-sekwestrerende granules* →extreme zwelling leidt tot grote, structuurloze vacuoles (ballonnen) = vacuolaire degeneratie (LM)

  • *Calcium sekwestrerende granules: pompen calcium weg uit cytoplasma (o.a. bij contractie spiervezels). Bij celmembraanschade sijpelt constant calcium binnen→ granules overladen →LM fijne calciumneerslag in cytoplasma (= begin dystrofische verkalking)

Krebs cyclus + oxidatieve fosforylatie vereisen zuurstof om ETK thv mitochondriale membraan te voleindigen→ letsels bij hypoxie

Zwelling mitochondriën door hypoxie is legio in organen met hoog metabolisme, zoals hersenen, hart, longen, lever, …

• Geen atp ->anaeroob energie vragen: lactaat ->zure pH ->lysosomen beginnen eigen cellen aanvreten -> Ca influx

Voorbeeld toxines die Krebs cyclus onderdrukken:

• Arsenicum (As): bindt met -SH groepen van enzymen →vorming acetyl CoA geblokkeerd

• Natriumfluoroacetaat (C2H2FNaO2): rodenticide dat omvorming citraat tot isocitraat remt

• Ammoniak (NH3): bindt met α-ketoglutaraat

• Cyanide (-CN): remt cytochroomoxidase

2.2.6. De lysosomen

2.2.6.1. Functie: vertering

• Primair lysosoom: enzymen inactief

• Fusie endosoom (fagosoom) en lysosoom→ enzymen in fago-lysosoom (sec lysosoom) geactiveerd

• Lipide membranen moeilijk verteerd →residuele lichaampjes (myelinefiguren genoemd bij TEM door hun gelamelleerd uitzicht)

• Eigen organellen afbreken: mitochondri verpakken in fosfolipidemembraan als autofagosoom = autofagie

• Vertering komt op hetzelfde neer, maar niet altijd alles verteren ->restafval = residueel lichaampje (vaak uitgestoten door exocytose)

• Residuele lichaampjes vaak zien als gelamilleerd figuurtje

• Sommige intracellulaire vetten afkomstig van turn-over membranaire organellen geoxideerd tot autofluorescerend pigment = lipofuscine (ouderdomspigment dat in grote mate voorkomt in langlevende cellen zoals hart spiercellen en neuronen, en in metabool heel actieve cellen, zoals hepatocyten)

• (=geelbruin intracellulair pigment dat ontstaat door oxidatieve beschadiging van membranen (lipideperoxidatie) en de daaropvolgende ophoping van onverteerbare resten in lysosomen)

• Onafbreekbare vetten in restlichaampjes kunnen verzepen met vorming calciumzouten

• Cardiomyocyten

• Rondom kern tegen kernpolen aan

• Contrast op TEM, roestig op lichtmicroscoop

• Stel ouder dier dat ook nog verhongerd: cellen te weinig energie hebben ->zichzelf verteren om honger stillen ->veel autofagie ->macroscopisch zien: bruine atrofie

  • Eigen organellen opeten zodat je toch nog energie hebt voor de echte vitale organellen

Subletale celbeschadiging →nieuwvorming lysosomen (uitgaande GA) →gaan eigen beschadigde organellen verteren = autofagie via vorming autofagolysosomen <=> heterofagolysosoom

2.2.6.2. Autofagie

• Bij extreem tekort aan nutriënten

• Bij aanwezigheid waardeloos geworden celcomponenten of celorganellen

• Typisch in lever waar zeer actieve cellen, in bijzonder mitochondriën, vlug versleten raken →dikwijls lipofuscine in lever

• Verteren eigen celmateriaal kan volgens 2 mechanismen verlopen afh samenstelling en oorsprong:

  • Verpakken te verwijderen componenten of organellen in dubbele membraan afkomstig ER →autofagosoom dat versmelt met lysosoom tot autofagolysosoom

  • Verkeerd gevouwen of kapotte eiwitten gelabeld met ubiquitine. Verknippen gebeurt door 26S proteasoom, voornaamste extralysosomale protease waarna AZ opnieuw beschikbaar komen

• Indien celschade extreem is raken lysosomen uitgeput en kunnen ze grote aanbod niet aan→ cel krijgt uitzicht gezwollen en schuimig door massa’s fagolysosomen die vol zitten met debris, membranen en vetten

• Verhakselmachiene: proteasoom met protease (eiwitvertering)→ kapotte eiwit verteren

2.2.6.3. Defecten in fosfolipidenmetabolisme

• Bij defecten in fosfolipidenmetabolisme ontstaan abnormale membraanfragmenten (dikwijls afkomstig van RER) die opgestapeld worden als membraanstukken binnenin (auto)fago lysosomen

• Veralgemeende opstapeling niet-afgebroken (fosfo)lipiden in lysosomen wordt lipidose genoemd

• Lipidose ontstaat bv. bij:

  • Rechtstreekse inactivatie enzymen die betrokken zijn in fosfolipidenmetabolisme (door bv. gentamycine = aminoglycoside antibioticum)

  • Binding bepaalde chemische stoffen aan fosfolipidemembranen (bv. chloroquine = GM tegen malaria veroorzaakt door Plasmodium; GM heeft als bijwerking oa gezichtsverlies)

2.2.6.4. Afweer tegen infecties

Mechanisme van kiemafdoding door fagocyterende cellen:

• 1. kiem hecht vast aan cel (attachment)

• 2. kiem gefagocteerd en komt terecht in fagosoom (fagocytose vs. pinocytose! zie ook verder)

• 3. fagosoom fusioneert met lysosoom tot fagolysosoom

• 4. intracellulaire degradatie van kiem door lysosomale hydrolytische enzymen

Intracellulaire pathogene kiemen: onderbreken cascademechanisme!

• Facultatief intracellulaire bacteriën: kunnen overleven in gastheercel, maar hebben deze niet nodig (bv. Brucella)

• Obligaat intracellulaire bacteriën: overleving afh gastheercel omdat ze gastheercelmachinerie (productie ATP) nodig hebben (bv. Chlamydia)

Mechanismen:

• Vrijkomen uit fagosoom en zodoende vrij komen liggen in cytoplasma (bv. Listeria, Leishmania en Trypanosoma)

• Kiem blijft in fagosoom maar verhindert fusie met lysosoom (bv. tuberkelbacillen (Mycobacterium), Salmonella, Brucella, Toxoplasma en Chlamydia)

• Weerstandig aan lysosomale enzymen (bv. Leishmania, Salmonella, Staphylococcus en Mycobacterium leprae)

Bij intracellulair afbreken bacteriën door fagocyten worden deze beladen met grote, ringvormige residuele lichaampjes die geregresseerde (meestal verkalkte) bacteriën bevatten (syn. Michaëlis-Gutmann lichaampjes)

Macroscopisch is letsel gekarakteriseerd door bleke plaques = malakoplakia

2.2.6.5. Erfelijke lysosomale aandoeningen

• Afwezigheid of functiestoornis lysosomale enzymen:

  • Enzyme afwezig →substraat opgestapeld (vb erfelijke afwezigheid lysosomale α-mannosidase)

  • Gestoorde enzymatische afbraak →substraat gehydrolyseerd tot onafbreekbaar product dat opgestapeld blijft (vb bij chronische opname door herkauwers giften bepaalde planten wordt α-mannosidase geremd)

• Meestal genetisch →lysosomale stapelziekten (goed gekend bij mens waarbij meestal autosomaal en zelden X-gebonden recessieve gebreken zijn)

  • Hersenen: langlevende cellen →lysosomale stapelziekten geven symptomen zoals flauwtes, dementie, doofheid en blindheid

  • Monocytair fagocyterend systeem (MPS): fagocytose→ macrofagen milt dikwijls aangetast (bv bij ziekte Gaucher waarbij deficiëntie glucocerebrosidase vaak voorkomt in joodse geloofsgemeenschap)

2.2.7. De peroxisomen

• Bevatten oxidase, catalase (in lichte perifere zone) en uricase = uraat oxidase (in centrale donkere zone; belang in purinemetabolisme (zie verder))

• Beschermen celorganellen door omzetting H2O2 (waterstofperoxide) tot H2O →talrijk in omgeving beschadigde membranen

• Aantal peroxisomen recht evenredig met serum vetfractie:

  • Peroxisomen breken langketenVZ via β-oxidatie af tot korte VZ die in mitochondriën verbruikt worden →stoffen die enzymen inactiveren of hun synthese blokkeren veroorzaken hyperlipidemie = hyperlipemie (zie verder)

  • Fibraten zoals clofibraat, ciprofibraat en gemfibrozil induceren toename van aantal peroxisomen →‘te hoge cholesterol’ bestrijdt

2.2.8. Het glad endoplasmatisch reticulum

• Functie: detoxificatie via enzymen (vnl. cytochroom P-450) op GER die toxines biochemisch wijzigen →oplosbaarheid stijgt →uitscheiding door nier stijgt

• Blootstelling aan giften (ook farmaca): hypertrofie GER

• GER maakt sommige onschadelijke stoffen echter toxisch: bv. CCl4 geeft in lever omzetting tot vrije chloorradicalen die GER doen fragmenteren tot kleine vesikeltjes = vesiculatie →vacuolaire degeneratie→ hydropische degeneratie (cfr. RER)

2.2.9. De cytoplasmatische grondsubstantie

Normale inhoud:

• Glycogeengranules (vnl in hepatocyten)

• Vetdruppels (vnl. in adipocyten)

• Ferritinehoopjes (o.a. in macrofagen in beenmerg)

• Hemoglobine (in erythrocyten)

• Keratine (in verhoornde epitheelcellen)

• Enzymen voor glycolyse

Pathologische veranderingen:

• Glycogeenopstapeling:

  • Erfelijke defecten aan glycolyse-enzymen →glycogeen massaal opgestapeld = glycogeenstapelziekte (glycogenose = extra-lysosomale stapelziekte) →problemen met energievoorziening indien vasten

  • Steroïd hepatopathie: overmatige opstapeling glycogeen in hepatocyten geïnduceerd door steroïdenovermaat (endogeen geproduceerd (Cushing) of exogeen toegediend)

  • Afbeelding: te weinig energie krijgen, zeker als je gaat vasten

    • Ziek worden ->enkel erger en erger worden

    • Bleek uitzien: wittige kristal vorm

  • Versuikerde lever

    • Grauwige kleur

    • Steroid hepatopathie

    • Niet door enzymeneffect, maar door opstapeling effect van te veel glucocorticosteroiden ->heel veel glucose omzetten in glycogeen dat opstapelt in de lever

    • Bv patient met cushing

• Vetdruppels: voorkomen in cellen andere dan adipocyten dikwijls indicatie voor acute stofwisselingsstoornis. Vetdruppels niet omgeven door membraan

  • figuur: werking van cel in de weg zitten

    • Bv: hartspiercellen

    • Wijst vaak op metabole deficientie ->minder zuurstof: vz niet gebruiken

    • Hoog metabool actieve cellen als energiebron gebruiken ->maar je moet het kunnen verbruiken

• Intracytoplasmatische inclusies

  • Amorfe eiwitafzettingen of kristallen bij sommige tumoren (aanmaak foute eiwitten)

  • Eosinofiele inclusies bestaande uit virus(precursormateriaal)

• Opstapeling gefagocyteerd materiaal:

  • Ijzer: overdreven ijzeropstapeling in hepatocyten bij hemosiderose

  • Resorptiedruppels eiwitten in renale tubulusepitheelcellen bij proteïnurie

  • Koolstofpartikels opgenomen door longmacrofagen (pneumokoniose)

2.2.10. Het cytoskelet

• Microtubuli: rigiditeit celvorm, mitose, leidraad voor intracellulaire beweging celorganellen

• Microfilamenten: celbewegingen (cfr. chemotaxis)

• Intermediaire filamenten: steun, overdracht van signalen

2.2.10.1. Microtubuli

• Intracellulaire beweging celorganellen via motorproteïnen die verschuiven over microtubuli:

  • Kinesine: centrifugale beweging

  • Deneïne: centripetale beweging

• Axonen: neurotubuli zorgen voor transport mitochondriën en lysosomen tot in axonuiteinden

• Beschadiging bv door ioniserende straling of toxines (colchicine): mitose (spoelfiguur) verstoord

• Verhoogde mechanische belasting: toename synthese

2.2.10.2. Microfilamenten

• Vnl. actine staat in voor celbewegingen: fagocytose!

• Hypoxie: contractiliteit daalt

• Wondheling: contractiliteit stijgt →littekenretractie

  • Hoe ouder, hoe minder contractiliteit, hoe mooier littekens

• Seniliteit: aantal neemt af

2.2.10.3. Intermediaire filamenten (later verder op in)

• 1. Cytokeratine: enkel in cellen epitheliale oorsprong (>20 soorten, meerdere soorten per cel mogelijk)

• 2. Vimentine: in cellen mesenchymale oorsprong (fibroblasten)

• 3. Desmine: spiercellen

• 4. Gliaal fibrillair zuur proteïne (GFAP): astrocyten

• 5. Neurofilamenten: neuronen

Via IHC kunnen weefselstalen van onbekende oorsprong gekarakteriseerd worden en kan classificatie van tumoren gebeuren

2.2.11. De plasmamembraan

2.2.11.1. Membraaneiwitten

• Structuureiwitten

• Enzymen

• Ionentransportkanalen

• Pompen

• Intercellulaire connectie thv. gap junctions

• Receptoren: op eiwitten glycoproteïnen gebonden ->specificiteit

Receptoren: bij sommige tumoren geen

• Contact met buurman = contactinhibitie ->geen mitose

• Maar tumor heeft dit niet dus blijft verder delen

2.2.11.2. Pathologie van de celmembraan

• Bij tumorale cellen kunnen bepaalde receptorsystemen verdwenen zijn→ signaal voor beëindigen celdeling komt niet door

• Ernstige mechanische beschadiging: letaal

  • Kleine gaten vanzelf gedicht door fysico-chem eigenschappen

  • Verloren membraan bijgewerkt door Golgi complex

• Beschadiging plasmamembraan als gevolg premature activatie endogene enzymen in exocriene pancreas:

  • Tijdens normale voedselvertering activeren 2 enzymen die gesecreteerd worden door duodenum en jejunum de pancreas:

    • Secretine stimuleert secretie vocht en elektrolyten

    • Pancreozymine (cholecystokinine) stimuleert vrijstelling proteasen (o.a trypsinogeen), amylase, lipasen, nucleasen

  • Wanneer proteasen te vroeg geactiveerd (door cascade geïnitieerd door enteropeptidase afkomstig uit duodenum), met name in afvoerkanaaltjes pancreas, ontstaat acute pancreasnecrose. Komt frequent voor bij oude honden en bij pikant voedsel

    • Honden met pikante voeding: niet doen!→ acute pancreasnefrose krijgen

    • Hemoragische pancreatitis met veel necrose

    • Figuur: verteerde massa en inflammatie pancreas

• Vetoplossende solventia en bep biologische toxines tasten plasmamembraan rechtstreeks aan

  • Slangengiften bevatten meestal fosfolipase A2

  • α-toxine Clostridium zet membraanlecithine (functie analoog aan cholesterol) om tot fosforylcholine en diglyceride →kleine defecten

• Auto-immuunziekten: antistoffen tegen eigen plasmamembraan→ perforatie membraan en cellyse via complementactivatie

2.2.12. Cytologische letsels bij hypoxidose

Hypoxidose→ onderbreking ATP-productie:

• Korte onderbreking →snelle glycogeenafbouw door anaërobe glycolyse → opstapeling melkzuur en daling pH→ membraan beschadiging → degeneratieve kernzwelling met kernwandhyperchromatose en vrijstelling met activatie hydrolytische enzymen uit lysosomen →denaturatie en neerslag oplosbare eiwitten

• Langere onderbreking →stoornissen in alle E-afh celfuncties: Na/K-pomp en Ca-pomp vallen heel snel stil→ acuut celoedeem + opzwellen mitochondriën →onderbreking VZ-oxidatie in mitochondriën→ vetdruppeltjes opgestapeld in cytoplasmatische grondsubstantie

• Nog langere onderbreking →verstoring eiwitsynthese

  • Ribosomen komen los van RER en ER zwelt op

  • Onvoldoende aanmaak enzymen →metabole omzettingen vallen stil

  • Geen aanmaak lipoproteïnen →geen mobilisatie vetten →vervetting

Membraanstoornissen →uitlekken enzymen naar extracellulaire ruimte en naar bloedserum ->diagnostisch in klinische biologie (zie pathofysio)

Morfologische cellulaire letsels:

• Point of no return: ten dode opgesteld

  • Alles er boven: ziek maar kan genezen

  • Vanaf pyknosis, lysosomen, …. dood

2.3. Celdood: apoptose vs. necrose

2.3.1. Apoptose

2.3.1.1. Definitie

Apoptose = geprogrammeerde celdood →verkozen wanneer fysiologische vermindering cellen is (zie verder)

• Speelt belangrijke rol in homeostase en eliminatie beschadigde, gevaarlijke of overbodig geworden cellen

• Verkozen bij celvermindering onder pathologische omstandigheden, zoals bij virale infecties of hypoxie

• Genetisch gecontroleerd mechanisme: zeer conservatieve apoptosegenen (“death genes”) (oa. Bid, Bax, Bak)

• Nooit macroscopisch zichtbare massa’s dode cellen zien: indiv cellen

• Geen ontstekingsreactie geïnduceerd omdat alles netjes opgeruimd wordt

2.3.1.2. Mechanismen van het apoptoseproces

• Extrinsieke pathway = “death receptor” geïnitieerde pathway omdat “death receptors” die cytoplasmatisch “death domain” bezitten instaan voor leveren van apoptotische signalen

  • Receptor-ligand interacties: “death receptors” Fas-receptor en TNF receptor initiëren signaal transductie na binding met hun ligand, zijnde Fas ligand en TNF →omzetting pro-caspase 8 tot caspase 8 →activatie caspase 3 →activatie DNAase →DNA klieving

  • Cytotoxische T lymfocyte: kan deze trage pathway gebruiken (FasL tot expressie gebracht door geactiveerde T cellen), maar verkiest snelle intrinsieke pathway via granzymes (zie intrinsieke)

• Intrinsieke pathway = mitochondriale pathway: leidt tot toename mitochondriale permeabiliteit met lekkage pro-apoptotische moleculen naar cytoplasma:

  • Groeifactoren en andere overlevingssignalen stimuleren productie anti-apoptotische moleculen van Bcl familie gelokaliseerd thv mitochondriale membraan

  • Bij deprivatie van overlevingssignalen, stress of DNA-schade komen Bcl proteïnen los van mitochondriale membraan en vervangen door pro-apoptotische eiwitten (zoals Bax, Bak en Bim)→ permeabiliteit mitochondriale membraan neemt toe→ lekkage cytochroom c en andere eiwitten die caspases kunnen activeren →activatie DNAase →DNA klieving

  • Cytotoxische T lymfocyte: granzymes induceren vrijstelling cytochroom c

• Klieven dna waarbij kleine stukjes dna afzonderen met organellen in blebs (apoptotische lichaampjes) ->kleine cellen (apoptotische lichaampjes) om gefagocyteerd te worden

2.3.1.3. Fysiologische betekenis van apoptose

• Apoptose staat centraal in ontwikkelingsprocessen: aantal cellen moet verdwijnen om tot definitieve structuur te komen

  • Bv: embryogenese→ verdwijnen “zwemvliezen” bij zoogdieren, apoptose thymocyten tijdens leren “self” vs. “non- self”

• Apoptose speelt ook rol in normale fysiologische processen

  • Bv: desquamatie epithelia, afsterven thecacellen in ontwikkelende ovariële follikels

2.3.1.4. Pathologische betekenis van apoptose

• Te weinig apoptose →kanker en auto-immuunziekten

• Te veel apoptose →stofwisselingsstoornissen door tekort functionele cellen

• Voorkomen:

  • 1. Atrofie: verdwijnen aantal cellen die zich opofferen (bv hypoxie)

  • 2. DNA-schade: anti-oncogen p53 = eiwit dat essentiële rol speelt in mitosestopzetting; dit eiwit checkt constant fouten in mitose

  • 3. Sommige virussen induceren apoptose:

    • Door schade die ze toebrengen aan cel DNA

    • Doordat ze celcyclus storen

    • Via activatie IFN-induceerbare endonucleasen (zie Immunologie)

    • Apoptose virus-geïnfecteerde cellen kan via cytotoxische T lymfocyten (zie Immunologie)

  • 4. Na expansie subpopulatie lymfocyten tijdens immuun respons wordt die populatie achteraf weer afgebouwd via controle oncogen Bcl-2 (zie werkcolleges)

  • 5. Apoptose neutrofielen speelt rol in beëindigen ontstekingsreacties (zie les 14)

2.3.1.5. Karakteristieken van apoptose

• Geen inductie ontstekingsreactie →verdere weefsel beschadiging voorkomen; immers, necrose van bv granulocyten gaat gepaard met enorme lekkage van lysosomale enzymen

• Apoptose belangrijk wapen tegen tumoren → sommige chemotherapeutica stimuleren apoptose

• Apoptotische cellen hebben op zichzelf immunosuppressief effect: apoptotische cellen gefagocyteerd door macrofagen door binding aan hun thrombospondinereceptor en vitronectine receptor (zie verder)

2.3.1.6. Morfologische karakterisatie van apoptose

In volgorde van verschijnen worden achtereenvolgens waargenomen:

• 1. Verlies intercellulaire juncties

• 2. Cel wordt kleiner en gaat afronden →cytoplasmafragmenten afgestoten die omgeven zijn door stukje plasmamembraan = blebbing

• 3. Cel gaat verschrompelen door verlies natriumionen en water

• 4. Chromatine gaat condenseren los van kernmembraan (≠kernwandhyperchromatose)

• 5. Kern kleiner en donkerder = karyopycnose

• 6. Nucleolus desorganiseert en verdwijnt

• 7. Kern valt in stukken uiteen = karyorrhexis. Elk stukje netjes verpakt in kernenveloppe

• 8. Eiwitten in cytoplasma gaan neerslaan en mantel vormen aan binnenkant plasmamembraan: transglutaminase-activiteit!

• Endonuclease verantwoordelijk voor kernveranderingen, in bijzonder DNA-fragmentatie

Na deze stappen apoptotische cellen herkend door macro’s en gefagocyteerd

• Cellen laten buurcellen los ->krimpen ->Na/K pompen heel hard pompen om al het vocht er uit te krijgen (kost veel energie om apoptose te doen) ->zo klein mogelijk maken van cel om die te verknippen ->kleine apoptotische lichaampjes -> fagocyteren

• Gedurende ganse apoptoseproces blijven mitochondriën intact. Apoptose vereist immers ENERGIE!

• Apoptose is erg onopvallend proces. Opsporen gebeuren via:

  • Aankleuren pycnotische kernen met zilver-methenamine

  • Immunohistochemisch aankleuren transglutaminase

  • TUNEL techniek gecombineerd met immunohistochemisch aankleuren van caspase

Pyroptose

• Vorm geprogrammeerde celdood die wel gepaard gaat met ontsteking

• Geïnfecteerde cellen herkennen pathogeen in zichzelf obv PAMP’s

• Als reactie zal cel pro-inflammatoire cytokines secreteren, opzwellen en lyseren waarna er PAMP’s en DAMP’s vrijkomen →verdere versterking ontsteking

• Lyseren gastheercel gebeurt na activatie caspase-1 door pyroptosoom / inflammasoom

• Doel:

  • Gespecialiseerde immuuncellen aantrekken

  • Gastheercellen die door pathogeen misbruikt worden om te vermenigvuldigen worden uitgeschakeld

2.3.2. Necrose

2.3.2.1. Definitie

• Plaatselijk pathologisch afsterven van cellen bij levende organismen→ gewelddadige celdood

• Necrose = premortale verandering ≠ postmortale autolyse (zie verder)

• Necrotische cellen kunnen macroscopisch zichtbare massa’s vormen

• Cellulaire respiratie en syntheseprocessen houden op

• Anaërobe glycolyse en lactaatvorming gaan nog enige tijd door→ intracellulaire pH daalt en osmotische evenwichten verstoord

• Lysosomale hydrolasen geactiveerd bij lage pH en vrijgesteld →autolyse

• Necrobiose: stadia net voor celdood

  • “Point of no return” →degeneratie irreversibel →necrose

  • Versch celtypes verschillen in hun gevoeligheid voor necrose

Lichaam sterft ->cellen sterven = post mortale sterfte

2.3.2.2. Oorzaken van necrose

1. Ischemisch infarct= totale obstructie van eindarteries (zie circulatie stoornissen) →hypoxidose →ischemische / oncotische necrose

2. Hemorrhagische infarcering (door obstructie veneuze retour) →stuwing = congestie →hypoxidose →necrose

• Veneuze retour geblokkeerd (infarcering: veneus, infarct: arterieel)

• Bv in darm: dunwandige venen afgesnoerd bij torsie, arterie gaat niet afgekneld worden

• Er kan geen bloed meer weg maar er komt nog wel bloed aan

  • Na tijd zo veel druk dat tegendruk = aankomend bloed ->gestuwd bloed krijgen

  • Bloed vastzitten ->zuurstof op ->cyanotisch bloed (donker bloed)

  • Geen bloed meer bij: geen zuurstof meer bij ->afsterven orgaan

• Torsio testis

  • Testikel omdraaien, spontaan (tijdens seks)

  • Damps vrijkomen

3. Druknecrose huid:

• Bij aangebonden dieren, thv beenderige uitsteeksels; doorligwonden

• Door constante druk kleine bloedvaatjes dichtgedrukt→ hypoxidose→ necrose

4. Etsende werking van chemische stoffen:

• Zuren (vb. HCL)→ coagulatienecrose (verklompingen eiwitten)

• Basen (vb. KOH)→ colliquatienecrose (oplossen eiwitten)

  • Lijken oplossen met KOH

5. Thermische en elektrische oorzaken →coagulatienecrose

• bv. recoverylamp, warmtelamp (hoogte!), warmtemat, elektrocauter

• Thermisch: dichtsnoeren van bloedvat

6. Bacterietoxines →toxische necrose (bv toxines Fusobacterium necrophorum)

2.3.2.3. Veranderingen in het cytoplasma

Veranderingen in cytoplasma bij necrose hebben in eerste instantie te maken met membraanbeschadigingen die leiden tot intracellulair oedeem →bleke, waterige cel op HE-kleuring

• 1. Zwelling mitochondriën

• 2. Zwelling en later fragmentatie ER en Golgi-complex

• 3. Cristolyse in mitochondriën

• 4. Lysosomale membranen lossen op

• 5. Ribosomen verdwijnen

• 6. Er ontstaan autofagie vacuolen (cel verteert zichzelf omwille van E-behoefte)

Autolyse (cel lyseert oiv eigen vrijgekomen enzymen) of heterolyse (cel lyseert oiv enzymen die uit naburige cel lekken) →directe vervloeiing cel = colliquatienecrose

Wanneer cel eigen eiwitten vroegtijdig gaan denatureren met onttrekken van water

• Contouren cel blijven bewaard = coagulatienecrose

• Door denatureren en neerslaan eiwitten ontstaat hogere affiniteit voor eosine→ eosinofilie stijgt

2.3.2.4. Veranderingen aan de celkern

• Minder uitgesproken dan bij apoptose

• Veranderingen aan celkern treden bij necrose pas op laatst op, na cytoplasmatische veranderingen

• Bij apoptose treden cytoplasmatische en nucleaire veranderingen nagenoeg simultaan op waarbij mitochondriën intact blijven tot op laatst

• Bij necrose zien we deze kernveranderingen in chronologische orde:

  • 1. Verklomping nucleus

  • 2. Kern opzwellen en afronden

  • 3. Kernwandhyperchromatose

  • 4. Karyopycnose: verschrompeling celkern met verklomping chromatine en verdwijnen nucleolus

  • 5. Karyorrhexis: kernmembraan verdwijnt en brokstukken heterochromatine liggen los in vervallen cytoplasma

  • 6. Karyolyse: kernbrokstukken lossen op in vervallen cytoplasma oiv vrijgekomen lysosomale enzymen of inwerking granulocyten of bacteriën

2.3.2.5. Veranderingen in de extracellulaire componenten

• Afh weefseltype

• In steunbw proteoglycanen afgebroken door lysosomale hydrolasen

• Geordende structuur collageen, basale membraan en elastine gaat verloren

• LM ziet men oedeemen homogeen eosinofiel stroma

2.3.2.6. Vormen en uitzicht van necrose

2.3.2.6.1. Coagulatienecrose

• Intracellulaire eiwitten slaan neer

• Milieu is eerder waterarm

• Slechts beperkte lytische processen

=>letsel eerder droog, brokkelig en vast, mat en bleek van kleur. Het is goed afgebakend en een beetje verzonken

• Vooral in aansluiting met ischemie of hart

• Bij algemene hypoxie (vb. anemisch infarct nier zien vooral papillairspieren en de centrolobulaire levercellen af)

• Bij inwerking sterke zuren en bij bep bacteriële infecties (zie hoger)

2.3.2.6.2. Colliquatienecrose

• Begint met intracellulair oedeem →“oedeemnecrose” die voortvloeit uit hyperhydratatie cellen

• Lytische processen domineren →weefsel zal vervloeien door vrijgekomen lysosomale enzymen (nadat cellen opengebarsten door enorme intracellulaire oedeem)

• Verweken en vervloeien van weefsel =malacie (mayonaisse-achtig worden)

=>haard van colliquatienecrose evolueert tot holte gevuld met vocht en afgebakend door kapsel →cyste

Vb:

• CZS!

• Pancreas!

• Bij inwerking sterke basen

• Bij infectie met sommige bacteriën

• Bij bepaalde deficiënties (bv. thiaminedeficiëntie)

2.3.2.6.3. Verkazing

• Gelijkt macroscopisch heel goed op coagulatienecrose

• Echter, celcontouren verdwijnen →structuurloze necrose

• Oud/chronisch letsels dat smeuïg aanvoelt

• Vb

  • Tuberculeuze granulomen (denaturatie celeiwitten en opstapeling kapsellipiden bacillen)

  • Andere bacteriële infecties (Yersinia en Corynebactrium pseudotuberculosis, Treponema pallidum (syfilis bij de mens))

2.3.2.6.4. Fibrinoïde necrose

• Coagulatienecrose bw met denaturatie bwvezels (gelijkt door eosinofilie op fibrine), lyse fibroblasten en neerslaan plasma-eiwitten (o.a. fibrine)

• Treft vaatwand, die degenereert en necroseert op rheumatoïde wijze (zie verder)

2.3.2.6.5. Vetweefselnecrose = steathonecrose

• Adipocyten depotvet sterven af met enzymatische hydrolyse en peroxidatie vrijgestelde neutrale vetten die niet meer omgeven zijn door plasmamembraan

• Macroscopisch geel-grijze tot krijtachtige haardjes (verzeping)

• Microscopisch vormen vetten amorfe of uitgekristalliseerde massa, omgeven door ontstekingsreactie

3 oorzaken:

• 1. Enzymatisch veroorzaakte steatonecrose: in aansluiting met acute pancreasnecrose →enzymen uit exocriene pancreas komen vrij en tasten vetweefsel rond pancreas en in mesenterium en omentum aan → enzymatische hydrolyse vetten en verzeping met Ca2+

  • Vroege activatie enzymes in pancreas zelf (bv pikant voedsel hond)

• 2. Alimentair-dysmetabool gemedieerde steatonecrose: bij hoog gehalte aan PUFA’s in voeder en relatief tekort aan vit. E en Se→ peroxidatie vetten in cel→ vorming ceroïd (zie les 7) →geelverkleuring vet (yellow fat disease bij varken en soms ook kat)

• 3. Traumatisch en / of circulatorisch gemedieerde vetweefselnecrose: gevolg van ischemie →kan dus op versch plaatsen in lichaam

  • Kenmerkend: adipocyten necroseren, maar er is slechts gedeeltelijke enzymatische hydrolyse van neutrale vetten →slechts gedeeltelijke verzeping, maar wel erge ontstekingsreactie

  • Vb: presternale verkalking bij rund (cossumvet!)

2.3.2.6.6. Gangreen

= Necrose die nog secundaire veranderingen ondergaat

• 1. verdroging: droog gangreen →weefsel mummificeert→ bruine - zwarte kleur krijgt

• 2. verrotting: vochtig gangreen →omzetting hemoglobine naar sulfhemoglobine door rottingsbacteriën geeft weefsels groene kleur

  • gasvorming: gasoedeem →vaak na vochtig gangreen

1. Droog gangreen = droog versterf = mummificatie

• Necrosehaard droogt snel uit →milieu geraakt snel ongeschikt voor rottingsbacteriën →nooit septicemie

• Meestal aan uiteinden extremiteiten (vb hanenkam, oorranden muis, staarttop, vingers, …) bv na bevriezen

• Etiologie: toxisch, mechanisch of thermisch met inductie ischemie

• Macroscopisch aspect: weefsel zwart-bruinverkleurd, houtachtig verhard en verschrompeld

• Gemummificeerde foetus of lithopedion (steenvrucht = mummie die verkalkt is) wordt niet als gangreen beschouwd aangezien gehele mechanisme afsterft (necrose = intravitale celdood!)

2. Vochtig gangreen = vochtig versterf

• Necrosehaard bevat rottingsbacteriën (reeds aanwezig of ingedrongen)→ letsel gaat vervloeien door lytische enzymactiviteit

• In vochtig milieu

• Door aanwezigheid rottingsbacteriën gevaar voor septicemie →prognose slechter dan bij droog versterf

• Zowel bij weefsels aan lichaamsoppervlak als inwendig

• Macroscopisch aspect: vuilbruine - groene kleur, vochtig en rotte geur

• Door resorptie toxische stoffen uit gangreneus weefsel ontstaan steeds algemene ziektesymptomen zoals koorts

• Klinisch belangrijke vorm van vochtig gangreen wordt gezien in afgesnoerd darmsegment (zie hemorrhagische infarcering)

Gasoedeem = vochtig gangreen dat crepiteert

• Bij infectie met Clostridium diverse gassen geproduceerd (H2, CO2, H2S, CH4, NH3) →weefselemfyseem (opstapeling gas in weefsel)

• Dergelijke infectie ontstaat soms in aansluiting met niet-steriele IM injectie thv halsmusculatuur paard

  • Clostridium aanwezig in bodem -> mee ingespoten in spier ->minder zuurstof in spier dan in omgeving er rond ->anaeroob kunnen ontwikkelen ->gassen produceren ->autopsie: zwart, vuil, gas, stinkend

  • Behandeling: hyperbare zuurstoftank

2.3.2.7. Gevolgen en verdere evolutie van necrose

Necrose →reactie van organisme: mobilisatie granulocyten en ware ontstekingsreactie (zie les 13 en 14)

• Doel ontstekingsreactie:

  • Dode weefsel afbakenen tov vitale

  • Resorptie, reparatie en regeneratie starten

  • Indien dit niet mogelijk is volgt demarcatie en sekwestratie waarbij dode weefsel als sekwester afgestoten wordt

• Resultaat ≈ regeneratievermogen weefsel, omvang necrosehaard, aard en inwerkingsduur noxe

• 5 mogelijkheden voor verdere evolutie:

  • 1. Restitutio ad integrum:

    • Bij kleine, oppervlakkige necrosehaarden

    • Bij weefsel met sterke regeneratiecapaciteit

    • Indien geen verdere inwerking noxe

    • Vaatbindweefselstructuur weefsel bewaard gebleven

    • Basaalmembraan epithelia bewaard gebleven

  • 2. Afstoting: door demarcatie oppervlakkig gelegen necrosen

    • Ulceratie of littekenvorming (zie verder)

    • Amputatiefenomeen bij droog gangreen aan extremiteiten

    • =>Snelle wondheling zonder verdere complicaties

    • =>Chronische ulceraties

      

  • 3. Verlittekening: necrotisch materiaal gefagocyteerd (macrofagen) en vervangen door bw = littekenweefsel

    • In littekenweefsel vetcellen ontstaan →pseudohypertrophia lipomatosa (vnl in spierweefsel; zie verder)

    • Door littekenretractie (zie verder) kan postnecrotische atrofie ontstaan

  • 4. Littekencyste:

    • Bij uitgesproken colliquatie necrose →reparatie beperkt tot rand →pseudocyste of littekencyste

    • In organen met sterk ontwikkeld kanalen- of alveolensysteem: ontwikkeling grote cavernen. Necrotisch materiaal via kanalen geëlimineerd

    • Litteken in slokdarm: druknecrose door stikken in stuk appel ->ring necroses ->littekenweefsel opkomen ->vernauwing op die plaats = stenose

      

  • 5. Sekwestratie:

    • Bij uitgesproken coagulatie necrose →resorptie en reparatie beperkt tot rand →sekwestratie

    • Necrotisch materiaal blijft ter plaatse, droogt verder uit en omgeven door bindweefselkapsel

    • In dwarsgestreepte spieren (vb Carréziekte bij varken), longen en melkklier

    • Verder verloop afh steriliteit →steriele sekwesters gaan verschrompelen en verkalken

    • Soms ontstaan sec fistels waarlangs sekwester uitgescheiden

    • Beensekwester: beenstukje dat door trauma losgeslagen en bloedvoorziening heeft verloren

      

2.3.2.8. Gevolgen van necrose voor het gehele individu

Aseptische necrose: toxines die vrijkomen uit celverval kunnen auto-intoxicatie veroorzaken →beschadiging cellen nier, bijnier, lever en hartspier (cfr. reperfusion injury)

Septische necrose: additioneel effect bacteriële toxines of zelfs ontstaan gegeneraliseerde bacteriële infectie met septicemie (cfr. vochtig gangreen)

Necroptose: vorm van necrose die gereguleerd is

• =geprogrammeerde vorm van necrose, het is als het ware een combinatie van apoptose en necrose:

  • Gecontroleerd en via signaalwegen geregeld (zoals apoptose).

  • Eindigt met celzwelling, membraanruptuur en ontsteking (zoals necrose)

• Caspase-onafh

• Anti-virale strategie

• Ook bij ziekte van Crohn, pancreatitis, hartinfarct, reperfusion injury, atherosclerose, …

• Necrosoom/ripoptosoom permeabiliseert plasmamembraan en membranen organellen →DAMP’s komen vrij →immuunrespons versterkt

2.4. De dood van het individu

2.4.1. Het vaststellen van de dood

• Exitus letalis: wanneer hart, AHS en ZS opgehouden hebben te functioneren

• Vredig gebeuren (typisch bij CO-intoxicatie) of na helse doodstrijd = agonie

• Organen sterven niet synchroon af:

  • Cornea, huid en nieren blijven nog 6 uur leven

  • Beenderen en bindweefsel leven nog 12 uur

  • Zaadcellen leven nog 3 dagen

• Humane geneeskunde: dood indien gedurende 20 minuten geen signaal op het EEG

2.4.2. Postmortale veranderingen en het vaststellen van het tijdstip van sterven

1. Rigor mortis = lijkstijfheid: lichaam verstijft in houding waarin het lag

• Autolytische beschadiging sarcoplasmatisch reticulum →Ca2+ influx in cytoplasma (fysiologisch gebeurt dit slechts na neuromusculaire prikkeling) →Ca2+ bindt op troponine dat geassocieerd is met tropomyosine → tropomyosine roteert rondom actinemolecule→ bindingsplaatsen voor myosine op actine komen vrij →opgebruiken nog aanwezige ATP tijdens contractie myofibrillen

• Contractie myofibrillen verloopt als volgt: (1) binding ATP op myosine verbreekt verbinding met actine, (2) hydrolyse ATP stretcht kop myosine, (3) myosinekop kan nu aan actine binden en buigt = contractie, (4) ADP en P vrijgesteld waardoor proces opnieuw kan beginnen

• Na dood ATP geproduceerd via anaërobe glycolyse →melkzuur productie →pH daalt →verdere destabilisatie sarcolemma →Ca2+ vrij

  • Zolang ATP geproduceerd contraheren spieren steeds meer

  • Bij uitputting ATP blijft spier gecontraheerd aangezien nieuw ATP moet binden op myosinekop om verbinding met actine verbreken

• Volgorde verstijven spieren: hartspier en diafragma →halsspieren en kop →andere skeletspieren

• Start 1–6u na dood, max 5-8u na dood

  • Na 48u bij kamertemperatuur stopt rigor mortis door autolyse (door vrijgekomen lysosomale enzymen) actine-myosine complexen

  • Bij koel bewaren duurt rigor langer omdat autolyse vertraagd

  • Bij sterke inspanning / stress voor dood treedt rigor sneller in en houdt ze ook vroeger op door pre-mortale depletie glucosevoorraden in spieren → geen ATP meer gemaakt kan worden ->negatief voor rijping vlees (dus stress tijdens transport naar slachthuis en in wachtruimte verhinderen)

• Na dood gaan ook gladde spieren, zoals maag, contraheren →zandlopermaag (≠soortgelijke zandlopervormige maag die ontstaat bij hiatus hernia waarbij maag uitpuilt in thorax via hiatus oesophagea)

2. Algor mortis = afkoelen

• Bij mensen en kleine huisdieren op kamertemperatuur ~1°C / h

• Herkauwers koelen trager af door warmteproductie ruminale bacteriën (ze warmen initieel zelfs op)

• Bij grote huisdieren veel warmte geproduceerd door rottingsbacteriën→ produceren ook gas tijdens verrotting = postmortaal emfyseem

• Variaties naargelang lichaamstemperatuur voor dood (koorts, hyperthermie, spastische spiercontracties bij tetanus of strychnine vergiftiging, omgevingstemperatuur), isolatie karkas (hoog vetpercentage bij obese dieren, wol bij het schaap), … niet echt praktisch

3. Postmortale hypostase = uitzakken bloed naar laagst gelegen delen door inwerking zwaartekracht

4. Livor mortis = lijkvlekken: zones op huid waar capillairen sterk gevuld zijn met bloed (= vorm hypostase; zie verder)

• Ontstaan binnen half uur na dood en zijn aantal uren verplaatsbaar onder vingerdruk

• Later zal bloedvatennetwerk geautolyseerd worden en ontstaat haemolytische imbibitie weefsels (roodverkleuring weefsels door contact met vrijgekomen haemoglobine)

• Uitgezakte bloed: donker cyanosisch

• Contactpunten met tafel: dichtgeduwde capillairen ->lijkvlekken (wit)

• Bij invriezen: intracellulaire water ijskristallen vormen ->cellen kapot prikken ->cellen leeglopen en hemoglobine ook doorsijpelen (veel roder)

5. Dodenogen = corneatroebeling door oppervlakkig uitdrogen

• Wordt zichtbaar na 6-8u

• Later vermindert ook turgor oogbol (door vochtverlies)

6. Postmortale autolyse = verval weefsels door vrijkomen lichaamseigen lysosomale enzymen

• Gelijkt goed op necrose, er ontstaat uiteraard wel geen ontstekingsreactie (kernwandhyperchromatose→ karyopycnose→ karyorhexis→ karyolysis + cytoplasmatische verklomping, vacuolisatie, basofiele schrompeling of eosinofiel-schuimig worden)

• Darmmucosa, galblaasmucosa en de pancreas à milt en lever

7. Verrotting = putrifactie

• Diverse micro-organismen dringen lichaam binnen via huid, longen of vanuit darm

• Voornamelijk beweeglijke anaëroben

• Gasproductie →verrottingsemfyseem (weefsels hebben schuimig uitzicht)→ soms rectumprolaps door druk inwendige organen

• Rottingsgassen bevatten veel H2S →weefsels kleuren groen-zwart = pseudomelanose (ijzersulfidevorming met ijzer uit lichaam aanwezig in hemoglobine en myoglobine)

2.5. Pathologie waterhuishouding van de cel

2.5.1. Inleiding

Lichaam: 60 à 70% water

• 60% zit intracellulair – 30% zit extracellulair

• 10% bevindt zich intravasaal →bloedvolume = 7% lichaamsgewicht

• (Zie verder cursus fysiologie)

2.5.2. Dehydratatie (cursus Pathofysio)

• Dehydratatie = afname hoeveelheid extracellulair water = exsikkose →weefsels minder elastisch (cfr. huidturgor)

• Hypovolemie = verminderd bloedvolume (zie verder) →afname hoeveelheid intracellulair water volgt

• Voorkomen: meestal bij verlies vocht en/of elektrolyten via maag-darmkanaal of nieren:

  • Hypotone dehydratatie: bij verlies water en Na bij diarree of braken →absoluut Na tekort (bij eenzijdig opnemen water ontstaat relatief Na tekort)

    • Bij gestoorde terugresorptie Na in tubuli nieren

    • Bij aldosterontekort: Na+/K+-pomp thv niertubuli draait niet goed

  • Hypertone dehydratatie: eenzijdig verlies water via nieren bij polyurie of renale diabetes insipidus (ontbreken ADH of ongevoeligheid nieren→ diurese)

• Vaststellen dehydratatie op lijkschouwing:

  • Verkleining organen

  • Droog aspect, vastere consistentie

  • Verminderde elasticiteit →verminderde huidturgor

  • Intense, donkere kleur op doorsnede

  • Opletten bij kadavers die reeds gekoeld werden en/of langere tijd bewaard werden →postmortaal uitgedroogd!

2.5.3. Vormen van degeneratie door stoornissen in de waterhuishouding

2.5.3.1. Pathofysiologie

• Water kan passief door membranen diffunderen oiv osmotische concentratiegradiënten (osmose)

• Elektrolyten door actief transport tegen concentratie gradiënt in gepompt

• Water volgt elektrolyten onder vorm van hydratatie mantel

Stoornissen in waterhuishouding cel:

• Extra-cellulaire oorzaken

  • Watertekort (dehydratatie) →afname intracellulair water

  • Overaanbod aan water (oedeem) →toename intracellulair water

  • Elektrolytentekort (bv hyponatriëmie) →toename intracellulair water

• Intra-cellulaire oorzaken

  • Stoornissen in energieproductie (hypoxidose) →toename intracellulair water

    • bv: stilvallen Na pomp →stijging intracellulaire osmotische druk →niet-gebonden water uit weefsels stroomt cel binnen + retentie intracellulaire water →celoedeem

  • Membraanbeschadigingen →afname intracellulair water (cel loopt leeg)

Celoedeem uit zich macroscopisch als diffuse zwelling parenchymen:

• Organen geheel gezwollen

• Week tot zelfs broos

• Bleek

• Mat, gekookt uitzicht op doorsnede

• Bevatten weinig bloed

Meerdere microscopische degeneratievormen:

• 1. acuut degeneratief celoedeem

• 2. vacuolaire degeneratie

• 3. hydropische degeneratie

• 4. ballonerende degeneratie

2.5.3.2. Acuut degeneratief celoedeem

• Cellen vergroot

• Cytoplasma kleurt zwak

• Kern vergroot en heeft bleek karyoplasma (degeneratieve kernzwelling)

• Duidelijke, vergrote nucleoli

• TEM: lichte uitzetting RER met loslaten ribosomen (= vesiculatie)

• LM: fijne korreling in cytoplasma te wijten aan opgeblazen mitochondriën = korrelige degeneratie (korrelcellen)

• Dikwijls gevolg van toxische of hypoxische inwerking op membraan systemen of op energieproductiesystemen in mitochondriën

• Normaalgezien reversibel

2.5.3.3. Vacuolaire degeneratie

• Verergering van voorgaande, maar nog steeds reversibel

• Oorzaken zijn dezelfde

• Meestal in epitheelcellen lever en nier (hoog metabolisme!)

• In lever dikwijls al enkele cellen afgestorven = single cell necrosis

• Ook in neuronen CZS

• Blaasvormige opzwelling mitochondriën en zakvormige verwijding van ER is extreem

• LM vacuoles in cytoplasma: nog duidelijk afgelijnd door membraan

• DDx met opstapeling glycogeenaggregaten en vetdruppeltjes

2.5.3.4. Hydropische degeneratie

• Ernstige vorm van degeneratief celoedeem

• Zo goed als irreversibele celbeschadiging

• Membraansystemen scheuren en lossen op →vacuoles niet meer afgelijnd door membraan

• Structuren, zoals mitochondriën en ER vloeien samen tot grote, met water gevulde ruimtes = confluentievacuoles

• Kern uiteindelijk naar perifeer gedrongen

2.5.3.5. Ballonerende degeneratie

• Bijzonder extreme vorm hydropische degeneratie

• Bij infecties met bepaalde epitheliotrope virussen (vb. mond-en klauwzeervirus of wind/waterpokken)

• Necrose en lyse aangetaste cellen resulteert in grote met vocht gevulde blazen = vesikels = aften (‘water’pokken)

2.6. Pathologie van de koolhydraatstofwisseling

2.6.1. Inleiding

• Lever speelt centrale rol in koolhydraatmetabolisme

• Glycogeen vertegenwoordigt 4% levervolume

• Glycogeen afbraakenzymen zijn inactief aanwezig in cytoplasma

• Glycogeen, glycosaminoglycanen en glycoproteïnen zijn LM zichtbaar met PAS reactie

• In spiercellen liggen kleine glycogeengranulen verspreid tussen contractiele vezels (cfr rigor mortis)

• Bij glycogeenstapelziekten zijn centrolobulaire cellen ergst getroffen: hypoxie aan einde sinusoïden!

  • Centrolobulaire cellen just genoeg zuurstof, bij minste probleem hypoxie

• Glycogeen lost gedeeltelijk op tijdens processing voor LM →optisch lege ruimten

2.6.2. Diabetes mellitus

2.6.2.1. Omschrijving van de aandoening

Diabetes mellitus ontstaat door:

• Onvoldoende synthese actief insuline (absoluut tekort)

• Verhoogde vorming of aanwezigheid insuline-antagonisten: insulineresistentie (relatief tekort)

Symptomen:

• Hyperglycemie (“mijn suiker staat te hoog”)

• Glucosurie (“mellitus”: urine smaakt zoet; nu teststrips)

• Polyurie – polydipsie: PU / PD (klinisch heel belangrijk symptoom bij tal van endocriene ziekten)

• Toxische keto-acidose (door gluconeogenese)

• Coma diabeticum (door keto-acidose en hyperosmolariteit thv hersenen)

• Katten stress op consultatie: door adrenaline extra suikers in systeem ->vals positieve verhoogde bloedglucose

Mag niet verward worden met voorbijgaande hyperglycemie, bv bij katten onder stress (op consultatie)→ één enkele bloedglucose bepaling is niet diagnostisch→ beter fructosamines bepalen die 3-tal weken circuleren

Functies insuline: zie cursus fysiologie

• Verlaging plasmaspiegels glucose, eiwit en vet

2.6.2.2. Vormen van diabetes mellitus

1. Primaire beschadiging β-cellen eilandjes van Langerhans in pancreas (exocriene pancreas intact) →cel oedeem en degranulatie eilandjescellen leidend tot numerische atrofie →eilandjes zijn zo goed als verdwenen

2. Algemene destructie van de pancreas inclusief de eilandjes

2.6.2.2.1. Primaire beschadiging van de β-cellen

Twee vormen:

• Primaire diabetes mellitus: absoluut insulinetekort

  • Oorzaak van verdwijnen eilandjes is vaak onbekend

  • Bij honden beide geslachten, waarbij multifactorieel probleem is waarbij auto immune destructie β-cellen waarschijnlijk is

  • Bij kat is deze aandoening meestal geassocieerd met amyloïdose (zie verder) van eilandjes omdat insuline en amyline samen gesecreteerd worden (vnl bij vraatzuchtige katten met hoge vraag naar insuline)

    

• Secundaire diabetes mellitus, geassocieerd met hormonen (= niet-insuline afh diabetes mellitus: minst voorkomende vorm) door uitputting β-cellen door overmatige insuline productie om anti-insulinaire hormonen te counteren ontstaat primaire diabetes mellitus):

  • Progesteron-STH diabetes: bij oudere teef na loopsheid of tijdens dracht (idem zwangerschapsdiabetes bij vrouw)

    • Langdurige progesteroninvloed →stijging groeihormoon (STH)→ downregulatie insulinereceptoren →hyperglycemie met verminderde glucosetolerantie (→uitputting insuline in overmatig synthetiserende β-cellen); lost zichzelf op tijdens anoestrus

  • Steroïd diabetes (zeldzaam): langdurige toediening hoge dosissen cortisol of ACTH

    • Hyperplasie of functionele tumoren adenohypofyse of bijnierschors →Ziekte van Cushing

• Tumor functioneert autonoom

• Centraal: beide bijnieren stimuleren ->cortisol productie

• Specifiek bijnier: 1 van beide bijnieren -> neg feedback ->geen acth secretie dus gezonde bijnier gaat in atrofie gaan

Cushing syndroom: stoornissen in eiwit-, vet- en koolhydraatstofwisseling

• Eiwitstofwisseling: katabolisme

  • Atrofie skeletspieren, haarwortelcellen, schildklier en reticulo endotheliale cellen

  • Osteoporose (zie verder) →metastatische verkalkingen want hypercalcemie door loslaten Ca uit osteoporotische skelet

• Vetstofwisseling: herverdeling vet →‘adipositas’ uitzicht + hyperlipemie→ atheroma’s in arteriën →sterfte

• Koolhydraatstofwisseling:

  • Gluconeogenese →hyperglycemie →glycogeenopstapeling in lever: vergroot (hepatomegalie) + grauw-bruine kleur = glucocorticoïde / steroïd hepatopathie: bloedsuiker door insuline-afh activatie glycogeensynthase in lever omgezet tot glycogeen

  • Insulineresistentie (ernstig bij 10%): verminderd glucoseverbruik in extrahepatische weefsels (glucose geraakt cellen niet in) →hyperglycemie →lever (insuline onafh): glucose →glycogeen

  • Glucosurie (insuline (mellitus!), want terugresorptiecapaciteit nier overschreden; osmotische diurese volgt (polyurie)

  • Hyperinsulinemie als reactie op hyperglycemie →uitputting β cellen

Hoe interfereert hypercortisolemie met de werking van insuline? (Prof. J. Leroy)

• Hypercortisolemie leidt tot:

  • Opgereguleerde gluconeogenese in lever →aanhoudende hyperglycemie→ pancreas compenseert met hogere insulinesecreties, maar langzaamaan uitgeput→ insuline “incompetentie” of te lage [insuline] door falende pancreas

  • Cortisone zal ook werking HSL stimuleren→ meer vetafbraak en meer NEFA’s in bloed

    • Negatief effect op vermogen pancreas om insuline maken (lipotoxiciteit)

    • Negatief effect op perifere insulinegevoeligheid

  • Hyperglycemie op zich kan gedaalde insulinegevoeligheid induceren

  • Hoge cortisoneconcentraties kunnen ook rechtstreeks thv weefsel werking insuline teniet doen

2.6.2.2.2. Algemene destructie van de pancreas

Algemene destructie pancreas inclusief eilandjes wordt gezien bij:

• Acute necrose

• Chronische ontsteking (pancreatitis)

• Infiltrerende tumoren

• Auto-immuunprocessen, … (zie inwendige ziekten)

Slechts insulinetekort wanneer grootste deel pancreas kapot is

2.6.2.3. Letsels bij diabetes mellitus

• Algemene neuropathieën en angiopathieën (oa atherosclerose): suiker giftig en tast cellen aan die ermee in contact komen

• Glomerulaire micro-angiopathie verder evoluerend naar diabetische glomerulosclerose / nefropathie →verhoogde permeabiliteit thv glomerulus →polyurie (+ polydipsie)

• Cataract: lenstroebeling oiv gestegen suikergehalte in lens (=versuikert)

• Bij insulinetekort: vermindering glycogeenreserve in hepatocyten en finaal vermageren door aanboren vetreserves om energie te creëren (lipolyse) (echter dikwijls ook polyfagie als reactie)

• Bij insulineresistentie met hyperinsulinemie: verhoging glycogeen- en vetreserve (lipogenese)

• Bij glucosurie: glycogeenopstapeling in tubulusepitheelcellen nier (glucose opgenomen door epitheelcellen tubuli contorti II en intracytoplasmatisch gepolymeriseerd tot glycogeen)

• Centrolobulaire tot diffuse levercelvervetting te wijten aan:

  • Verhoogde lipolyse →overaanbod VZ uit vetdepots →overspoelen lever →enzymen kunnen VZ niet volledig oxideren →overmaat aan ketonen → → diabetische keto-acidose →diabetisch coma

  • Verminderde eiwitsynthese + relatief tekort aan lipotrope substanties om lipoproteïnen te maken→ vetten kunnen niet uit hepatocyten vrijgesteld (zie verder)

• Verhoogde bloedsuikerspiegel →verhoogd suikergehalte in corpus vitrium →omzetting glucose naar sorbitol: lens geen enzymen om sorbitol af te breken →lens ‘versuikert’

• Neuropathie veroorzaakt door alteratie van polyol pathway waarin glucose →sorbitol →fructose in Schwanncellen

  • Symptomen: zwakte in achterhand, moeilijkheden bij springen, plantigrade steun, spieratrofie, verminderde reflexen en houdingsreflexen

2.6.3. Letsels bij ketonemie

• Ketonemie kan bij elke diersoort, maar belangrijkst is rund

• Bij rund, schaap, konijn en cavia ook aan einde dracht

• Ketonemie bij rund kan ontstaan bij lebmaagdilatatie en tijdens lactatiepiek: massa glucose nodig voor vorming lactose →relatief glycogeentekort →glucose via gluconeogenese

• Lipolyse (o.i.v. glucagon) springt bij om te voorzien in energie productie →aanmaak acetyl-CoA!

• Bij hoge vraag glucose: oxaalacetaat preferentieel aangewend voor gluconeogenese →te weinig oxaalacetaat om acetyl-CoA (uit lipolyse) laten condenseren tot citraat (dat naar Krebs cyclus gaat) →omvorming acetyl-CoA tot acetoacetaat

• Acetoacetaat verder omgezet tot acetaat en β hydroxybutyraat via β-oxidatie

• Deze ketonen zijn preferentiële energiebron voor hartspier en niercortex (hersenen kunnen zich hieraan aanpassen)

• Probleem thv lever: lever (itt hart, nier, hersenen) bevat geen thioforase enzyme dat nodig is om massa ketonen kunnen gebruiken als energiebron

  • 1. Toxische leververvetting met accumulatie onbruikbare ketonen (+ toxiciteit ketonen zorgt voor periportale leververvetting)

  • 2. Bij extreem geval ook uitscheiding in urine met fijndruppelige vervetting tubulusepitheelcellen

2.6.4. Myoglobinurie bij het paard

• Myoglobinurie komt vnl voor bij paard en “maandagziekte” genoemd

• Oorzaak: overmatige opstapeling glycogeen in skeletspieren tijdens lange rustperiode (“weekend”) en bij rijkelijke voeding

• Aanleiding: zware belasting spieren (“maandag”) →relatief zuurstofgebrek →anaërobe glycolyse →melkzuuropstapeling →tetanische contractie achterhandspieren →verdere vermindering bloedvoorziening →lyse spiercellen →myoglobine komt vrij en via urine uitgescheiden

2.6.5. Stapelziekten of thesaurismen van koolhydraten (lezen)

2.6.5.1. Inleiding

• Bij genetisch defect of overbelasting van enzymen is omzetting stofwisselingsproducten verstoord

• Elk weefsel heeft typisch enzymenpatroon →uitvalsverschijnselen naargelang functie getroffen weefsel (meest frequent: neuronen en fagocyterende cellen)

2.6.5.2. Glycogenosen

• Glycogenose = glycogeenstapelziekte

• Meerdere genetische enzymdefecten:

  • Glucose-6-fosfatase (lever, nier, dunne darm)

  • α-glucosidase (spieren, lever, CZS, leukocyten)

  • Amylo-1,6-glucosidase (spieren, lever, leukocyten)

2.6.5.3. Mucopolysaccharidosen

• Mucopolysaccharidose = opstapeling mucopolysacchariden

• Oorzaak stapeling = genetische enzymdefecten in opbouw of lysosomale afbraak di- en polysacchariden

• Disacchariden = bouwstenen voor polysacchariden en glycosaminoglycanen (kerataansulfaat, dermataansulfaat en chondroïtinesulfaat)

• Glycosaminoglycanen + eiwitten = proteoglycanen, die dus glycoproteïnen zijn→ glycoproteïnosen = opstapeling glycoproteïnen

2.6.5.4. Gangliosidosen

• Gangliosiden = vetten + disacchariden

• Stoornis in hun afbraak = gangliosidose

• Meerdere vormen bij versch huisdieren

• = lipidosen = stoornis in lysosomale vetafbraak (vide infra)

• Lipidegedeelte blijft immers intralysosomaal opgestapeld

2.6.6. Hypoglycemie door insulinomen

• Meestal functionele mengtumoren: insuline-producerende β-cellen, glucagon-producerende α-cellen, somatostatine-producerende δ-cellen en pancreas polypeptide producerende PP cellen

• Insulineproductie is meest opvallend →insulinoma!

• Vaak erg kleine, onopvallende tumoren →immunohistochemie vereist

• Hypoglycemie: glucose massaal opgestapeld in lever →uitstorting glucagon, cortisol en STH via thalamusreceptoren →aanboren energiereserves

• Symptomen: honger, epilepsie-aanvallen, tonisch-klonische krampen, tachycardie, nervositeit, prikkelbaarheid en tenslotte hypoglycemisch coma

2.7. Pathologie van de vetstofwisseling

2.7.1. Het normale vetmetabolisme

Functie en eigenschappen vetten:

• Energie opslag en thermische isolatie (triglyceriden)

• Membraancomponenten (fosfolipiden en cholesterol)

• Precursoren steroïdhormonen, vit. D, galzuren (cholesterol)

Opname diëtaire vetten (vnl. triglyceriden):

• Incorporatie in micellen oiv galzuren (gerecycleerd via enterohepatische kringloop), fosfolipiden en cholesterol (geproduceerd door RER hepatocyt)

• Pancreaslipase splitst triglyceriden tot vrije VZ en monoglyceriden

• Na opname vrije VZ, monoglyceriden (beide opnieuw veresterd tot TG’s), fosfolipiden en cholesterol in enterocyt worden chylomicronen gevormd door associatie met proteïnen

• Lipiden = hydrofoob en niet in water, lymfe of bloed oplosbaar→ vorming chylomicronen

• Chylomicronen komen via lymfe (= chyl) (specifiek ductus thoracicus) in bloedbaan terecht en bypassen lever

• Lipoproteïnelipase endotheelcellen breekt chylomicronen en erin aanwezige triglyceriden af tot VVZ

• Via bloedbaan kunnen vetten opgeslagen in vetweefsel of verbruikt in lever en hartspier

2.7.2. Stoornissen in de vetresorptie en het vettransport

2.7.2.1. Steatorrhee

= Vet in faeces door

• Functiestoornis enterocyten (bv eencellige parasieten zoals Giardia)

• Tekort aan enterocyten (bv villusatrofie bij rota-/coronavirussen)

• (Relatief) tekort aan galzuren, lipase of co-lipase

=>Tekort aan essentiële VZ en vetoplosbare vitaminen (A, D, E, K)

2.7.2.2. Hyperlip(oproteïn)emie

= Te veel aan vetten in bloed

• Hoeveelheid vetten in bloed afh

  • Hoeveelheid lipiden geresorbeerd uit voedsel

  • Synthese lipoproteïnen in lever

  • Lipolyse triglyceriden uit adipocyten (vetdepots)

• =>Fysiologische schommelingen (verandering dieet, wijziging energiebehoefte uit vet)

• Pathologisch te wijten aan

  • Endocriene stoornissen (bv. Cushing, DM, hyper/hypothyroïdie)

  • Erfelijke mutaties

  • Ouderdom

• Onderscheid

  • Primaire hyperlipemie

  • Secundaire hyperlipemie: hongeren (en Cushing), diabetes mellitus, hypo/hyperthyroïdie, acute pancreasnecrosen pancreatitis

2.7.2.2.1. Primaire hyperlipemie

• Gevolg van endogeen defect in lipoproteïnemetabolisme

• Zeldzaam bij huisdieren

2.7.2.2.2. Secundaire hyperlipemie

Hongeren

• Vrijstelling vrije VZ en glycerol vanuit vet depots naar bloedbaan

• Lever neemt vrije VZ op en bouwt ze om tot triglyceride-eiwitcomplexen (VLDL) die in bloed vrijgesteld→ afsplitsing VVZ die in periferie verbruikt met overblijven LDL (“slechte cholesterol”)

  • HDL(‘goede’ cholesterol) primair in lever gevormd om via circulatie cholesterol uit weefsels ophalen waarna dit cholesterol naar lever gevoerd wordt →uitgescheiden via gal en verlaat lichaam

  • LDL blijft over na afgifte VVZ en bevat veel cholesterol→ afgegeven aan weefsels met risico op atherosclerose→ LDL = ‘slechte’ cholesterol

Diabetes mellitus

• Deficiënte werking endotheliale lipoproteïnelipase door veralgemeende angiopathieën→ triglyceriden slecht uit bloedbaan “geklaard”→ “chylomicron remnants” nemen toe

• Geen verhoogde productie VLDL in lever (want geen eiwitaanmaak)!

• Stijging glucagon bij diabetes stimuleert lipolyse →leververvetting

• Geen energie uit suiker = energie uit vetten halen

Hyperthyroïdie

• Metabolisme verhoogt →lipolyse →veel VVZ uit vetdepots in circulatie (= hyperlipemie)

• Verlaagde plasmacholesterol via verhoogde cellulaire opname en verhoogde afbraak cholesterol en LDL door activatie LDL receptor

• Verhoogde gevoeligheid voor adrenaline en glucagon →toename lipolyse

• Vaak bij kat

  • Mager, constant honger, vacht niet altijd goede verzorging, voelbare krop gezwel (hypertrofie), oudere katten, heser miauwen (drukken op stembanden)

  • Oorzaak niet goed weten, wel tumor

• Schildklier: Ldl receptor op volle bak draaien door hoog metabolisme ->vermageren want vetdepots aanspreken→ leververvetting

Ernstige hypothyroïdie

• Hyperlipemie (hyper cholesterolemie) door verhoogd plasmacholesterol wegens verlaagde opname en afbraak (cholesterol werkt in op vaatwand→ rol in atherosclerose)

• Vaak bij hond

  • Loom en sloom

  • Jongere honden kunnen dit ook krijgen

  • Hypercholesterol, hyperlipemie: niet veel vrije vz

Acute pancreasnecrose en pancreatitis

• Hond, meestal idiopathisch, maar predisponerende factoren zijn obesitas en dieet laag in eiwit en rijk aan vet, en pikante voeding

• Deficiëntie in verteringsenzymen en insuline →te geringe energie-aanvoer →lipolyse om in energiebehoefte te voorzien

• Lekkage verteringsenzymen →necrose abdominale vet

2.7.3. Stoornissen in de vetstofwisseling van de parenchymen

2.7.3.1. Pathogenese van vettige degeneratie

• Lever = centrale orgaan in vetstofwisseling →meest gevoelig aan stoornissen in vetstofwisseling →vaak letsels

• Productie triglyceriden in lever gaat sneller dan complexe en trage vorming VLDL (vorm waaronder vet terug uit hepatocyten komt) of afbraak VZ in mitochondriën voor energieproductie (beta-oxidatie)

• Opslag triglyceriden in hepatocyten normaal gering →weinig vetdruppeltjes in cytoplasma

• Beschadiging metabolisatiepathway →substraat (fosfolipide, vrij VZ of cholesterol) opgestapeld

• Vettige degeneratie (degeneratie met vetopstapeling): overaanbod VZ niet snel genoeg kunnen verwerken = steatose

2.7.3.2. Etiologie van vettige degeneratie

2.7.3.2.1. Stoornissen in de vetstofwisseling zelf

Deze stoornissen omvatten:

• Overaanbod aan circulerende VVZ (bv hyperlipemie bij pony)

• Stoornis in enzymen GER die instaan voor binden vrije VZ aan glycerol met vorming triglyceriden

• Stoornis in eiwitsynthese in assemblage lipoproteïnen of in hun vrijstelling

2.7.3.2.2. Stoornissen in de koolhydraatstofwisseling met secundaire effecten op de vetstofwisseling

Deze stoornissen omvatten:

• Hongeren (hypoglycemie) →lipolyse

• Diabetes mellitus →lipolyse

• Vervetting begint rondom v. centrolobularis en deint uit naar periferie: centraal als eerste relatieve hypoxie

3.7.3.2.3. Energietekort: negatieve energiebalans

• Gedurende periodes NEB (intensieve leg kip, lactatiepiek hoogproductieve melkkoe): enorme mobilisatie VZ die lever overspoelen

• Bij ketose toxische leververvetting periportaal uit (toxisch!)

3.7.3.2.4. Zuurstoftekort

• Cel in hypoxie, die stadium acuut intracellulair oedeem overleefd, ondergaat vettige degeneratie want:

  • Zuurstoftekort: inhibitie enzymen die vetzuuroxidatie katalyseren

  • Leidt tot verhoogde synthese en opstapeling triglyceriden

• Vb1: Chronische congestieve hartinsufficiëntie→ veneuze hypertensie en stase →centrolobulaire hepatocyten ondergaan vettige degeneratie

• Vb2: Acuut myocardinfarct bij mens: cellen in infarct ondergaan necrose en lyse; aan periferie vervetting

3.7.3.2.5. Intoxicaties

• CCL4 (apolair solvent), ketonen en aflatoxines beschadigen ribosomen en blokkeren aldus eiwitsynthese →geen productie apoproteïnen →geen vorming lipoproteïnen

• Chronisch alcoholisme: oa gestoorde exocytose VLDL

2.7.4. Stoornissen in de stofwisseling van de vetdepots

2.7.4.1. Inleiding

• Vetdepots ondergaan toe- of afname hoeveelheid triglyceriden oiv:

  • Energie-aanvoer via voeder

  • Energiebehoefte

• Vetdepots bevinden zich in buikholte (man), subcutis (vrouw), perirenaal en in coronaire groeven

• Volume vetdepots = maatstaf voor voedingstoestand

2.7.4.2. Adipositas

= Obesitas of vetzucht: pathologische algemene toename depotvet

• Dikwijls simultaan levercelvervetting: leversteatose

• Grens fysiologie – pathologie moeilijk trekken wegens diersoort verschillen

Etiologie: endogene factoren of langdurige overmatige voeder opname

• 1. Te energierijke voeding bij te geringe lichaamsactiviteit: leptine geeft normaal signaal voor verzadiging, maar bij sommige indiv minder sterk of zou beloningscentrum minder gevoelig voor verzadigingsgevoel →drang naar meer voedselopname

• 2. Hypothyroïdie (bv bij jodiumtekort): oxidatieve activiteit en energiegebruik dalen

• 3. Cushing bij hond: overproductie glucocorticoïden →herverdeling vetdepots (lipolyse + gluconeogenese)

• 4. Stoornissen in hypothalamo-hypofyse as, na castratie of bij verminderde hormoonproductie bij verouderen: dystrophia adiposogenitalis (zeldzaam bij huisdieren)

2.7.4.3. Lipomatose

= Voor aanmaak vetweefsel op plaatsen waar dit normaal niet aanwezig is

• Typisch bij obesitas

• Gekenmerkt door:

  • Toename subepicardiaal vetdepot

  • Ontstaan strengen vetcellen tussen hartspiervezels die contractie belemmeren = lipomatosis cordis

  • Aanwezigheid vetcellen in dwarsgestreepte spieren, met atrofie spiervezels = interstitiële lipomatose →pseudohypertrofia lipomatosa indien massa vetcellen volumineuzer is dan oorspronkelijke spiervolume

• Bij ouderdomsatrofie bep organen (bv lymfeknopen) wordt deel van weefsel vervangen door vetweefsel

• Fysiologisch wordt rode beenmerg en thymus jonge dieren grotendeels vervangen door vet

2.7.4.4. Cachexie

= Pathologische graad verdwijnen triglyceriden uit vetdepots

• Extreme graad van vermagering = uitmergeling waarbij zelfs vet uit beenmerg opgebruikt

• Gezien bij:

  • Hongeren

  • Verteringsstoornissen

  • Malabsorptie

  • Erge parasitismen

  • Maligne neoplasie (door TNF-productie)

  • Versch ziekten

• Verdwijnen triglyceriden uit vetdepots leidt tot sereuze atrofie vetweefsel: restanten vet in coronaire groeven, perirenaal en thv subcutis, maar ook witte (vette) beenmerg vertonen glazig-gelatineus aspect (vetoxidatie →H2O)

• Extreme cachexie waarbij deze laatste vetdepots ook reeds verdwenen zijn = marasme

2.7.4.5. Steatonecrose

= Vetweefselnecrose; geel-witte, vaste of vervloeide haarden (cellulitis) gezien

• Oorzaken:

  • Lokale circulatiestoornis met hypoxie (cellulitis!)

  • Veranderingen in vetsamenstelling

  • Stoornissen in vetmetabolisme

  • Pancreatitis!

• Gevolgen:

  • Vrijzetting VZ, die deels verzepen met Ca en deels neerslaan als naaldvormige kristallen

  • Necrose induceert heftige ontsteking →bindweefselig organiseert

• Rund: vnl perirenaal, in omentum en mesenterium (ook cossum)

• Hond en kat: vnl rond pancreas

  • Vette honden met diabetes: vaak te wijten aan pancreatitis of lokale obstructie pancreasafvoergangen

  • Traumatische pancreasrupturen →verspreide haarden vetweefselnecrose in buikholte, omentum en mesenterium

Bij necrose vetrijke cellen worden vrijgekomen vetten gefagocyteerd door lipofagen =

• 1) granulocyten

• 2) macrofagen (oa. Kuppfersestercellen)

• 3) vreemd voorwerp reuzecellen

Bij hyperlipoproteïnemie: met vet beladen reticulumcellen (afgeleide van macrofagen) in milt

Rondom malaciehaarden in CZS wordt vet van vervallen myelinescheden opgenomen door microgliacellen of infiltrerende macrofagen

2.7.4.6. Xanthomen

= Gele huidknobbels die ontstaan door opstapeling cholesterolesters in macrofagen dermis

• Bij gegeneraliseerd voorkomen spreekt men van xanthomatose

• Cholesterol slaat neer als:

  • Kogelvormige vetdruppeltjes →schuimcellen (door uitlogen)

  • Naaldvormige kristallen (zijn dubbelbrekend op cryocoupes)

• Typische grote xanthomen in onderhuid vogels

• Soms in huid en longen paard, hond, kat en konijn

  • Kat: post-traumatische “lipid keratopathy”

  • Paard: cholesterolrijke tumorachtige woekeringen van plexus choroideus = plexus cholesteatoma

• Pseudoxanthomatotische veranderingen: wanneer cholesterolrijke cellen gefagocyteerd (bloeduitstortingen, necrosehaarden in maligne tumoren, atheroclerotische plaques)

Cholesterolopstapeling in macrofagen l. propria darm: cellen opgeblazen, schuimig uitzicht = schuimcellen

2.7.5. Vetstapelziekten

• Erfelijke defecten in enzymen die vetten normaal intracellulair (lysosomaal) afbreken →systemische stapelziekte of lipidose

• Meestal autosomaal recessief (kans op ziekte = ¼)

• Meestal aangeboren defecten →reeds symptomen op jonge leeftijd

• Familiale ziekten en bij mens dikwijls voorkomend in gesloten geloofsgemeenschappen (mormonen, joden)

• Opstapeling niet-afbreekbaar substraat in lysosomen

• Meestal defect in enzymen sfingolipidenstofwisseling (myelinescheden!) en cholesterolstofwisseling →gevoeligste cellen zijn:

  • Neuronen

  • Microgliacellen

  • Lokaal infiltrerende macrofagen in CZS

2.8. Pathologie van de eiwitstofwisseling

2.8.1. Eiwittekort

Algemeen eiwittekort komt voor bij:

• Onvoldoende alimentair eiwitaanbod (hongeren, slechte voederkwaliteit)

• Uitmergeling waarbij energie gehaald uit gluconeogenese vanuit eiwit

• Maldigestie (enzymedefecten bij bv pancreatitis, pancreasresectie na tumor →exogene toediening spijsverteringsenzymen vereist)

• Malabsorptie / eiwitverlies langs darm (protein losing enteropathy PLE) (bv. bij villusatrofie bij rota-/coronavirussen of Giardia)

• Proteïnurie (eiwitverlies langs urine bij nierinsufficiëntie – protein losing nephropathy- PLN)

• Stoornissen in eiwitsynthese in lever (bv. hepatitis of levercoccidiose)

Gevolgen:

• Tekort aan essentiële AZ

• Verminderde weerstand tegen infectie (granulocytopenie, lymfocytopenie, Ig tekort)

• Vertraagde regeneratie

• Vertraagde bloedstolling (thrombocytopenie, tekort aan stollingsfactoren)

• Verminderde kliersecreties (vb exocriene pancreasinsufficiëntie)

• Atrofie organen (spieren, lever)

• Hypoproteïnemie (oedeem)

• Stoornissen in hormoon- en enzymsynthese (want bestaan uit AZ)

• Stoornissen in ontgiftingsfuncties (leverenzymen!)

• Stoornissen in uitscheidingsfunctie

2.8.2. Pathoproteïnemieën

2.8.2.1. Pathoproteïnemie = Stoornis in eiwitsamenstelling bloedplasma

2.8.2.2. Dysproteïnemie

= Pathologische verandering in verhoudingen versch fracties plasmaeiwitten

• Chronische ontsteking: relatieve stijging γ-globulinefractie

• Verworven stoornissen in synthese plasmaeiwitten

• Ernstige leveraandoeningen: hypoalbuminemie of hypofibrinogenemie

2.8.2.3. Defectpathoproteïnemie

= Erfelijk ontbreken bep plasma-eiwitfracties:

• Agammaglobulinemie: afwezigheid Ig’s ->deficit in humorale immuniteit

  • Bv: geen colostrum binnen nemen

• Analbuminemie: afwezigheid albumine →invloed op GM transport en osmotische drukverdeling

• Afibrinogenemie: afwezigheid fibrinogeen →neg invloed op bloedstolling en wondheling

• Alipoproteïnemie: afwezigheid lipoproteïnes →invloed op vetmetabolisme

2.8.2.4. Paraproteïnemie

• Bij tumorale woekering plasmacellen (meestal hond):

  • Multiple myeloma

  • Plasmacel leucose

  • Plasmacytoma: monoclonale immunoglobulinopathie want plasmacellen ontstaan uit één clone →doorsijpeling Ig’s in urine→ paraproteïnurie of Bence-Jones eiwitten (= Ig’s) in urine→ opstapeling in niertubuli = eiwitcylinders in lumen niertubuli = paraproteïnemische nefrose

2.8.3. Intracellulaire eiwitstapelingen

• Morfologisch waarneembare intracellulaire eiwitafzettingen = intra cellulair hyalien = vorm van hyaliene degeneratie

• Vb1: Hyaliendruppeltjes in tubulusepitheelcellen door resorptie eiwitten uit glomerulusfiltraat bij:

  • Glomerulaire permeabiliteitsstoornissen

  • Toename filtreerbare eiwit- of polypeptidefracties in bloed waarbij opgestapeld en afgebroken in heterofagolysosomen

• Vb2: Hyaliendruppeltjes in cytoplasma plasmacellen = Russell lichaampjes (= Ig opstapelingen in RER)

  

• Zodanig veel antistoffen geproduceerd (overdrive) ->niet snel genoeg verpakt in golgi apparaat ->gaan zichtbaar aanwezig zijn (pijltjes)

• Vb3: Kogelvormige hyaliendruppeltjes in cytoplasma hepatocyten bij:

  • Chronische inwerking toxines

  • Tekort aan essentiële voedingsstoffen = Mallory lichaampjes (beschadigde intermediaire filamenten die sterk eosinofiel kleuren), bij chronisch alcoholisme, toxische leveraandoeningen en carentieziekten

• Vb4: Vergiftigingen met zware metalen

• Vb5: Hyaliene of Zenkerse degeneratie skeletspiervezels

  • Begint meestal met zuurstoftekort →anaërobe glycolyse-> opstapeling melkzuur ->depolarisatie sarcolemma→ instromen Ca →tetanische contractie

  • Intracellulaire segmentale necrose van sarcomeren: eiwitten in sarcoplasma slaan amorf neer, myofibrillen vervallen, membraansystemen zwellen op→ ontstaan holtes en kloven met fragmentatie necrotisch materiaal = hyalien-schollige degeneratie

  • Aangetaste spiervezels zien er macroscopisch bleker uit, maar kleuren histologisch eosinofieler aan

• Vb6: White muscle disease

  • Diëtische myopathie bij jonge herkauwers te wijten aan vit. E of Se tekort of verhoogde behoefte hieraan door hoge gehaltes aan PUFA’s in voeder →peroxideradicalen beschadigen membranen

  • Vit. E normaal bestanddeel celmembraan dat ter plaatse dubbele bindingen beschermt tegen peroxidatie (vangt vrije radicalen weg)

  • Selenium = cofactor glutathionperoxidase

2.9. Pigmentstofwisselingsstoornissen

2.9.1. Inleiding

Pigmentatie = afzetting van pigmenten in weefsels en cellen

• Exogeen: van buitenaf

• Endogeen: producten eigen stofwisseling

• Pigmentafzetting: fysiologisch of pathologisch (vb. albinisme)

• Veel variatie in normale pigmentatie weefsels

• Genetische verschillen, rasverschillen en raskenmerken

2.9.2. Exogene pigmenten

2.9.2.1. Tatoeages

• In dermis inerte kleurstofpartikels vastgezet op collageenbundels

• Overschot opgenomen door macrofagen en gedraineerd

• Bv: oornummer, identificatie’tag’ op staart rat, zwemvliezen eend, …

2.9.2.2. Pneumokoniosen

Pneumokoniose = stoflong: binnentreden fijn stof in long via luchtwegen tot in alveolen

Zwartverkleuring longparenchym door inademing koolstofpartikels = pulmonale antracose

• Partikels zichtbaar onder pleura als zwarte puntjes

• Macrofagen in alveolen nemen op in fagolysosomen

• Via lymfebanen drainage naar regionale lymfeknopen (zwartverkleuring bronchale en mediastinale lnn.)

• Inerte koolstofpartikels veroorzaken geen ontstekingsreactie

Inademen silicaathoudend stof (longsilicose) doet macrofagen afsterven →haardvormige, productieve ontsteking = granuloom

Inademen asbestvezels veroorzaakt niet enkel pneumokoniose, maar ook mesotheliomen (tumoren pleura)

2.9.2.3. Zware metalen

• Lood: bij chronische vergiftiging (loodhoudende verf en benzine, industrie, jacht) rand van tandvlees zwart verkleurd = loodzoom

  • Idem darmvilli

  • Inwerking H2S (van bacteriën) op circulerende loodzouten→ loodsulfide

  • Bismut- en kwikzouten: analoge letsels

• Ijzer: bij traumatische reticuloperitonitis bij rund (‘het scherp’) rond steekopening in netmaag zwarte verkleuring door ijzersulfideneerslag (via H2S)

  • Vermeden door opschieten kooimagneten in pens die metalen capteren

• Zilver: zilvernitraatspray bij keizersnede

  • Bij langdurig gebruik endotheelcellen en basale membranen huidklieren met zilver beladen waardoor grauwe verkleuring huid ontstaat

• Chroom: grijsverkleuring litteken op uterus door gebruik gechromeerde catgut hechtdraad

2.9.2.4. Pigmenten van alimentaire oorsprong

• Vnl lipochromen uit planten, nl carotenoïden waartoe caroteen en xantofyl behoren, geven pigmentatie van weefsels

• Opstapeling in triglyceriden depotvet →geelverkleuring

  • Gele dooier en depotvet bij maïskip (veel carotenoïden aanwezig in maïs)

  • Idem bij herbivore zoogdieren (carotenosis)

  • Geelrood vederkleed door opstapeling vit. A vogels, bv. roze kleur flamingo’s

2.9.2.5. Farmaca

• Belangrijkste farmaca die pigmentatie weefsels veroorzaken zijn tetracycline-AB

• Bij groeiende dieren worden chelaten opgestapeld in beenderen en dentine

• Geeft geelverkleuring en autofluorescentie

  

2.9.3. Endogene pigmenten

2.9.3.1. Anhaemoglobinogene pigmenten

2.9.3.1.1. Lipofuscine en ceroïd

Ceroïd en lipofuscine = intracellulaire stapelproducten

• Ontstaan door binding van amines op sec aldehyden die gevormd worden door inwerking vrije zuurstofradicalen op vetten →complexe reactieproducten opgestapeld in lysosomen = lipidose

• Lichtgele-beige kleur op HE-coupes

• Kleuren aan met lipofiele kleurstoffen bv Oil-red-O

• Lipofuscine = typisch ouderdomspigment opgestapeld in postmitotische cellen = ± fysiologisch; echter ook bij atrofie

• Ceroïd opstapeling is pathologisch (er is een onderliggende ziekte)

Lipofuscine

• = Fijndruppelig, lipochroom, geel-bruin tot roestig intracellulair pigment

• Overbodige, versleten of beschadigde celcomponenten (vnl membranen) worden in autofagosomen deels afgebroken en opgestapeld als residuele lichaampjes = mengeling VZ en glycoproteïnes

• Neemt toe met verouderen (vnl hartspiercellen en neuronen)

• Aanwezig in lever- en niercellen na reversibele celbeschadiging (organellen!)

• Veel bij cachexie en seniele atrofie →bruine atrofie of atrophia fusca (= wear and tear pigment)

Ceroïd

• = Geel-bruin intracellulair pigment

• Ontstaat pathologisch door oxidatie PUFA’s en binding eiwitten en glycoproteïnen →onafbreekbare lipidecomplexen

  • 1. bij ontstekingsprocessen en necrose→ vervallen vetten gefagocyteerd door macrofagen (heterofagosomen)

  • 2. bij opname zeer grote hoeveelheden PUFA’s (vis!) en relatief tekort aan vit E en Se

    • ‘yellow fat disease’: opstapeling ceroïd tegen plasmamembraan en in gehele cytoplasma van adipocyten en fibroblasten→ necrose →ceroïd vrij →vreemd voorwerp reactie →fagocytose macrofagen

    • ‘brown dog gut’ of ‘brown bowel disease’ of leiomyometaplasie: gladde spiercellen darmwand kleuren bruin, ook bij chronische enteritis en pancreatitis

    • fuscinenefrose bij rund: bruin niermerg (zeer zeldzaam)

  • 3. erfelijke vormen van ceroïdopstapeling: ceroïd-lipofuscinose

    • stapeling in neuronen: blindheid, myocloniën, epileptiforme aanvallen, ataxie, slechtere houdingsreflexen

2.9.3.1.2. Melanine

=Zwart-bruin pigment, gevormd uit tyrosine (via tyrosinase) in melanocyten

• Melanofagen in dermis fagocyteren gelekte melanine (= pathologisch)

• Normale pigmentatie: huid, haar, veren, mondmucosa, iris, choroidea, retina, neuronen en neurogliacellen van substantia nigra

1. Te veel melanine

• Haardvormige hyperpigmentatie van huid = ophoping melanocyten in huid (melanoderma indien grote haarden)

  • Congenitaal: moedervlek = naevus pigmentosus (foetaal migratiefoutje)

  • Verworven: chronische mechanische irritatie (vb krabben bij allergie), hyperadrenocorticisme (Cushing) bij hond, UV-straling →proliferatie melanocyten (melanoderma)

• Acanthosis nigricans = donker gekleurde hyperplasie van stekelcellenlaag (str. spinosum- acanthocyten)

  

  • Oorzaak meestal onbekend - lokalisatie aan binnenzijde oksel en lies

  • Lokale verdikking (lichenificatie: vergroving huidreliëf met kloofjes) en hyperpigmentatie van stratum spinosum

• Melanosis: elke aanwezigheid van pigment op plaats waar er normaal geen is

  

  • Melanosis maculosa: zeldzame aandoening bij kalf, lam en big waarbij scherp afgegrensde, vaak polygonale zwartgekleurde gebieden voorkomen in longen, lever en pia mater

2. Te weinig melanine

• Depigmentatie: ontkleuring huid en haren

  • Fysiologisch bij sneeuwhaas en schimmelpaard

  • Bij verouderen wordt men grijs (onvoldoende melaninesynthese = seniele achromotrichie) + ontstaan luchtkamers in haren

• Vitiligo: verworven, vlekvormige depigmentatie huid, te wijten aan destructie melanocyten (auto-immuun, toxiciteit melanineprecursoren), die kan uitbreiden

  

  • Primaire, idiopatische vorm is zeldzaam bij rund, paard en hond (Groenendaler, Tervuurse herder)

• Leukopathie of leukoderma: sec vlekvormige depigmentaties huid, oorzaak typisch plaatselijke drukbeschadiging met stoornis melanocyten (vb druk op schoft door zadel)

• Leukotrichie: enkel depigmentatie haren, bij heling wondjes ontstaan soms witte haren

• Kopertekort: koper is cofactor van tyrosinase →tekort: geen vorming melanine

• Chediak-Higashi syndroom = autosomaal recessief membraandefect dat transport (Golgi!) van melanosomen verhindert →reuzemelanosomen geven dilutie-effect tot zelfs albinisme

• Albinisme: erfelijk defect in tyrosinase enzymsysteem

  • Oogklachten (oculair albinisme), wanneer + pigmentatieproblematiek = oculocutaan albinisme

  • Verminderde gezichtsscherpte, onderontwikkelde gele vlek, nystagmus, strabismus, fotofobie

• Leucisme: Strabismus divergens, vermindering van alle types huidpigment, dus niet enkel melanine, nooit rode ogen en nooit fotofobie, hoeft niet veralgemeend te zijn, vaak verward met albinisme

2.9.3.2. Haemoglobinogene pigmenten

2.9.3.2.1. Inleiding

Haemoglobinogene pigmenten = pigmenten afkomstig van haemoglobine

Porphine + Fe2+ →haem-kern

Haem-kern + eiwit →haemoglobine en myoglobine

2.9.3.2.2. Haemoglobine

Haemoglobinogene pigmenten ontstaan wanneer haemoglobine vrijkomt uit RBC bij beschadiging of opruiming versleten RBC’s →fagocytose door macrofagen in lever en milt →intracellulaire haemoglobine-afbraak

Erge beschadiging RBC’s →RBC’s vervallen in bloedbaan →haemoglobine komt vrij = haemolyse →haemoglobine in bloed = haemoglobinaemie; indien ernstig ook in urine = haemoglobinurie

• Indien erythropoëse stijgt, en hematocriet blijft constant: hyperhaemolyse

• Indien onvoldoende erythropoëse →haemolytische anemie

Regeneratieve anemie: indien er activatie is van beenmerg om anemie oplossen (reticulocyten <--> niet-regeneratieve anemie)

Haemoglobinurie ≠ haematurie: bloed in urine bv. bij haemorrhagische cystitis

Haemagglutinatie: RBC’s vormen intravasculaire aggregaten bij sommige septicemieën (oa. leptospirose) en auto-immuunziekten →acuut levensbedreigend

Na dood: haemoglobine komt snel vrij uit RBC’s→ sijpelt in omgevende weefsels = postmortale bloedimbibitie

Door vermenigvuldiging bacteriën na dood wordt H2S gevormd →sulfhaemoglobine → postmortale pseudomelanose

2.9.3.2.3. Myoglobine

Spiercelbeschadiging (vnl uitgebreide spierkneuzingen) = rhabdomyolyse: myoglobine vrij in interstitium en bloedbaan = myoglobinaemie

Ook uitscheiding via nieren →donkerrode tot zwarte urine = myoglobinurie

Maandagziekte (vide supra): erge myoglobinurie

Trager verlopende spierbeschadiging (vb white muscle disease): geen myoglobinurie

2.9.3.2.4. Galpigment: bilirubine (icterus – geelzucht)

Aanmaak galpigmenten: 2/3 in Kuppferse stercellen lever + hepato’s en 1/3 in macrofagen milt en beenmerg

Ontstaat door afbraak haemgroep versleten RBC’s tot biliverdine en verder tot bilirubine →afgifte aan bloedbaan met binding aan albumine (indirecte of prehepatische bilirubine)

Na afsplitsen albumine: opname in hepatocyt →conjugatie met glucuronzuur in GER →oplosbaarheid stijgt (directe of posthepatische bilirubine): renale excretie !

Hyperbilirubinaemie →diapedese bilirubine uit bloedvaten en geelverkleuring weefsels = icterus of geelzucht

• Meest gevoelig: elastine grote arteriën en longen

• Daarna: dens collageen bw (sclera en subcutis) en kb

• Dan ook: vetweefsel en niermerg

Bij bilirubinurie: tubulusepitheelcellen nieren nemen pigment op →single cell necrosis + galcilinders in tubuli = cholemische nefrose

1. Prehepatische of haemolytische icterus

• haemolyse ->haemoglobinaemie →haemoglobinurie

• Massa prehepatische of ongeconjugeerde bilirubine (gevormd door macrofagen) kan niet snel genoeg opgenomen en geconjugeerd door hepatocyten →onvoldoende nierexcretie →hyperbilirubinaemie

• Lever maakt wel volop geconjugeerd bilirubine (want groot aanbod haemoglobine): toch niet altijd bilirubinurie

• Toegenomen uitscheiding geconjugeerd bilirubine in darm

• Slechts geringe leverdegeneratie (doordat hepato’s in overdrive gaan)

  

  • Icterus neonatorum: door verhoogde afbraak haemoglobine na geboorte en onvoldoende uitrijping glucuronyl transferase dat bilirubine conjugeert

2. Hepatocellulaire icterus

• Meest voorkomend

• Ernstige beschadiging groot deel hepatocyten →geen glucuronidatie

• Bij overleven acute fase leverdestructie: na 1w geelzucht

• Verstoring leverstructuur door leverschade →galstase →overflow ongeconjugeerd bilirubine via ruimte van Disse en lymfevaten naar bloedbaan →hyperbilirubinaemie

• Verminderde uitscheiding in gal →gal meer waterig en faeces bleker

• Geen haemoglobinurie (want geen haemolyse), noch bilirubinurie want geen conjugatie

3. Posthepatische of obstructie icterus

• Obstructie galafvoerwegen →galstase →galgangen zetten uit en permeabel→ geconjugeerd bilirubine komt in ruimte van Disse terecht en in bloed→ hyperbilirubinaemie en bilirubinurie

• Indien obstructie thv ductus choledocus: galblaas ook uitgezet

• Faeces bleek en vetrijk = steatorrhee; galzouten bereiken door obstructie darm immers niet

• Slechts beperkte degeneratie hepatocyten →glucuronidatie ok

2.9.3.2.5. Porphyrine

• Zeldzaam erfelijk defect uroporphyrinogeen III synthase bij rund, varken, kat en aap

• Vorming uroporphyrinogeen III als voorloper haemoglobine verhinderd, zodat uroporphirinogeen I gevormd wordt dat als uroporphirine in urine en coproporphirine in mest uitgescheiden wordt

• Opstapeling in botweefsel en tanden →geelverkleuring en autofluorescentie •

• Simultaan hyperhaemolyse en bij rund ook fotosensibilisatie

2.9.3.2.6. Haemosiderine

• Intracellulaire ijzerreserve (macrofagen lever, milt,beenmerg) normaal gebonden aan eiwit apoferritine als ferritine (want puur Fe toxisch)→ gemakkelijk mobiliseerbaar

• Onoplosbare intracellulaire vorm ijzer = siderine in siderosomen macrofagen

• Stapelvorm ijzer afkomstig overmatige afbraak haemoglobine uit RBC’s = haemo siderine (in macrofagen lever, milt en beenmerg = siderocyten– siderofagen)

  • Haemosiderose = wanneer op versch plaatsen/weefselparenchymen voorkomt door overmatige afbraak haemoglobine (o.a. hemolyse)→ opstapeling in macrofagen, maar ook in hepatocyten wanneer macro’s in lever overladen geraken

• ≠ Haemochromatose = overmatige opstapeling ijzer in lever (initieel in macrofagen, later ook in hepatocyten) bij overdreven aanvoer ijzer in combinatie met ontbreken rem op resorptie: fruitetende vogels in gevangenschap met dieet te rijk aan ijzer

• Haemoglobinurie: ook haemosiderine in tubulusepitheel