L3 Migratie van leukocyten en de ontstekingsreactie (eerste versie)

aanvullen

waarom moet de migratie van leukocyten geregeld worden?

WBC moeten vanuit bloedbaan tsn/door endotheel kruipen om te migreren naar weefsels → endotheel mag geen bloed lekken!

welke 4 klassen adhesiemoleculen reguleren migratie van leukocyten? (CAM = Cell Adhesion Molecules)

1. mucine-like CAMs

2. integrines

3. Ig-superfamily CAMs

4. selectines

welke CAMs interageren met elkaar?

1. mucine-achtige CAMs+ selectines

2. integrines + Ig-superfamily CAMs

welke CAMs zitten er op het endotheel (met betrekking tot leukocyt migratie)?

1. selectines

2. Ig-superfamily CAMs

welke CAMs zitten er op leukocyten (met betrekking tot leukocyt migratie)?

1. mucine-achtige CAMs

2. integrines

wat betekent CAM

Cell Adhesion Molecule

wat betekent GlyCAM

glycan-bearing CAM

wat betekent PSGL

P-selection glycoprotein ligand

wat betekent MadCAM

mucosal addressin CAM

wat betekent ICAM

intercellular CAM

wat betekent VCAM

vascular CAM

wat betekent LFA

leukocyte function-associated antigen

wat betekent VLA

very late activation antigen

wat betekent LPAM

lymphocyte Peyer’s patch adhesion molecule

wat doen mucine-achtige CAMs?

1. zitten op bloedvaten

2. leukocyten ‘rollen’ over bloedvaten, blijven even plakken aan mucine-achtige CAMs (omkeerbare zwakke interactie)

   1. geen ontsteking: verder mee met bloed

   2. wel ontsteking: cascade waardoor steviger blijft plakken

wat is de volgorde van de stappen in de migratie van leukocyten (kort)?

1. rollen

2. activatie chemokine receptor

3. activatie integrine (adhesie)

4. migratie

wat zorgt er voor dat een leukocyt even blijft ‘plakken’ bij het rollen over endotheel?

1. interactie tussen mucine-achtige CAMs + selectine

leg uit: pathway bij migratie leukocyten

aanv

aanb

aanv

aanv

door wat wordt de selectieve migratie van leukocyten bepaald?

door expressie van specifieke adhesiemoleculen: andere combinaties tsn adhesiemoleculen van endotheel en leukocyten

selectieve migratie van leukocyten wordt bepaald door expressie van specifieke adhesiemoleculen, geef voorbeelden

1. LPAM-1 + MAdCAM1 → mucosa

2. CLA + E-selectin → huid

hoe gebeurt de benaming van chemokines (basis)

1. chemokine: typisch 70-80 AZ, waarbij 4 cysteïnes

2. als eerste cysteïnes naast elkaar zitten: CCLY → bv CCL4

3. als er een AZ tussen eerste cysteïnes zit: CXCLY → bv CXCL8

wat is het verschil tussen chemokinen en cytokinen?

1. cytokinen: eiwitten die fungeren als boodschappers van immuunsysteem

2. chemokinen: soort cytokinen → zorgen voor chemotaxis: stimuleren migratie van cellen naar weefsels door infectie en ontsteking

hoe ziet een chemokinereceptor er uit?

1. GPCR

2. 7 transmembranaire domeinen

hoe gebeurt de signaaltransductie door chemokinereceptoren?

1. chemokine bindt aan chemokinereceptor → activatie receptor:

2. G-proteïne met GTP-bindende subeenheden (alfa, bèta, gamma) geven signaal:

   1. activatie Ras/MAP kinase cascade

   2. activatie fosfolipase C-bèta

   3. activatie Rho

3. JAK activeert proteine kinase C → activeert Akt

→ effecten: celmigratie, genexpressie, survival

welke effecten zijn er als een chemokine bindt aan zijn chemokinereceptor?

1. celmigratie → alle chemokinen

2. stijging intracellulaire Ca2+ conc → bijna alle chemokinen

3. angiogenese (=aanmaak nieuwe capillairen) → CXCR2 liganden

4. anti-angiogenese (=stopt angiogenese) → CXCR3 liganden

5. anti-apoptitische signalen → CCL1

welke chemokinen zorgen voor celmigratie bij binding aan hun receptor?

alle chemokinen

welke chemokinen zorgen voor stijging van intracellulaire Ca2+ concentratie bij binding aan hun receptor?

bijna alle chemokinen

welke chemokinen zorgen voor angiogenese bij binding aan hun receptor?

angiogenese = aanmaak nieuwe capillairen

CXCR2 liganden

welke chemokinen zorgen voor anti-angiogenese bij binding aan hun receptor?

anti-angiogenese = stoppen angiogenese (stoppen aanmaken nieuwe capillairen)

CXCR3 liganden

welke chemokinen zorgen voor anti-apoptotische signalen bij binding aan hun receptor?

anti-apoptotische signalen = signalen die geprogrammeerde celdood remmen

CCL1

welke soorten leukocyten zijn er?

1. neutrofiel

2. basofiel

3. eosinofiel

4. monocyten

5. T lymfocyten

heeft elke soort leukocyt maar 1 soort chemokinereceptor?

nee, de meeste leukocyten coderen voor meerdere chemokinereceptoren

welke chemokinereceptoren bezit een neutrofiel?

1. CXCR1

2. CXCR2

3. CXCR4

welke chemokinereceptoren bezit een basofiel?

1. CCR1

2. CCR2

3. CCR3

welke chemokinereceptoren bezit een eosinofiel?

1. CCR1

2. CCR2

welke chemokinereceptoren bezit een monocyt?

1. CCR1

2. CCR2

3. CCR4

4. CXCR4

welke chemokinereceptoren bezit een rustende T lymfocyt?

1. CXCR4

welke chemokinereceptoren bezit een actieve T lymfocyt?

1. CCR1

2. CCR2

3. CCR3

4. CCR4

5. CXCR3

6. CXCR4

chemokineproductie oiv cytokinen aanv

chemokineproductie oiv cytokinen aanv

chemokineproductie oiv cytokinen aanv

chemokineproductie oiv cytokinen aanv

chemokineproductie oiv cytokinen aanv

welke natuurlijke regulatiemechanismen van chemokine activiteit zijn er?

1. aanv

wat betekent ACKR

atypical chemokine receptor

wat betekent GAG

glycosaminoglycaan

geef voorbeelden van GAG

= glycosaminoglycaan

1. heparaansulfaat

2. chrondroitine sulfaat

3. heparine

4. dermatan-sulfaat

5. hyaluronzuur

wat betekent PTM

posttranslational modification (posttranslationele modificatie)

geef voorbeelden van PTM

= posttranslation modification

1. glycosylation

2. truncation

3. citrullination of Arg

4. nitration of Tyr

wat betekent GPCR

G proteine gekoppelde receptor

leg het experiment uit dat migratie van monocyten aantoont/actine polymerisatie toont

1. petrischaal met vloeibaar medium met monocyten

2. pipet met chemokine (MCP-1/CCL2) in vloeistof plaatsen

3. → cel verandert van vorm, migreert richting pipete

4. —> toont aan dat monocyten migreren naar MCP-1/CCL2

voor wat staat MCP-1

monocyt chemotactisch proteïne-1, w ook wel CCL2 genoemd

soort chemokine → zorgt voor migratie van leukocyten

leg uit welk experiment hier wordt getoond

in beeld gebracht dmv in vivo microscopie (bloedvat muis)

1. neutrofiele granulocyten (rood)

2. endotheelcellen (blauw)

3. CXCL8/interleukine-8 aangebracht buiten bloedbaan

4. → neutrofiele granulocyten blijven plakken op bloedvatwand

wat gebeurt er bij dit experiment, in aanwezigheid van een peptide dat in competitie treedt met de stof die initieel buiten de bloedbaan werd aangebracht?

1. initieel buiten bloedbaan CXCL8/interleukine-8 aangebracht (zorgt voor plakken neutrofiele granulocyten aan endotheel)

2. nu in aanwezigheid van CXCL9(74-103):

   1. gaat in competitie met CXCL8 voor binding aan GAGs (dus endotheel)

   2. → zien dat cellen wel rollen, maar niet meer blijven plakken (<-> enkel CXCL8)

→ naast chemokine aan receptorbinding, ook binding chemokine aan GAGs van endotheel belangrijk voor blijven plakken!

hiv aanv

hiv aanv

hiv aanv

hiv aanv

lokale acute ontsteking aanv

yst acuut fase respons aanv