SINDROME NEFRÍTICO/GLOMERULOPATIAS

Qué es el sindorme nefrítico?

Es el daño al endotelio y a la membrana basal glomerular por inflamación

Qué caracteriza al síndrome nefrítico

• Hematuria (eritrocitos dismórficos, cilindros hemáticos)

• Proteinuria <3.5 g/día

• Azotemia: elevación de creatinina

  • BUN > 18 mg

  • Cr > 1.2 mg/dL

• Hipertensión (por retención de agua y sodio)

• Edema

• Distención venosa yugular

Mecanismo de lesión del síndrome nefrítico: formación de inmunocomplejos y activación del complemento en el espacio subendotelial o en el mesangio. Patología que lo causa?

• Glomerulonefritis postestreptocócica

• Nefropatía por IgA

• nefritits lúpica

Mecanismo de lesión del síndrome nefrítico: anticuerpos circulantes contra la MBG. Patología que lo causa?

• Enfermedad por anticuerpos anti MBG

• Síndrome de goodpasture (síndrome pulmonar renal de hemoptisis y hematuria, mutación de colágeno IV)

Mecanismo de lesión del síndrome nefrítico: anticuerpos circulantes dirigidos contra antígenos citoplasmáticos de neutrófilos (ANCAs). Patologia que lo causa?

Poliangeitis sistémicas

Cuáles son las tres clasificaciones de la glomerulonefritis rapidamente progresiva

Tipo 1: Enfermedad mediafa por anticuerpos anti-MBG (good pasture syndrome)

Tipo 2: Enfermedad mediada por depósitos de inmunocomplejos

Tipo 3: Glomerulonefritis con semilunas pauciinmunitaria, NO ANTI-GBM, NO DEPÓSITOS DE COMPLEJOS INMUNES, PERO ANTICUERPOS CITOPLÁSMICOS ANTINEUTRÓFILOS (ANCA) EN SANGRE

• c-ANCA: granulomatosis de wegener

• p-ANCA: poliangitis microscópica, sindrome de churg-strauss

De que otra manera es conocida la enfermedad Anti-MBG?

Good Pasture syndrome

Qué causa el good pasture syndrome?

Anticuerpos IgG dirigidos contra la membrana basal glomerular (especificamente al colágeno tipo IV)

Manifestaciones clínicas de enfermedad anti-GBM (good pasture syndrome)

• Hemoptisis (por afectación pulmonar)

• Descenso repentino de hemoglonina

• Fiebre

• Disnea

• Hematuria

• Oliguria (casi siempre mal pronóstico)

Cómo se presenta el good pasture syndrome?

• Causa necrosis glomerular y semilunas → una glomerulonefritis rapidamente progresiva

• También ataca pulmón casuando hemoptisis y hemorragia alveolar

Dx de good pasture syndrome

• Hematuria severa, cilindros hemáticos

• Serología: anti-MBG positivos en suero

  • Usar dominio a3 NC1 de la colágena IV como objetivo o sitio de acción

• Inmunofluorescencia lineal de IgG y C3

• Creatinina elevada, TFG reducida

Tx de good pasture syndrome

• Plasmaféresis para remover anticuerpos

• Corticosteroides (prednisona oral) + ciclofosfamida para suprimir producción de anticuerpos

• Dosis bajas de inmunosupresores hasta que la concentración de anticuerpos sea negativa (rituximab, azatioprina, micofenolato de mofetilo)

• Para transplante renal se debe esperar 6 meses hasta que no haya anticuerpos en suero

Qué se aprecia en la imágen y a que patologia está asociada?

Necrosis focal y segmentaria y formación de semilunas en el espacio de Bowman.

• Enfermedad anti-GBM Good pasture syndrome

Qué se puede ver en la inmunofluorescencia? que patrón sigue? a que enfermedad está asociada?

• Se ven: anticuerpos anti-GBM y complemento (IgG, a veces IgA)

• Patrón: lineal

• Enfermedad anti-GBM (Enfermedad de good pasture)

Qué son los ANCAs?

ANCA = Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies
→ anticuerpos dirigidos contra proteínas dentro de los neutrófilos.

Los ANCA activan los neutrófilos de forma exagerada → los neutrófilos atacan las paredes de los vasos sanguíneos → se produce vasculitis necrotizante (inflamación severa + daño + muerte de tejido)

Los ANCA son anticuerpos dirigidos contra enzimas de los neutrófilos:

• PR3 (Proteinasa 3) → produce un patrón c-ANCA

• MPO (Mieloperoxidasa) → produce un patrón p-ANCA

Estos anticuerpos no deberían existir, pero el sistema inmune los fabrica por error.

Vasculitis mediada por ANCA

La vasculitis mediada por ANCA es un grupo de enfermedades en las que el sistema inmune ataca vasos sanguíneos pequeños (capilares, vénulas y arteriolas) porque produce anticuerpos anormales llamados ANCA.

Enfermedades vasculitis mediadas por ANCA

1. Granulomatosis con Poliangeítis (GPA / Wegener)

   • Usualmente ANCA tipo PR3/c-ANCA

   • Forma granulomas (senos, pulmones)

2. Poliangeítis Microscópica (PAM)

   • Usualmente ANCA tipo MPO/p-ANCA

   • Daño renal y pulmonar severo, sin granulomas

3. Granulomatosis Eosinofílica con Poliangeítis (GEPA / Churg-Strauss)

   • ANCA tipo MPO/p-ANCA en 30–40%

   • Eosinofilia + asma + vasculitis

Qué causa la Granulomatosis con Poliangeitis (de Wegener)?

• ANCAs anti PR3 activan neutrófilos causando necrosis fibrinoide de vasos pequeños.

• Pacientes expuestos a polvo de silicio

• Deficiencia de antitripsisna a1

Como se forman los granulomas en la granulomatosis con poliangeitis de Wegener?

1. Activación inmune también recluta macrófagos y linfocitos T

2. Estos forman masas inflamatorias destructivas

3. Se localizan especialmente en vías respiratorias superiores y pulmones

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Manifestaciones clínicas de la granulomatosis con poliangeitis de Wegener?

• Fiebre

• Rinorrea purulenta

• Úlceras nasales

• Dolor sinusal

• Hemoptisis

• Púrpura cutánea

• Sinusitis inflamatoria con granulomas mucosos o lesiones ulcerativas de nariz, paladar o faringe

Dx de la granulomatosis con poliangitis de wegener?

• Rx de torax:

  • nódulos e infiltrado pesistentes, a veces cavidades

• Biopsia de tejido afectado:

  • Inflamación de vasos pequeños (vasculitis), granulomas caseosos

• Biopsia renal:

  • Glomerulonefritis segmentaria necrotizante sin depósitos inmunitarios .

La granulomatosis con poliangitis (de Wegener), tiene granulomas con patrones _____ de necrosis central  caseosa y estos granulos mas están rodeados por una zona de _______ con células gigantes e infiltrado leucocitario

Geográficos (contornos irregulares de la necrosis); Fibroblastos porliferativos

Qué causa la poliangeitis microscópica (PAM)?

Daño directo por neutrófilos activados por ANCA-MPO

que afecta la poliangeitis microscópica?

• Riñones

• Pulmones (hemorragia alveolar)

• Piel (púrpura palpable)

Cuál es el otro nombre conocido para la granulomatosis eosinofílica con poliangeitis?

Churg-Strauss

Anticuerpo predominante en la granulomatosis eosinofílica con poliangeitis o Churg-Strauss

ANCA-p (MPO)

Manifestaciones clínicas de la granulomatosis eosinófilica con Poliangeítis (Síndrome de Churg-Strauss)

• Eosinofilia periférica (en sangre >500/L)

• Púrpura cutánea

• Mononeuritis (entumecimiento, dolor, homigueo)

• Rinitis alérgica

• Derrames pleurales exudativos con eosinofilia

Dx de granulomatosis eosinófilica con poliangeitis (Síndrome de Churg-Strauss)

• Hipergammaglobulinemia

• Alta concentración de IgE en suero

• Presencia de factor reumatoide

La granulomatosis eosinófilica con poliangeitis (Churg-Strauss) está conformada por vasculitis de _________ y _________, pero no hay eosinófilos ni _______

Vasos pequeños; Glomerulonefritis necrosante focal; granulomas

Tx para todas las glomerulonefritis asociadas a ANCA

• Glucocorticoides

  • Ciclofosfamida o rituximab

• Plasmaféresis

• Tx de mantenimiento: Dosis reducidad de esteroides y ciclofosfamida hasta por 1 año

A que tipo de glomerulonefritis pertenece la nefropatía asociada al lupus eritematoso generalizado o nefritis lúpica?

Al tipo 2, por complejos inmunes

Clasificación patologica de la nefropatia asociada a lupus:

• Clase 1

Nefritis mesangial mínima lúpica de clase 1

• Estrucutra histológica normal fel glomérulo 

• En microscopía electrónica e inmunofluorescencia hay depósitos mínimos de inmunocomplejos en el mesangio

Presentación clínica:

• Función renal normal

• Rara vez hay síndrome nefrótico

Clasificación patológica de la nefropatía asociada a lupus:

• clase 2

Nefritis Proliferativa Mesangial de clase 2

• Proliferación de células mesangiales

• Acumulación de matriz mesangial y depósitos mesangiales granulares de inmunoglobulinas y complemento sin afectación a capilares glomerulares

Presentación clínica:

• Función renal normal

• Rara vez hay síndrome nefrótico

Clasificación patológica de la nefropatia asociada a lupus:

• clase 3

Nefritis lúpica focal de clase 3

• Afectación con proliferación o cicatrización de menos del 50% de los glomérulos focal y segmentaria

• Puede haber lesiones segmentarias o globales

• Glomérulos con proliferación endotelial y mesangial, con acumulación de leucocitos

• Necrosis capilar y trombos hialinos

• Proliferación extracapilar asociada a necrosis focal y formación de semilunas

Presentación clínica:

• Hematuria y proteinuria leve

• Sedimento urinario activo

• Síndrome nefrótico

• Hipertensión y GFR reducido

Clasificación patológica de la nefropatia asociada a lupus:

• clase 4

Nefritis Lúpica de clase IV

• Forma más frecuente y grave

• Lesiones similares a las de clase 3, pero la afectación es difusa osea >50% de los glomérulos afectados

• Lesiones pueden ser segmentarias (IV-S) o globales (IV-G)

• Proliferación de células endoteliales, mesangiales y epitelilales

  • se pueden formar semilunas es espacio de Bowman

• Engrosamiento de la pared capilar a forma de “asa de alambre“ en microscopía óptica

• Hay inmunocomplejos por inmunofluorescencia

Presentación clínica

• Hematuria y proteinuria

• Cilindros eritrocitarios

• Concentración elevada de anticuerpos anti-ADN

• Complemento sérico reducido

• Hipertensión 

Clasificación patológica de la nefropatia asociada a lupus:

• clase 5

Nefritis membranosa lúpica de clase V

• Engrosamiento difuso de las paredes capilares debido al depósito subepitelial de inmunocomplejos

• Mayor producción de material “similar“ a la membrana basal glomerular

  • Similar a la nefropatía membranosa, también puede haber spikes

• Puede haber nefritis lúpica focal o difusa

Presentación clínica

• Proteinuria intensa o síndrome nefrótico

• Trombosis de vena renal u otras complicaciones

• Hipertensión e insuficiencia renal

Clasificación patológica de la nefropatia asociada a lupus:

• clase 6

Nefritis esclerosante avanzada lúpica

• Esclerosis de más del 90% de los glomerulos

• Nefropatía terminal

¿Cuál anticuerpo es el responsable de la formación de los complejos inmunitarios en la nefritis lúpica?

anti-DNA (mecanismo de hipersensibilidad tipo 3)

• anti-dsDNA

Una vez que se formaron los inmunocomplejos y se depositaron en los espacios mesangiales, subendoteliales o subepiteliales, surgue la activación de la cascada del ______, que causan la entrada de células inflamatorias causando expansión y engrosamiento del mesangio, paredes capilares y membrana basal glomerular

complemento clásica

Manifestaciones clínicas

• Proteínuria

• Hematuria

• Hipertensión

• Edema

• Sedimento urinario activo con cilindros eritrocítarios

Dx de nefritis lúpica:

• Creatinina elevada

• Proteinuria

• Hematuria

• Cilindros eritrocitarios, de hemoglobina, granulares, tubulares o mezclados

• TFG disminuida

• Hipocomplementemia

• anti-dsDNA elevado

• Biópsia de riñón (gold standard)

• radio proteina:creatinina >0.5 g/g

Tx de nefritis lúpica

Para nefritis lúpica clase IV y clase V

• esteroides y ciclofosfamida o micofenolato

  • porv2-6 meses

  • metilprednisona vía intravenosa o prednisona vía oral

  • ciclofosfamida IV mensual u oral diaria

• segunda fase de mantenimiento

  • dosis menores de corticoesteroides

• diálisis o transplante renal si progresa

Nombre de glomerulonefritis rapidamente progresiva

Tipo 1: Enfermedad mediada por anticuerpos anti-MBG

Good pasture syndrome

ES LINEAR

Nombre de glomerulonefritis rapidamente progresiva

Tipo 2: Enfermedad mediada por complejos inmunes

• Glomerulonefritis posestreptocócica

• lupus

• Nefropatia por IgA

• Henoch-Schonlein purpura

Nombre de glomerulonefritis rapidamente progresiva

Tipo 3: Pauci-inmune

No hay nada pintado por que no hay anticuerpos anti-gmb y no hay complejos inmunes, solamente ANCAS

• Granulomatosis de wegener

• Poliangitis microscópica

• Síndrome de churg-strauss

¿Qué es la nefropatía por inmunoglobulina A (enfermedad de berger)?

Presencia de depósitos prominentes de IgA en la región mesangial, con hematuria de repetición

cómo se encontrarán las concenctraciones de IgA plasmáticas en la enfremdad de berger?

aumentadas

por qué la fijación de cadenas de azúcares que contienen galactosa, especificamente de IgA1 está mal?

Puede ser por un defecto hereditario o adquirido , el cuerpo va agenerarl antiguerpos IgG contra la IgA defectuosa y froman inmunocomplejos que se depositarán en el mesangio 

Una vez ñlos inmunocomplejos depositados en el mesangio in situ, qué ocurre?

• activación de células mesangiales

• proliferación de células mesangiales que producen mas mátriz y esto causa la liberación de citocinas y factores inflamatorios.

qué vía se altera en el sindrome de berger?

la viá alternativa

• C3 positivo

• C1q y C4 negativos

Porqué el cuerpo ataca la IgA en la enfermedad de berger?

La IgA1 tiene una parte llamada región bisagra, esta región debe de estar cubierta por azúcares como:

• galactosa

• N-acetilgalactosamina (GalNac)

Tienen función protectora que veita que la IgA sea reconocida como extraña.

En la enfermedad de berger la IgA1 está mal galactosilada o deficiente de galactosa, casuando que la GalNac que se encuentra debajo de la galactosa quede expuesto. El cuerpo no reconoce la GalNac por que no está acostumbrado a ver ese azúcar y produce anticuerpos IgG o IgA especificamente dirigidos contra esa GalNac.

Una vez los anticuerpos se pegan a la IgA anormal, se forman los _____

Inmunocomplejos, los cuales se forman en el mismo mesangio

Por qué los inmunocomplejos dañan el glomérulo?

• Activan el complemento (vía alternativa)

• Proliferación mesangial

• Producción de matriz

• Inflamación

• Hematuria, proteinuria, daño progresivo

Por que esta enfermedad se agrava después de infecciones?

Cuando el cuerpo entra en contacto con un virus o bacteria se incrementa la producción de IgA.

• Aumenta la producción de IgA anormal

• Se generan mas inmunocomplejos

• Aparece cuadro clásico: hematuria después de una infección respiratoria o digestiva

Enfermedades donde puede haber depósitos de IgA:

• Hepatopatía crónica

• Enfermedad de crohn

• Enfermedad celiaca

• Bronquiectasias crónicas

• Neumonia intersticial idiopática

• VIH

• Enfermedad de sjörgen

Dx de enfermedad de Berger o nefropatia por depósitos de IgA

• Biopsia renal

• Medición de concentraciones séricas de IgA

Microscopía óptica de la enfermedad de Berger

• Glomérulos normales o con ensanchamiento mesangial

• Presencia de leucocitos en capilares glomerulares

• Lesiones visibles: la curación lleva a esclerosis focal y segmentaria, necrosis con formación de estructuras semilunares

En la inmunofluorescencia de la enfermedad de berger se pueden ver depósitos de ______, puede haber ___ y ____ y cantidades menores de IgG o IgM

IgA; C3; properdina

Tx de la nefropatía por IgA

• Inhibidores del SRAA : IECAS:

  • A personas con proteinuria

  • deterioro de la función renal

  • Hipertensión

por que funcionan? reducen presión traglomerular (disminuye fuga de proteínas), disminuyen inflamación y fibrosis, protección renal

SI HAY PROTEINURIA IECAS O ARA-II SIEMPRE

• Amigdalectomía y aceite de pescado

  • A personas asiáticas

  • pacientes que presentan brotes de hematuria post-infección de vías aéreas superiores.

por que funciona? las amigdalas son fuente de producción de IgA

• Corticoesteroides:

  • A personas con proteinuria >1 g/día después de etsar 3-6 meses con IECA/ARAII

  • Personas con TFG moderadamente reducida

Por que funcionan? por inflamación mesangial. SOLO CASOS MODERADOS-GRAVES

Tx agresivo para la forma rápidamente progresiva de nefropatia por depósitos de IgA

• Corticoesteroides intravenosos en pulsos

• Ciclofosfamida 

• Plasmaféresis (sobretodo si hay hemorragia alveolar o púrpura)

Lesión glomerular sin etiología específica en la cual hay perdida relativamente rápida y progresiva de la función renal asociada a la oliguria intersa y sugnos de síndrome nefrítico

Glomerulonefritis rápidamente progresiva

¿Cuál es la otra forma en la que es conocida la glomerulonefritis asociada a infecciones o post-estreptocócica?

Glomerulonefritis proliferativa endocapilar aguda

¿Qué es la glomerulonefritis asociada a infecciones?

Proliferación difusa de las células del glomérulo, asociada a la entrada de exudado leucocitario, que se deben normalmente a inmunocomplejos

Qué tipo de glomerulopatía rápidamente progresiva es la glomerulonefritis asociada a infecciones?

Tipo 2

Cuál es la razón de que el antígeno desencadenante sea exógeno?

Una glomerulitis post infecciosa, mas común asociada a estreptococos

¿Cuánto tiempo después de ina infección por estreptococos inicia el daño renal?

1 a 4 semanas después de una infección de la faringe o la piel

Cuál es la razón de que el antígeno desencadenante sea endógeno en una glomerulonefritis asociada a infecciónes?

Patrón endógeno por LES

Inmunocomplejos que contienen antígenos estreptococícos

• Cepas de estreptococus B-hemolíticos del grupo A

  • Tipos 12, 4 y 1 tipificados por la proteína M

  • Exotina piógena estreptocócica B (SpeB): activan el complemento.

  • NAP1r: Receptor de plasmina asociado a nefritis

Estos antígenos se implantan en las paredes subendoteliales de los capilares glomerulares, induciendo la formación in situ de inmunocomplejos y desencadenando respuesta inflamatoria

Por qué se forman los inmunocomplejos en la glomerulonefritis infecciosa?

El estreptococo B-hemolítico produce un antígeno catiónico (cargado positivamente) y como la membrana basal glomerular está cargada negativamente, este antígeno puede pasar facilmentey se pega en el espacio subepitelial (entre mbg y podocitos). Los podocitos son muy selectivos por lo que al llegar al espacio subepitelila el antpigeno no podrá pasar quedando atrapado.

Por que se tarda de 2-4 semanas en mostrar manifestaciones clínicas el paciente?

Después de la infección faríngea o cutanea el cuerpo producirá anticuerpos IgG contra el antígeno bacteriano, pero estos anticuerpos tardan entre 10-14 días en formarse (por eso hay retraso en manifestaciones clínicas). Una vez que los anticuerpos IgG pasan por el glomérulo, estos se unen al antígeno catiónico producido por la bacteria en la aprte subepitelial y se forma un inmunocomplejo in situ.

Cuál es la reacción de hipersensibilidad formada por la formación de inmunocomplejos en la glomerulonefritis infecciosa?

Reacción de hipersensibilidad de tipo 3 (igual que en LES). Los inmunocomplejos IgG + antígeno activan el complemento, sobre todo C3 de la vía alternativa

Una vez que sucede la reacción de hipersensibilidad y hay inflamación glomerular, daño a la pared capilar que causa aumento de la permeabilidad y hay retención de sodio y agua, ¿a qué progresa le glomerulonefritis infecciosa?

A un síndrome nefrítico, el cual puede progresar a un síndrome nefrótico después de haber disminuido la inflamación, los depósitos subendoteliales s reducen y los podocitos ya quedaron dañados.

¿Cuál sería un caso típico de glomerulonefritis infecciosa?

Un niño pequeño con desarrollo abrupto de malestar, fiebre y náuseas, oligura y hematura, orina color coca cola, 1-2 semanas después de haber tenido un catarro.

¿Qué se encontrará en la orina del niño?

• Eritrocitos dismórficos 

• Cilindros hemáticos

• Proteinuria leve <1gr/día

• Edema periorbitario

  • Hipertensión leve-moderadaede

Diagnóstico de la glomerulonefritis infecciosa?

• Gold standard:

  • Mayor concentración de ASO

  • anti-DNAsa

  • Anticuerpos contra hialuronidasa

• Hipocomplementemia:

  • Disminución de C3 y niveles normales de C4

• Cultivos en busca de infección estreptocócica positivos

• Urianálisis con microscopia

  • Hematuria y cilindros eritrocitarios

  • Proteinuria

  • Piuria (pus en orina)

• BMP:

  • Aumento de BUN y creatinina

  • Hiperkalemia e hiponatremia

Cómo se ven los glomérulos en la glomerulonefritis infecciosa?

Glomérulos hipercelulares de gran tamaño

• Infiltración de leucocitos (es global y difuso osea en tdoso los lóbulos de todos los glomérulos)

• Proliferación de células endoteliales y mesangiales

• Formación de semilunas

En la inmunofluorescencia de la glomerulopatia infecciosa, que depósitos célulares se pueden ver?

• IgG

• C3

• C4

• C5 - C9

Si la glomerulonefritis rápidamente progresiva es la tipo 2, cómo se verá en inmunofluorescencia?

Granular

En la microscopía electrónica que es lo que más hace que se distinga de la glomerulopatia infecciosa?

Depósitos definidos, amorfos y electrodensos en la vertiente epitelial de la membrana a modo de JOROBAS

En en caso del tratamiento de la glomerulonefritis infecciosa es necesario dar una dieta baja en ____ y restricción de ______ además de dar ______ como la furosemida, todo esto para regular la hipertensión y edema

sodio <2 g/día; líquidos <2L/día; diuréticos de asa